《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)》解讀

文章作者：肖永紅

抗菌藥物合理使用是應對細菌耐葯全球危機的重要措施，在抗菌藥物合理使用技術體系中，各種指導原則和指南具有十分重要的價值。2004年，我國衛生部聯合國家中醫藥管理局和解放軍總後勤部衛生部頒布了《抗菌藥物臨床應用指導原則》(以下簡稱《原則》），該《原則》的頒布對指導臨床抗菌藥物合理使用與管理髮揮了積極作用，取得了突出成績，也為其後的一系列抗菌藥物合理使用制度建設起到了推動作用。

由於細菌耐葯發展、新型抗菌藥物研究與開發，更為重要的在於各種感染性疾病治療研究成果的取得，已經使用10年的《原則》必然存在某些不足，甚至可能的錯誤，為了與時倶進，把更新的、最具價值的抗菌藥物合理使用成果及時用於臨床，國家衛生和計劃生育委員會（原衛生部）再次組織多學科專家，對《原則》進行了全面修訂，使其更加符合臨床與管理要求。

值2015版《原則》發布之際，基於認真學習的目的，筆者比較了2015版《原則》與2004版的變化，就此對主要修訂內容淺析如下。此文僅作拋磚引玉，與廣大臨床工作者共同商榷。

一、2015版《原則》整體修訂情況

2015版《原則》基本延續了2004版《原則》的編寫風格，整體布局和內容未做大的調整，主要組成仍為4部分：抗菌藥物臨床應用基本原則、抗菌藥物臨床應用管理、各類抗菌藥物的適應證和注意事項以及各類細菌性感染的經驗性抗菌治療原則。但在整體內容上，2015版《原則》具有如下變化。

1.內容完善

2015版《原則》整體篇幅增加較多，其中第一部分增加了有關預防用藥內容（包括外科手術和非手術部分）和抗菌藥物臨床應用管理內容，第三部分主要增加了各種近年來上市的新型抗菌藥物和抗真菌藥物，第四部分對各種細菌感染經驗性治療的內容更加突出明了。

2.重視新成果

過去十年，有關細菌性感染治療的研究進展比較迅速，新理論、新藥物、新研究成果開始應用於臨床，各種感染指南深受臨床歡迎，這些在2015版《原則》中都有體現，如有關抗菌藥物葯代動力學/藥效學（PK/PD)概念在臨床得到廣泛認可，2015版《原則》在描述有關藥物時，對其PK/PD分類加以介紹；在臨床廣泛應用的「社區獲得性肺炎治療指南」「醫院獲得性肺炎治療指南」「耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)治療指南」「侵襲性真菌感染治療指南」等相關內容在新版《原則》相應內容中均有體現；同樣，2015版《原則》還對一些新的名稱定義加以確定，如2004版《原則》中「敗血症」和「深部真菌感染」已經被「血流感染」和「侵襲性真菌感染，』所替代。

3.更關注耐葯問題

2015版《原則》十分關注細菌耐葯以及耐葯菌處理。在各種抗菌藥物的介紹部分，對喹諾酮類耐葯、頭孢菌素耐葯等有明確的描述，在細菌感染經驗治療部分對抗感染藥物推薦時，大多分別列出耐葯與非耐葯菌的推薦，如葡萄球菌分為甲氧西林敏感和甲氧西林耐葯，大腸埃希菌分為產超廣譜酶和不產超廣譜酶，肺炎鏈球菌則分為青黴素敏感、中介和耐葯。在藥物推薦中也注意耐葯情況，如對淋病奈瑟菌不再推薦喹諾酮類，對大環內酯類在呼吸道感染中的應用也建議參照當地耐葯情況決定。

4.細菌性感染經驗治療部分突出經驗治療

在2004版《原則》中有關細菌性感染治療部分，更多推薦針對各種細菌的治療藥物，經驗治療推薦較少，使指南在臨床應用中面臨困境；2015版《原則》除保留原有病原治療推薦外，大幅度增加有關經驗治療的推薦，使之更加貼合臨床實際，可操作性更強。

5.內容更加具體，可操作性更強

和2004版《原則》相比，2015版《原則》在有關臨床用藥指證及危險因素的描述方面更加具體，如在治療性抗菌藥物給葯途徑中，有關輕中度感染主要推薦口服用藥，靜脈注射主要限於明確的6種情形；同樣，對各種細菌感染經驗治療部分，對疾病分層也非常明確。

6.與有關法規相吻合

自2004年以來，我國衛生管理部門先後頒布了較多抗菌藥物合理使用的法規，如《抗菌藥物臨床應用管理辦法》和《關於進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》等，相關內容都比較好地融入到2015版《原則》中，如在第二部分就有較多管理內容，在外科手術預防用藥中強調嚴格控制氟喹諾酮類的應用等。

二、抗菌藥物臨床應用基本原則

「抗菌藥物臨床應基本原則」應該是《原則》中最核心的部分，對整個《原則》內容有導向與引領作用。其中有關抗菌藥物治療性應用內容2015版《原則》變化不大，主要改變在於突出「經驗治療」內容，這符合臨床實踐。各種感染性疾病在診斷後就需要積極治療，不能等待細菌檢查結果，即微生物檢查的陽性率也非100%與臨床相吻合，還存在特異性難以完全保證可能，這些都要求對感染性疾病進行經驗性治療。明確經驗治療的地位，對抗菌藥物合理使用也屬必須。

2015版《原則》中，抗菌藥物預防性應用增加的篇幅較大。增加了對非手術感染預防、手術預防以及侵入性操作預防用抗菌藥物的具體推薦表。在外科圍手術期預防用藥部分，明確預防目的在於「預防手術部位感染……不包括與手術無直接關係的、術後可能發生的其他部位感染」，刪除了2004版《原則》中預防「可能發生的全身性感染」內容，避免臨床混淆的可能。在手術切口分類中按四類（I~Ⅳ類）進行，與2004版《原則》不同，有關差異也做出了說明。

在預防用藥附表中，2015版《原則》對既往推薦做了較大修改：如在腦外科手術中，取消了頭孢曲松作為預防用藥的選擇，肝臟手術和經內鏡逆行性胰膽管造影術(ERCP)也取消了頭孢哌酮/舒巴坦作為預防用藥的推薦；相反地，在有腔道污染可能的手術中增加了頭黴素類的推薦，在MRSA高發單位也可以考慮使用萬古黴素作為預防用藥。這些改變與手術部位感染細菌流行病學情況一致，避免臨床用藥錯誤。附表1中有關青黴素口服應該指口服青黴素V或者阿莫西林，需要加以關注。在各種侵入性操作中部分不推薦使用抗菌藥物預防感染，這需要對臨床醫生加以教育，糾正現有不正確的做法，甚至這些推薦與各專科推薦不一致，但應該以此為準。

2015版《原則》有關特殊人群抗菌藥物使用部分內容變化不大。有關新生兒四環素類、喹諾酮類從」禁用」改為「避免使用」，而小兒使用四環素類為「不可使用於8歲以下小兒」，這需要在臨床應用中加以注意（值得商榷）。對特殊人群抗菌藥物使用的各種表格中，主要增加了一些近年來上市的抗菌藥物和抗感染藥物，如替加環素、達托黴素、米卡芬凈等。

三、抗菌藥物臨床應用管理

自2004年以來，我國加強了對臨床抗菌藥物合理使用的管理，發布了一系列相關管理規定，開展了抗菌藥物臨床應用專項整治工作，特別是在2012年頒布了《抗菌藥物臨床應用管理辦法》（以下簡稱《辦法》），為抗菌藥物合理使用管理提供了法律依據，巳經形成了良好的管理體系。

基於這10年的管理經驗，2015版《原則》在2004版基礎上，就有關抗菌藥物合理使用管理內容作了大幅度增補，其中主要強調了醫療機構需要建立抗菌藥物臨床應用管理體系（包括工作組、技術團隊和支撐體系），確定了抗菌藥物分級管理作為管理核心策略的地位（包括分級標準、處方集和處方許可權等），還對醫療機構開展微生物檢驗、醫院感染控制和人員培訓等作了相應規定。

這部分內容實際上是對《辦法》的精簡和壓縮，對主要管理內容和方式等進行強調。和《辦法》相比較，這部分內容有限且比較簡單，同時《辦法》的法律效率比2015版《原則》更強，因此在實際工作中《辦法》會更加有價值。如果作為技術原則，2015版《原則》該部分內容在以後修訂中可以略去。

四、各類抗菌藥物的適應證和注意事項

自2004年以來，抗菌藥物的主要進展在於有部分新型藥物上市和有關抗菌藥物PK/PD分類概念的推廣和應用，鑒於此，2015版《原則》在這部分的主要修訂在於明確了各類抗菌葯的PK/PD分類、增加新型抗菌藥物內容，關注有關耐葯情況的介紹。增加的抗菌藥物類別包括頭黴素類、青黴烯類、氧頭孢烯類、甘氨醯環素類、多黏菌素類、環脂肽類、口惡唑烷酮類、棘白黴素類。此外，厄他培南、利福噴汀、伏立康唑、泊沙康唑以及制黴菌素也屬增加藥物。同時刪除了抗麻風分枝桿菌藥物。

在具體藥物介紹中，著重關注了細菌的耐葯情況。如「氨苄西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對不動桿菌具有抗菌活性。頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸對嗜麥芽窄食單胞菌也具有活性」。

在碳青黴烯類藥物介紹中也提到關於對碳青黴烯類耐葯不動桿菌和腸桿菌的問題，喹諾酮類不推薦用於淋病治療和嚴格限制作為外科預防用藥等問題。但整體上，有關鏈球菌對大環內酯類耐葯、產ESBL腸桿菌情況、MRSA流行情況、肺炎球菌對青黴素耐葯情況等臨床常見問題沒有在相應部分體現。

在藥物使用方面也有一些小的變化，如對青黴素腦病以及青黴素不能鞘內注射的注意點被刪除，提出哺乳期婦女應該停用青黴素的建議與一般臨床實踐不完全一致；在基本原則部分提出氨基糖苷類藥物可1日用藥1次的描述也在我國臨床尚未確立。

2015版《原則》對個別藥物內容描述更具體，如對林可醯胺類、糖肽類的適應證描述，喹諾酮類藥物、抗結核藥物以及抗真菌藥物注意事項描述也有所增加；同時對多種藥物（如青黴素、頭孢菌素、氨基糖胺類藥物等）在哺乳期的使用提示增加較多。

五、各類細菌性感染的經驗性抗菌治療原則

本部分最為突出的在於整合了近年來國內外各種指南的內容，增加了經驗性用藥推薦表，在病原治療部分則注意區分耐葯和非耐葯情況。個別疾病名稱也進行了修訂，如將「敗血症」和「深部真菌感染」修改為「血流感染」和「侵襲性真菌感染」，增加了「粒細胞減少感染」的描述，「宮頸炎」也只用「膿性宮頸炎」描述，「盆腔炎性疾病」則直接改為「盆腔炎」。

經驗治療的增加主要在呼吸道感染（慢性阻塞性肺疾病急性加重[AECOPD]、支氣管擴張合併感染、肺炎）、膀胱炎和腎盂腎炎、前列腺炎、腹腔感染、皮膚軟組織感染等疾病；在原有的病原治療中也有一些調整，如AECOPD的診斷標準進行增加(按照疾病嚴重程度分級）、大環內酯類對肺炎支原體感染治療需要參考當地葯敏結果，早發與晚發醫院獲得性肺炎病原特點和藥物選擇，尿路感染對孕婦和非孕婦加以區別，感染性腹瀉內容增加並且明確對腸出血大腸埃希菌感染不使用抗菌藥物治療，細菌性腦膜炎和腦膿腫經驗治療更是按照各種不同臨床情況逐一介紹（特別是對青黴素敏感程度的不同，肺炎鏈球菌感染的治療需區別對待）。

在各種感染性疾病治療中都體現了對指南的依從，特別是美國感染病學會指南，如社區肺炎和醫院內肺炎推薦和指南相吻合，在侵襲性真菌感染部分也釆納了較多內容，分布在各種部位感染病原治療中MRSA感染治療也與該指南保持一致。這種改變更容易被臨床所接受，對抗菌藥物合理使用不無裨益。

在病原治療中，大多數治療藥物推薦都按照耐葯與非耐葯細菌進行處理，如對大腸埃希菌分為產ESBL與否、金黃色葡萄球菌分為MRSA和非MRSA、肺炎鏈球菌則關注對青黴素耐葯特徵；治療藥物選擇一方面增加近幾年上市的新葯，如對MRSA治療的利奈唑胺、達托黴素，用於多重耐葯鮑曼不動桿菌和碳青黴烯耐葯腸桿菌治療的替加環素，對念珠菌感染有效的棘白黴素類和麴黴菌病的伏立康唑；另一方面，也對原有治療藥物推薦進行了調整，如對青黴素耐葯肺炎鏈球菌肺炎只在合併腦膜炎時推薦使用萬古黴素，陰道炎還增加了乳酸菌製劑的推薦。

在多處有關治療嚴重MRSA感染提及萬古黴素聯合磷黴素的方案，與一般指南推薦不完全一致，對結核病治療方案的描述較2004版《原則》詳細，給出了具體給藥方案和療程，而對法定傳染病治療修改不多。

六、結語

2015版《原則》已經頒布實施，整體較2004版內容有所增加，編寫形式更符合臨床需求，也便於臨床抗菌藥物管理參考。相信2015版《原則》必將為推動我國臨床抗菌藥物合理使用發揮積極的作用。

國際流行病學傳染病學雜誌 2015年10月第42卷第5期

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