神經指南：歐洲神經病學聯盟眼肌型重症肌無力治療指南（摘要）

06-02

導讀

2014年初，歐洲神經病學聯盟（EFNS）發表了眼肌型重症肌無力（OMG）的治療指南。指南對OMG的定義為無力局限於眼外肌和提上瞼肌的重症肌無力（MG）。實際上，OMG是一個動態的概念，研究發現大約80％的OMG將發展到全身受累，因此OMG治療指南圍繞改善眼肌癥狀和阻止向全身型發展這兩個主題進行指導。現將主要證據類別、推薦級別和相關問題做一摘要介紹。

1膽鹼酯酶抑製劑

尚無相關隨機對照試驗（RCT），但病例系列研究和臨床經驗均顯示膽鹼酯酶抑製劑有明確的療效（IV類證據），因此推薦膽鹼酯酶抑製劑是OMG的一線對症治療藥物（良好實踐要點）。溴吡斯的明一般初始劑量為30mg，3-4次/d，可根據患者的療效和耐受性具體調整到60mg，4-5次/d。兒童劑量為7mg/（kg·d）。最大劑量根據不良反應確定。亦可用新斯的明15mg，每4h口服1次，或0.5-2.5mg/次，每1-3h靜脈注射、肌肉注射或皮下注射1次，不超過10mg/d。兒童劑量是2mg/（kg·d），每3-4h 1次。膽鹼酯酶抑製劑對眼瞼下垂的療效優於復視，但並不能阻止向全身型轉化。

2免疫抑制治療

2.1 糖皮質激素 觀察性研究報道口服糖皮質激素（以下簡稱「激素」）能改善MG的眼肌癥狀，且能夠阻止向全身型轉化（III類證據）。推薦在僅用膽鹼酯酶抑製劑無法改善OMG患者的眼肌癥狀準備行免疫治療時應該選擇激素（C級推薦）。由於一些OMG患者實際上已經發展成全身型MG，因此激素的初始劑量也較小，可以從潑尼松隔日10-20mg開始，每5d增加5-10mg直到癥狀改善。一般目標劑量較全身型MG小，隔天50-60mg即可控制癥狀。達到目標劑量後4-6周癥狀一般改善，其後激素逐漸減量，以最小維持量治療或完全停葯。

2.2 硫唑嘌呤 有研究證實，與未用免疫治療者相比，硫唑嘌呤（一般與激素合用）能夠減少OMG發展成全身型MG的幾率（III類證據）。一項RCT研究報道硫唑嘌呤與潑尼松合用治療全身型MG的療效優於單用潑尼松（I類證據）。建議在激素無法較好控制癥狀和/或需要長時間大劑量使用激素時添加硫唑嘌呤以減少激素劑量（C級推薦），同時建議在開始服藥前篩查有無巰基嘌呤甲基轉移酶缺乏症。初始劑量為2.5-3mg/（kg·d），一般3-10個月起效，維持劑量為1mg/（kg·d）。

2.3 霉酚酸酯 有研究報道霉酚酸酯能阻止OMG發展成全身型MG，由於與激素合用，故無法確定其療效是否由其本身的作用導致，但能減少OMG長期治療需要的激素劑量（IV類證據），推薦用於激素減量時（良好實踐要點）。OMG患者所需劑量低於全身型MG，平均為1g/d，一般數周后起效。

2.4 環孢素 治療OMG只見於個別病例，療效較好（IV類證據，良好實踐要點）。

2.5 他克莫司 在OMG患者的回顧性報道中顯示其療效較好（IV類證據），一項包括OMG患者的RCT研究報道他克莫司有助於激素減量（III類證據），故他克莫司可用於OMG的治療（良好實踐要點）。

2.6 甲氨蝶呤 一項關於甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治療全身型MG患者療效的研究顯示，甲氨蝶呤在療效和減少激素劑量方面與硫唑嘌呤相近（III類證據，良好實踐要點）。

2.7 其他免疫抑製藥物 如環磷醯胺、依那西普和利妥昔單抗治療OMG的研究尚無系統的報道，暫無相關推薦。

2.8 免疫球蛋白和血漿置換 僅用於全身型MG的短期治療，不推薦用於OMG的治療（良好實踐要點）。

3胸腺切除術

在少數經過高度選擇對其他療法無效的OMG患者進行胸腺切除術治療有一定緩解率（6％-50％）（III類證據）。一些研究報道胸腺切除術後不再向全身型轉化甚至完全緩解（III類證據）。一項回顧性研究顯示，對行胸腺切除術的OMG患者進行隨訪（隨訪時間中位數為33.5個月）發現84.6％的患者癥狀改善。推薦胸腺切除術不作為OMG患者的一線治療，但在藥物治療無效時可考慮（良好實踐要點）。

4眼科矯正

採用眼瞼支架或膠帶（eyelid crutches/tape）機械性抬高下垂的眼瞼短時間內有效且耐受良好（IV類證據），但長期使用可能導致角膜病變。提升手術對固定了的眼瞼下垂有效（IV類證據）。對固定了的輕中度雙眼不同軸可以使用稜鏡校正，眼肌手術對長期固定性斜視可能有效（良好實踐要點）。單眼遮擋有助於改善復視（IV類證據）。

上述推薦級別和證據級別均較低，指南的結尾提出需要設計良好的、時間足夠長的隨機安慰劑對照試驗來獲得更好的證據。可是安慰劑對照研究有時因倫理學因素無法達到；MG患者多種療法合用且在病程的不同時期可能選擇胸腺切除術等複雜治療，使前瞻性設計困難，在作為一線治療藥物——激素和其他療法聯合應用的情況下，難以在短時間的治療試驗中真正判斷出其他療法的療效。筆者認為，如果針對單葯治療療效的試驗設計難以良好地完成，可以嘗試不同治療方案之間比較的對照試驗。選擇目前各MG診治中心中對大多數患者行之有效的幾種整體治療方案（涉及多種療法以及應用時機而非單葯）的前瞻性設計，比較整體療效。OMG患者的治療研究要特別注意眼肌癥狀的改善、全身型轉化、激素劑量和不良反應等重點指標。