2015年2型糖尿病管理指南

  　　隨著降糖藥物種類越來越多，臨床醫生在藥物的選擇和使用方面存在著諸多問題。為此，美國糖尿病學會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）再次召集了專家進行討論，更新了2012年發布的降糖策略推薦意見。

　　此次ADA與EASD聯合發布的2015年2型糖尿病管理指南、降糖策略於本月發表在Diabetes Care雜誌上，概要如下。

　　血糖目標

　　1. 血糖控制是2型糖尿病管理的重中之重，但其應與其他降低心血管風險的方案同時進行，包括戒煙等健康的生活方式、血壓控制、血脂管理及某些情況下抗血小板治療等個體化治療。

　　2. 糖化血紅蛋白（HbA1c）一般目標為7%，但應根據患者情況進行個體化處理。

　　應採取更嚴格控糖目標的一些情況：低血糖及其他藥物不良反應風險較低、病程短、預期壽命長、無嚴重共患疾病、無血管併發症、治療態度積極及醫療資源充分等。反之，建議採取較寬鬆的控糖目標。

　　藥物選擇

　　1. 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑

　　此次立場聲明中藥物選擇部分與2012年版的最大不同就是SGLT2抑製劑的引入。

　　這類藥物可使HbA1c降低0.5%-1.0%。與大多數標準口服降糖葯相比，SGLT2抑製劑也表現出相似的降糖作用。值得一提的是， SGLT2的降糖作用不依賴胰島素，因此這類藥物可應用於2型糖尿病的任何階段，甚至在胰島素分泌功能已經嚴重衰退後。此外，SGLT2的益處還包括適度的減重及穩定的降血壓作用。

　　2. 噻唑烷二酮類（TZDs）

　　之前一直認為TZDs尤其是吡格列酮與膀胱癌的發生有關，欣喜的是，越來越多新證據減少了這種擔憂。但這類藥物易致體重增加和周圍性水腫，並有增加心衰發生率、骨折發生風險。

　　3. 二肽基肽酶4（DPP-4）抑製劑

　　一項大型研究表明，沙格列汀治療組的患者因心衰住院的比例更高。多項其他研究正在進行之中，在研究結果出爐前，這類藥物至少應在心衰患者中謹慎使用。

　　給葯策略

　　1.初始治療（參見圖1）

　　二甲雙胍仍是單葯治療的理想藥物。

　　越來越多的證據表明目前美國的腎臟安全線臨界值（男性血清肌酐≥1.5mg/dL，女性血清肌酐≥1.4mg/dL）過於嚴格，有專家呼籲將這一限制放寬，允許對輕至中度但病情穩定的慢性腎病患者進行二甲雙胍治療。

　　2.兩葯或三葯聯合治療（參見圖1）

　　SGLT2抑製劑雖被批准可用作單葯治療，但其主要是與二甲雙胍或其他降糖葯聯合使用。研究數據表明SGLT2抑製劑可作為二線或三線藥物的合理選擇。

　　與序貫治療相比，二甲雙胍與另一種降糖葯聯合可使患者更快地達到HbA1c目標。因此，對於基線HbA1c水平遠高於控制目標的患者可考慮使用兩葯聯合作為初始治療，可將HbA1c≥9%作為兩葯聯合治療的閾值。

　　3.聯合注射劑型（參見圖1、圖2）

　　（1）對於某些患者，即使聯用了三種降糖葯，血糖仍然控制不佳。隨著糖尿病病程的延長，胰島素分泌功能明顯減退。對於任何積極治療後HbA1c水平仍不達標的患者，均應給予基礎胰島素治療。

　　（2）在基礎胰島素之外，2012年的聲明推薦每日給予1-3次速效胰島素類似物，或者在某些患者中可以考慮使用預混胰島素。

　　（3）近幾年研究表明GLP-1受體激動劑與基礎胰島素聯用的療效較餐時胰島素聯用基礎胰島素的療效相當甚至略優，同時還伴有體重減輕及低血糖發生率減少等獲益情況。因此，在這種情況下，基礎胰島素+餐時胰島素或基礎胰島素+GLP-1受體激動劑均可作為治療選擇。

　　（4）對於這一階段的某些患者，加用SGLT2抑製劑也或可進一步改善血糖控制、減少胰島素劑量，尤其對肥胖、胰島素高度抵抗而需要大劑量胰島素的患者。

　　藥物的選擇應基於患者偏好以及不同的患者、病情和藥物特點，旨在有效降低血糖的同時最大限度地減少不良反應尤其是低血糖的發生：

　　（1）對於大多數患者，抗高血糖治療從改變生活方式開始。

　　（2）診斷時或診斷之後不久即開始使用二甲雙胍單葯治療（有明確的禁忌證除外）。

　　如果患者不耐受二甲雙胍，或有禁忌證，可考慮選擇「兩葯治療」中所示的相應藥物進行初始治療。

　　（3）如果治療3個月左右HbA1c未達標，則考慮在二甲雙胍的基礎上聯用以下6種降糖藥物之一：磺醯脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4抑製劑、SGLT2抑製劑、GLP-1受體激動劑或基礎胰島素（圖中按藥物的應用歷史和給葯途徑排序，不代表任何先後次序）。

　　對於用餐時間不規律或使用磺脲類時出現餐後低血糖的患者，可用速效促泌劑（氯茴苯酸類）替換磺脲類藥物。

　　其他未列藥物（α-葡萄糖苷酶抑製劑、考來維侖、溴隱亭、普蘭林肽）可在某些特定情況下嘗試使用，但因其療效有限、給葯頻繁和/或存在不良反應，一般不作為優先選擇。

　　隨著患者的血糖逐漸控制，治療方案將可以簡化：

　　（1）當HbA1c≥9.0%（≥75mmol/mol）時考慮開始兩葯聯合治療。

　　（2）當血糖≥300-350mg/dL（≥16.7-19.4mmol/L）和/或HbA1c≥10-12%（≥86-108mmol/mol），尤其是出現癥狀或存在明顯代謝異常（體重減輕、酮症）時，考慮開始藥物聯合胰島素治療，首選基礎胰島素+餐時胰島素方案（圖示§指的某一種基礎胰島素，如NPH、甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素等）。

　　治療起始：

　　（1）單用基礎胰島素是最方便的起始方案，根據高血糖的程度從10U或0.1-0.2U/kg開始。

　　（2）基礎胰島素通常與包括二甲雙胍在內的1-2種非胰島素類藥物聯合使用。

　　（3）接受基礎胰島素治療時，如果空腹血糖達到理想範圍但HbA1c仍未達標，可考慮進一步聯用注射劑型以應對餐後血糖的升高。

　　可選方案包括加用一種GLP-1受體激動劑或一種餐時胰島素（1-3針速效胰島素類似物，如賴脯胰島素、天冬胰島素或賴谷胰島素）。

　　此外，還可以考慮從基礎胰島素過渡至每天兩次預混胰島素類似物（70/30天冬胰島素混合注射液，75/25或50/50賴脯胰島素混合注射液）。

　　一些方案比對：

　　（1）與速效胰島素類似物和預混胰島素類似物相比，常規人胰島素和人NPH-常規胰島素預混劑型（70/30）費用較低，但藥效學特徵決定了其應對餐後高血糖的能力有限。

　　（2）除了基礎+餐時胰島素注射以外，還可選擇一種不常用、費用更高的方案——連續皮下胰島素注射（胰島素泵）。

　　（3）除了基礎+餐時胰島素注射方案外，還有一種方案是：計算目前每日使用的胰島素總劑量，然後將該劑量的一半作為基礎胰島素，另一半作為餐時胰島素並在三餐之間平均分配。

　　注意事項：

　　（1）使用胰島素治療時，劑量滴定很重要，應根據血糖水平和各種劑型的藥效學特徵對餐時和基礎胰島素進行劑量調整。

　　（2）對於難治性患者，尤其是胰島素需求量越來越大的患者，使用二甲雙胍和一種噻唑烷二酮類藥物（通常為吡格列酮）或SGLT2抑製劑有助於改善血糖控制並減少胰島素用量。

　　（3）對接受胰島素治療的患者中，進行全面的健康教育至關重要，包括血糖自我監測、飲食、鍛煉以及避免低血糖並對出現的低血糖作出合理應對。

　　給臨床工作者的其它建議

　　1. 臨床工作者在聯合用藥時應充分考慮治療費用和給葯複雜程度，避免過於繁瑣的給藥方案。

　　2. 營養諮詢和糖尿病自我管理也是治療不可或缺的部分。

　　3. 2型糖尿病的最佳治療必須考慮到患者的常見共患疾病，包括冠心病、心衰、腎臟和肝臟疾病、痴呆以及低血糖傾向。

　　在接下來的1-3年中，降糖治療對心血管影響的長期數據將陸續出爐，這些數據將幫助我們進一步優化2型糖尿病的治療方案。

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