孕激素治療持續時間對絕經婦女子宮內膜癌發生率的影響

06-02

孕激素治療持續時間對絕經婦女子宮內膜癌發生率的影響

摘要：子宮內膜癌是婦女常見的腫瘤，有研究認為接受過雌激素替代療法（ERT）的婦女的子宮內膜癌的發生率會提高。本文作者在廣泛調查研究的基礎上認為，雌激素可以影響子宮內膜癌發育。在雌激素替代療法中增加孕激素（progestin)，能夠降低子宮內膜癌的發生率。運用孕激素的持續時間比劑量更加重要。建議子宮出血過度和出血時間延長作為臨床研究的指標，以便排除HRT和ccHRT婦女的子宮內膜異常。

關鍵詞：雌激素孕激素激素替代療法子宮內膜癌

人體中有少數組織進行周期性變化，能夠進行組織學區分；子宮內膜就是其中之一。所發現的形態學變化僅次於卵巢產生雌激素和孕甾酮（progesterone)。雌二醇引起子宮內膜變厚或發育，後者與毛細血管生長和形成有關。

　　黃體分泌的內源性孕甾酮不僅停止了子宮內膜生長，而且子宮內膜厚度出現輕微降低。

　　孕前期作用（progestational effects)引起的子宮內膜變化主要與腺體和基質的形態學變化相關的生化改變有關--這被稱為分泌和蛻膜化。

　　如果沒有懷孕，卵巢也沒有雌激素和孕激素，那麼，子宮內膜出現進一步的生理和形態變化，導致月經。月經前和月經中的子宮內膜變化（最初）是血管收縮，（隨後）引起子宮內膜基底層中的螺旋動脈的血管擴張。血管收縮引起組織缺氧，導致組織壞死，（最終）導致子宮內膜功能層和間質液體/血液的脫落，這就是月經流出物。

　　相反，絕經婦女的子宮內膜層很薄，只有少數稀疏的腺體，以及靜止的（quiescent)或無活性的子宮內膜基質。在絕經期間，靜止子宮內膜和任何一種的正常子宮出血無關。已經知道，絕經婦女會出現子宮出血，雖然醫學評估中最常見的組織學診斷為子宮內膜不足或萎縮。大部分病例中，人們不知道子宮（內膜）出血的原因和位置。醫生的問題為排除子宮內膜癌是出血的起因。

　　子宮內膜癌是婦女常見的腫瘤，發生率大約為每年每1000名婦女中有１到２例。該發生率在50歲後上升，表明和年齡有關。絕經婦女的子宮內膜癌常常表現為子宮出血。子宮內膜活組織解剖和子宮鏡檢查等診斷手段是絕經後出血的主要臨床檢查方法。

　　由於內源性卵巢激素分泌和子宮內膜變化存在明顯的聯繫，人們一直認為，運用激素替代療法（HRT）會引起相似的子宮內膜變化；HRT包括一種雌激素和一種孕激素。

　　子宮完整的絕經婦女接受無抑制（unopposed）雌激素治療，總是和子宮內膜癌的相對風險上升相關。本文記錄了接受雌激素替代療法（ERT）的婦女的子宮內膜癌的發生率,分析了最新數據,表明HRT療法中孕激素不足(時間過短)可能和子宮內膜癌的相對風險上升相關。

絕經前婦女的子宮內膜癌

　　絕經前婦女很少出現子宮內膜腫瘤。子宮內膜腫瘤通常和慢性排卵停止相關，或者和運用無抑制雌激素相關。過去，有證據表明，口服避孕藥（低於10天的）孕激素會提高子宮內膜癌的風險。口服避孕藥的聯合治療（在21天中同時使用雌激素和孕激素）和子宮內膜癌的發生率上升無關。在幾個流行病學研究中，運用口服避孕藥1年或1年以上和子宮內膜癌發生率下降有關。口服避孕藥停用15年後，子宮內膜癌的發生率仍然保持降低水平。不知道（以前運用）口服避孕藥引起子宮內膜癌持續低水平的生物學原因。人們猜測、孕激素抑制了子宮內膜中雌激素誘導的有絲分裂，這種抗雌激素作用有助於（持續）防止子宮內膜癌變。

　　這些研究的一個局限性是、口服避孕藥婦女通常低於40歲。有必要證明，40歲以後運用口服避孕藥聯合療法是否會降低子宮內膜癌的發生率。邏輯上、這是正確的；但是、我們缺乏數據。

婦女子宮內膜癌發育中的雌激素機制

　　內源性和外源性的未抑制雌激素刺激雌激素生長、增加有絲分裂、激活局部的子宮內膜生長因子（growth factors)。流行病學表明、絕經婦女單獨使用雌激素會增加子宮內膜癌發生率、這被理解為雌激素對子宮內膜細胞具有兩個明顯作用。第一個作用的事實性基礎為雌激素看起來快速提高絕經婦女子宮內膜癌的發生率（5年之內）。這些數據暗示，可能存在針對癌變前子宮內膜細胞的直接刺激作用。細胞受到雌激素的刺激，開始加速分裂，發展成為癌症、時間則短於野生型（wild type)子宮內膜癌的正常發育時間。

　　第二個假設和以下情況有關：雌激素可能刺激已經存在的子宮內膜癌、在很短時間使之從無法察覺階段發展到可察覺階段。這個作用的證據是，開始接受HRT到被診斷出子宮內膜癌中間的潛伏期僅僅為2到3年。

　　在目前，還不知道雌激素促進子宮內膜細胞癌變的確切機理。有報告指出，c-fos和 c-jun表達，雌激素和孕甾酮受體和子宮內膜癌之間不存在聯繫。正常子宮內膜中存在c-fos 和 c-jun聯繫；由此，本文作者提出，雌激素影響子宮內膜癌發育。

子宮內膜增生和雌激素運用（同時使用或不使用孕甾酮）

　　臨床試驗中、未抑制雌激素被用作本研究的雌激素/孕甾酮部分的對比物、觀察指標為雌激素增生的發育情況。未抑制雌激素會導致子宮內膜增生，與劑量和運用時間均有關。周期型或持續型療法中，加入孕甾酮似乎能夠將子宮內膜癌的發生率降低到未接受HRT婦女的水平。Cochrane研究(Cochrane review)無法區分簡單型和複雜型子宮內膜增生，甚至無法區分非典型增生，因為這些研究用"增生"涵蓋了全部的此種變化。已經知道，簡單型增生會消退，而非典型增生會發展為癌症。接受未抑制雌激素治療的絕經婦女的每年子宮內膜增生率大約為15～20%。和對照組相比，婦女出血發生率上升。和持續的複合HRT（ccHRT）療法中的出血婦女相比，未抑制雌激素婦女的子宮內膜增生和子宮出血存在更加密切的關係。於是，很明顯，使用未抑制雌激素會促進子宮內膜增殖，導致增生，最終導致子宮內膜癌。

ERT和子宮內膜癌

　　二十世紀七十年代中，有報告指出單獨使用雌激素的HRT療法會增加子宮內膜癌的發病率。隨後的流行病學研究一直表明，子宮完好的婦女使用未抑制雌激素後，子宮內膜癌的相對風險會出現（具有統計學顯著性的）上升。估計的總體相對風險（relative risk RR）為2.8，95％置信區間（ＣＩ）為2.4～3.2。不同研究中的相對風險差異很大（參閱表1）。

　　總是存在這種可能性，即相對風險的某些上升可能和確認偏見（ascertainment bias)有關。原因是，婦女只有在醫生指導下才會接受雌激素替代療法，出血會引起全面檢查。和治療婦女相比，針對接受可比診斷評估的未治療婦女的研究的數量很少，這表明雌激素替代療法會提高子宮內膜癌的風險,RR=20，（95％CI，1.5～2.6）。

以前或當前接受雌激素替代療法

　　當前接受雌激素替代療法（ERT）的婦女表明，子宮內膜癌發生率出現上升。ERT停止15年後，子宮內膜癌發生率仍然維持升高水平。最後一次使用雌激素後，隨著時間的推移，子宮內膜癌發生率的相對風險有所下降，還不知道這種下降的原因，可能和雌激素或致癌促進因子的生長促進作用有關。應該強調，對於用過雌激素的婦女，醫生處理臨床癥狀時應該特別注意子宮內膜癌發生率的潛在上升。

　　雌激素劑量可能也是一個重要問題。雌激素劑量上升，子宮內膜癌的風險也上升。低劑量酯化雌激素（每天0.3mg）或乙炔基雌二醇（每天＜0.5μg)試驗的組織學研究表明，子宮內膜沒有受到刺激。這些資料表明，子宮完整婦女可以使用低劑量的未抑制的雌激素。最近的一個病例對照研究指出，結合型雌激素（equine estrogen),(每天0.3 mg，不含孕激素)引起子宮內膜發育的顯著的相對風險（RR=5.4，95％CI， 2.3～13.0）。只有這篇文章有低劑量雌激素和子宮內膜癌的相關資料，雖然以前一份報告指出，隨著時間推移，低劑量雌激素也提高子宮內膜癌的發生率。這些資料構成了子宮完整婦女的口服雌激素和孕激素的病例。

　　運用的雌激素的類型和子宮內膜癌的發育有重要影響，雌激素生物效力高則對發育影響也大，和接受激素替代療法（雌二醇）的婦女相比，接受結合型雌激素婦女的子宮內膜癌的風險沒有不同。雌三醇是生物效力較低的雌激素，雌三醇研究也發現5年後子宮內膜癌的風險上升（RR=3.0，95％CI，2.0～4.4）。

　　雌激素藥膏和針劑可能會提高子宮內膜癌的發生率；但是，用雌激素藥片後，該發生率上升不具有顯著性。考慮到低劑量雌激素和低效力雌激素均提高了相對風險，長期使用任何劑量的已知雌激素均可能導致子宮內膜癌發生率上升。

激素替代療法對子宮內膜癌的作用

　　婦女接受過任何時間長度的雌激素後，使用孕激素可能改變或降低雌激素用藥相關的風險上升。子宮內膜增生的絕經婦女運用安宮黃體酮（MPA），可以確認這種情況。如果子宮內膜只有簡單性增生，使用MPA（12天或12天以上，10mg/天）會引起子宮內膜萎縮或非增生。相反，如果子宮內膜組織出現明顯的非典型變化。MPA就沒有那麼有效。使用MPA 後，大約50％的非典型子宮內膜增生髮展為癌症。必須強調，簡單性增生和非典型增生的表現存在明顯差異，只有前者會逐漸消退或消失。相反，就子宮內膜癌而言，非典型增生的預後較差。在本報告中，組織學評估發現，有些婦女在最初診斷為非典型增生後3個月內就發現了子宮內膜癌。

　　二十世紀七十年代中，有報告指出使用未抑制的雌激素會增加子宮內膜癌的風險；隨後，絕經婦女的雌激素替代療法（ERT）明顯減少了。子宮完整婦女的激素替代療法（HRT）再次興起。子宮完整婦女的雌激素治療中增加了孕前期物質（progestational agent),用來降低（1）子宮內膜增生和（2）子宮內膜癌的發生率。

　　美國廣泛應用的結合型雌激素（加上周期性孕激素）是口服雌激素26天，從16天到25天增加孕激素。下面介紹的孕激素運用時間長度可能不足以保護子宮內膜。

　　據報告，和非HRT婦女相比，HRT能夠降低子宮內膜癌發生率。周期性孕激素運用時間短於5年，引起輕微但顯著的子宮內膜癌相對風險上升。（RR＝1.2；95％CI，1.0～1.5）。兩個最近報告指出，周期性孕激素運用時間5年以上（每個周期中少於10天），子宮內膜癌相對風險為（RR＝3.7；95％CI，1.7～8.2）和（RR＝2.9；95％CI，1.8～9.6）。這兩個研究指出了孕甾酮用藥不足（少於10天）的一個潛在問題；不過，只有兩個報告很難作出明確結論。

長期運用周期性HRT和少於10天的孕甾酮，子宮內膜癌的相對風險上升；這和子宮完整婦女運用未抑制雌激素的相對風險上升相似。更有意義的是，孕激素運用時間長度比結論更加重要。三個最近研究表明，同期性運用孕激素，每個周期（月）使用少於10天，導致子宮內膜癌的相對風險上升（參閱表2）。這些資料支持了以下論點：關鍵是長年運用孕甾酮而不是有限期間運用；理由為3到5年的周期性孕甾酮的RR＝1.2（0.3～5.5）。但是，每月使用孕激素10天以上確實降低了子宮內膜癌發生率（和非HRT婦女相比）。由於缺乏"不足10天"孕甾酮的相關資料，很難明確確定孕甾酮持續運用時間長度和子宮內膜癌發生率的關係。

　　我們關心周期性使用孕激素的婦女（每個月使用10天或10天以上、持續時間5年以上）。在兩個研究中，子宮內膜癌風險上升（RR為1.4和1.07）。

　　目前仍然不知道孕激素逆轉子宮內膜癌發生率上升的有關機理。有4個潛在機進可能能夠解釋為什麼"不足10天"孕激素治療無法抑制子宮內膜癌。

　　1．孕激素改變了分泌期子宮內膜。仍然未知這種形態變化的局部作用。

　　2.子宮內膜細胞增殖降低。仍然未知這如何解釋口服避孕藥的長期保護作用。增殖指標降低和子宮內膜癌減少沒有關係。

　　3.子宮內膜增生發生率降低。這確定無疑，但無法給出子宮內膜癌的發生率降低的病理生理學解釋。

　　4.孕激素運用持續時間不夠、無法使所有子宮內膜脫落。

　　運用ccHRT（每天同時使用雌激素和孕激素）可以更好地保護子宮內膜。Beresford et al.，pike et al.和Weiderpass et al.的研究中，接受ccHRT治療的子宮內膜癌相對風險分別為1.4、1.07和0.2。5年ccHRT治療後，子宮內膜癌的相對風險低於0.1。應該注意，這三個研究中病例數量較少，必須進行進一步研究。根據目前的資料，對於預防子宮內膜癌，最重要的不是孕激素的劑量，而是運用持續時間。

結論

　　在美國，絕經婦女經常用外源性雌激素和/或孕激素治療絕經癥狀，防止心血管疾病和骨質疏鬆。外源性激素治療（總體上稱為HRT）的應用較少；這是因為病人常常由於各種原因停葯。子宮完整婦女需要持續的密切監控，因為接受ERT的婦女的子宮內膜發生率顯著上升。事實上，子宮完整的婦女不應該用ERT。增加周期性孕激素可以降低雌激素引起的子宮內膜癌發生率上升；但是，持續5年以上每個周期運用孕激素不足10天時，子宮內膜癌的相對風險仍然上升。醫生必須意識到周期性HRT婦女的子宮內膜癌的潛在可能性。和非HRT的婦女相比，運用ccHRT可能能夠降低子宮內膜癌的發生率；但是這些婦女仍然可能出現子宮內膜癌。子宮出血過度和出血時間延長應該成為臨床研究的指標，以便排除HRT和ccHRT婦女的子宮內膜異常。

　　臨床人員應該延長HRT婦女運用孕激素的時間，每個月或周期（療程）至少12～14天。最重要的推薦是運用ccHRT；和周期性孕激素治療相比，該療法沒有提高子宮內膜癌的風險。醫生應該評估ccHRT相關的異常出血的風險（和周期性HRT的可預測的出血相比），分析病人的配合程度。