綜述 | 人類皮膚微生物組（2018，IF：26.819）

一、導讀       作為人體最大的器官，皮膚被有益的微生物定殖，成為防止病原體侵入的物理屏障。在屏障被破壞的情況下，或者當共生菌和病原體之間的平衡受到干擾時，可能導致皮膚病甚至全身性疾病。研究皮膚不同部位微生物群落的組成對於闡明皮膚病的病因學是有價值的，在這篇綜述中，我們討論了皮膚微生物群落的最新見解，包括它們在健康和疾病中的組成結構，微生物聚集、生態學以及免疫系統的相互作用。此外，我們考慮了在該領域未來研究的未解答的問題。隨著用皮膚微生物作為治療方法，對這些問題更深入的理解是非常有必要的。二、論文ID

原名：The human skin microbiome

譯名：人類皮膚微生物組

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：26.819

發表時間：2018年

通信作者：Julia A. Segre

通信作者單位：美國國家國立衛生研究院

三、綜述設計

四、綜述內容

1、健康人的皮膚微生物群落

1.1 皮膚微生物的組成

油性皮膚處主要的菌為Propionibacterium，而在易潮濕的部位，如肘部和腳彎曲的地方，Staphylococcus和Corynebacterium是更豐富的。與細菌相反，真菌在不同部位的分布是更相似的。在身體核心和手臂部位Malassezia是豐富的，而在腳部一般定植的真菌主要有Malassezia spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Rhodotorula spp.、Epicoccum spp.。真核DNA病毒的定植主要與個體有關而不是由身體部位所決定。一個超過2年的研究發現皮膚微生物群落基本穩定，這種穩定主要是由於菌群隨著時間的維持而不是從環境中再重新獲得。在油性皮膚處的真菌和細菌是相對穩定的，而在腳部的微生物是不太穩定的，真核DNA病毒也隨著時間而變化。

圖1 身體不同部位的微生物的分布(由於生理特性和個人的不同，不同的人、不同的身體部位其微生物組成也不同)

2、皮膚微生物聚集及生態學

2.1 皮膚微生物初始定植及變化

在新生兒中，皮膚微生物定植主要取決於分娩方式，順產嬰兒定植的微生物主要和陰道有關，而剖腹產嬰兒定植的微生物主要與接觸的皮膚有關。在青春期時，皮膚微生物菌群會重新調整，主要由於激素的增加會刺激油脂部位產生油脂。因此，青春期後的皮膚有利於親脂微生物的增長，例如Propionibacterium spp.和 Corynebacterium spp. 還有真菌 Malassezia spp.。而在青春期前，皮膚中豐富的菌群主要是厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和一個更豐富的真菌菌群。總體而言，皮膚微生物與年齡相關是有趣的，因為許多皮膚病與年齡也有關。

2.2 皮膚微生物菌種的相互作用

微生物的聚集、穩定和功能主要受宿主因素以及微生物相互作用的驅動。微生物之間可以相互排斥、相互競爭或相互排斥。在皮膚中，金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)一直是許多定植抗性研究的焦點。據報道抑制S. aureus生物膜形成的第一個微生物是表皮葡萄球菌(S. epidermidis)的一個子集，其可以表達絲氨酸蛋白酶谷氨醯內肽酶(Esp;也被稱為GluSE)。最近研究發現路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)通過產生抗生素lugdunin可抑制S. aureus。此外，另一項研究表明多重凝固酶陰性的Staphylococcus spp.、S. epidermidis 和 S. hominis可產生能夠與抗菌肽LL-37協同並抑制S. aureus生長的新型羊毛硫抗生素。值得注意的是，不是所有的微生物都抑制S. aureus，一些Propionibacterium的種可以根據劑量，生長期和pH的方式誘導S. aureus聚集及其生物膜形成。其他皮膚微生物之間也存在相互作用。Corynebacterium accolens改變皮膚的局部環境抑制機會性病原體肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)的生長。

圖2 皮膚與金黃色葡萄球菌的共生相互作用

與許多菌種間相互作用的研究相比，菌種之間的動力學的研究還是很少的。此外，異構的菌群之間的功能優勢還需要進一步研究。

3、疾病中的皮膚微生物

3.1 微生物與痤瘡

青年時期易得的痤瘡是一種慢性炎症皮膚病，與P. acnes有關。P. acnes會定植在大多數成年人中但只有少數會得痤瘡。這表明了宿主遺傳學，免疫或屏障缺陷，微生物群和環境等更廣泛的背景下研究疾病的重要性。也有很多研究表明維生素B₁₂與一部分得痤瘡的人有關，主要是由於在P. acnes中的維生素B₁₂的補充會抑制維生素B₁₂的生物合成並促進卟啉化合物的增加進而誘導皮膚炎症及痤瘡的發生。

3.2 金黃色葡萄球菌和特異性皮炎

特應性皮炎(也稱為濕疹)是一種慢性複發性炎性疾病，具有多種促成因素，包括表皮屏障損傷，免疫細胞活化和相關皮膚微生物群落的改變。特應性皮炎的易感性與30多個宿主基因位點的突變有關，包括編碼皮膚屏障蛋白聚絲蛋白的基因和與免疫系統相關的基因。特應性皮炎臨床上常使用類固醇等潤膚劑來促進屏障完整性和免疫抑製藥物。在感染或疾病持續存在的情況下，可以使用抗微生物方法（例如抗生素和稀釋漂白浴），其可導致S. aureus的丰度降低。未來的研究應開發針對抗S. aureus的新型療法來取代目前使用的廣泛的抗菌劑。

在特應性皮炎惡化的期間其與S. aureus的關係已被充分證明，但staphylococci在此階段的功能作用還尚未清楚。研究表明staphylococci會促進炎症的最初的發作而不是促進炎症繼續惡化。此外還有研究表明嬰兒時期Staphylococcus spp.的高豐富度不易得皮炎，這表明早期接觸Staphylococcus spp.有助於免疫系統的發展。

一些研究還研究了S. aureus、它的毒素及免疫系統之間的相互作用。例如，S. aureus δ毒素可誘導肥大細胞脫粒，其可促進先天性和適應性兩種免疫反應。S. aureus α毒素從單核細胞誘導IL-1β生產，其可促進T_H17反應。事實上，S. aureus引發皮膚免疫應答的能力是依賴菌株的，這表明了評估菌種的分離株表型的重要性。

雖然已經證明了S. aureus的炎症可能性並且在皮膚疾病中菌群失調的共同的，但之間的因果關係還尚未確定。皮膚微生物的變化或許優先於特異性皮炎的發展。針對性的抗生素治療可以改善菌群失調並且消除皮膚炎症，進而可以證明皮膚屏障的改變、皮炎以及微生物之間的一個因果關係。

3.3 原發性免疫缺陷(primary immunodeficiency，PID)患者的皮膚微生物

很少有研究表明微生物如何干預免疫系統，對PID患者的研究為理解免疫系統在菌群結構中的作用提供了機會。健康個體的皮膚中定植的細菌類型總體是相似的，但PID患者的皮膚的微生物呈多樣性且穩定性降低。PID患者常被定植致病性真菌和細菌，這些在健康人中通常不存在，但這些微生物仍然屬於與皮膚有關的門。這表明了在皮膚缺乏營養的情況下這些主要的門之外的有機體是難以存活的。此外，檢測病毒群落的變化也是需要的，因為PID患者經常遭受病毒性皮膚感染。

3.4 慢性傷口感染與微生物

除了傳統的皮膚病之外，在皮膚上定植的微生物也會影響老年人、患有糖尿病或肥胖症的患者慢性傷口的癒合。例如，微生物對糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcers， DFUs)的作用已經得到了很好的研究。有趣的是，菌群的不穩定性與傷口更快的癒合和更積極的臨床結果有關。這一觀察結果是違反直覺的，因為許多其他身體部位的研究都將疾病與菌群不穩定性聯繫起來。

五、實驗結論

這篇文章主要提供了健康與疾病中皮膚微生物的分析。隨著技術的發展我們已經逐漸了解了皮膚微生物的組成。然而，關於皮膚微生物群的功能還存在許多問題：微生物在皮膚維持健康或促進疾病狀態中有什麼作用？將微生物測序得到的數據轉化為功能研究，進而通過開發治療方法來改善生態失調和對抗病原體，這或許是未來研究的方向。

六、點評

本文主要講述皮膚微生物的組成以及在疾病中微生物的作用及機理，進一步的表述了微生物在未來臨床治療研究的重要性。此外，本文還比較了擴增子測序及宏基因測序，這是在該總結中沒有體現的部分，有興趣的朋友可以通過公眾號來查閱原文，來進一步更詳細的了解皮膚微生物。

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