功能失調性子宮出血的性激素治療--孫愛軍

功能失調性子宮出血的性激素治療

孫愛軍

中國協和醫科大學北京協和醫院婦產科

功能失調性子宮出血(簡稱功血)是影響女性健康的最常見的疾病之一,其最嚴重的危害是由於出血所引起的一系列併發症,其次是由於不規則出血對女性生活質量與身心健康造成的影響。因此,功血治療的首要目的是止血,避免因大量失血造成貧血、休克,甚至危及生命;其二是調整月經周期以避免再次發生出血。

1　各種用藥方法及其原理

功血的主要原因是下丘腦-垂體-卵巢軸的功能紊亂,特別是無排卵型功血的患者由於無孕激素的分泌,造成子宮內膜不能呈分泌期改變,子宮無法通過正常收縮閉合螺旋小動脈而導致出血不止。因此,理論上如果能夠讓內膜完全脫落或修復後,即可達到止血目的。通常應用性激素止血的措施可歸結為以下3種:

(1)子宮內膜脫落法:使子宮內膜完全脫落,通過正常的宮縮閉合螺旋小動脈而止血。

(2)子宮內膜修復法:讓部分脫落的子宮內膜重新修復而止血。

(3)子宮內膜萎縮法:使未脫落的內膜萎縮變薄而止血。

能夠執行上述措施的性激素療法相應為:(1)採用孕激素治療,使子宮內膜發生完全的分泌期改變,停葯後子宮內膜完全脫落後止血。(2)採用相當大量的雌激素使子宮內膜快速生長,使內膜已脫落的部位修復,達到止血目的。(3)應用超大劑量孕激素使子宮內膜在短期內萎縮變薄止血。

2　各種療法的適應證與臨床應用特點

在不同情況下如何選用上述療法,主要依據患者血紅蛋白(Hb)水平、功血的類型、各種性激素製劑的可得性、患者的反應性、合併的其他情況等等,其中前兩者是關鍵因素。

首先,血紅蛋白水平的高低決定了患者進一步失血造成的危險性大小,如果Hb值低於70g/L,已達到重度貧血的程度,如果再繼續失血則會造成生命危險,因此,理論上應採用內膜修復法快速止血的方法。而Hb80~100g/L屬中度貧血,一般無明顯失血徵象,可以在短期用藥後(5~7d)允許內膜脫落而達到止血目的。而對於Hb在70~<80g/L的患者需要根據一般情況確定止血方法,如果一般情況差並且出血明顯,建議快速止血;而一般情況好,出血量不多的患者可應用內膜脫落法。

Hb>100g/L的患者基本無失血徵象,多建議採用內膜脫落法。但對於長期月經不規律合併有血液病或免疫系統疾病的患者建議採用內膜萎縮法達到減少月經量,調整月經或閉經的目的。其次,功血的類型是選擇不同療法的另一重要因素,通常國內的學者認同的分類為:無排卵型與排卵型功血,前者往往是造成中重度貧血的主要原因,而後者通常無貧血的問題,只表現為月經周期的某個時段少量出血。因此,本文主要針對無排卵型功血進行討論。無排卵型功血主要在女性的兩個時期出現:即青春期與絕經過渡期。明確診斷的功血(需重點注意除外血液系統、免疫系統、腫瘤性因素等)根據血紅蛋白水平選擇以下方法,3種方法的具體應用如下。

2.1　子宮內膜脫落法　

常用製劑為肌肉注射用黃體酮,每支20mg,通常用法為每日1次,連用3d。但臨床中因孕激素作用時間短,子宮內膜分泌期轉化不完全,撤退出血量較多,需同時加用雄激素(例如丙酸睾丸酮25mg,qd×3d)。筆者經驗可延長至5~7d,因使用孕激素後,患者出血很快明顯減少或完全止血,使用時間稍長,可使患者血紅蛋白水平進一步升高,減少失血帶來的問題。但孕激素不能長時間使用,否則可能會引起再次出血。如需長期使用,則要數倍增加孕激素劑量,效果同內膜萎縮法。另外,可以選用口服製劑如臨床中常用的醋酸甲羥孕酮(商品名為安宮黃體酮)6~8mg/d,連續使用7~10d。或天然孕激素達芙通10mg,bid,連續7~10d。其他口服製劑類似。

需要注意的問題:

(1)一般情況下,應用孕激素後,子宮出血即使不停止也會明顯減少,如果出血無明顯變化或增多,則需首先除外妊娠的可能;其次要考慮子宮內膜病變的問題,如子宮內膜癌變、不典型增生或黏膜下肌瘤或息肉及宮頸因素等。

(2)停用孕激素後2~4d,通常會發生撤退性出血,並且在7d左右結束。如果撤退性出血超過10d未結束,則應進行仔細的婦科檢查並進行內膜活檢,重點除外子宮內膜病變,如癌變或不典型增生等。

2.2　子宮內膜修復法

常用雌激素製劑為苯甲酸雌二醇,肌肉注射用,每支1mg,起始劑量自2mg開始,應用後4h內觀察出血量,一般雌激素在給葯2h後起效,如果4h出血減少但未完全止血則再給予2mg苯甲酸雌二醇;如果4h完全止血,可以觀察至6h或8h,直至有再次出血的徵象,再給予第二次藥物2mg,並採用同樣方法觀察出血情況,至滿24h計算總的用藥量,而後按實際觀察到的情況給予苯甲酸雌二醇2mg,q4h(24h總量12mg)或q6h,q8h等不同劑量,通常要求止血後,維持該劑量3d,後再減量,例如2mg,用藥量的1/3,再維持3d,依此類推,直至Hb≥100g/L,可加用孕激素5~7d撤退出血。沒有必要減量至1mg/d或維持至多長時間再停葯。

有時為方便臨床應用,可經驗性給予苯甲酸雌二醇2mg,q4h或q6h,能夠在24h內達到止血目的即可。某些地區由於無法獲得苯甲酸雌二醇針劑,只能用口服藥物替代。但口服雌激素的藥物代謝特點決定了血葯濃度的不穩定,止血效果稍差。可以在臨床中應用的口服製劑如倍美力片劑,每片0·625mg,起始劑量自2~4片開始,同樣可4、6或8h給葯1次,待止血後,計算24h總量,維持3d後減量,每次減量不超過前次用量的1/3,待血紅蛋白水平升至100g/L,用孕激素撤退出血。其他天然雌激素製劑如戊酸雌二醇(商品名補佳樂,每片1mg)、17-β雌二醇(每片1mg)等均可使用,方法同上。因口服藥物方便,患者較易接受。

藥物應用中需要注意的問題:

(1)保證該療法有效性的基本條件是凝血功能正常。因此,首先要除外血液系統疾病等,才能開始用藥,需要強調的是對於Hb<50g/L,一般情況差,近期出血的患者,即使不伴有血液系統疾病,因失血而丟失大量凝血因子也會發生凝血機制異常等問題,需先進行凝血功能方面的全面檢查,或先給予400~800mL新鮮血漿以補充丟失的凝血因子。

(2)對於苯甲酸雌二醇劑量已達到12mg/24h,在48~72h仍未能有效止血時,需反覆檢查是否有血液系統疾病,如隱匿性血小板無力症等,或除外婦科其他引起出血的疾病如黏膜下肌瘤或息肉等,甚至妊娠的可能性。

(3)在達到止血目的,雌激素劑量未改變,但又反覆出血時,需核對在肌肉注射時是否有漏葯的可能(因苯甲酸雌二醇針劑為油劑,肌肉內推注較困難)。

(4)止血後,減量過程中,每次減量不得超過之前24h總量的1/3,否則,容易引起再次出血,如再次出血,需恢復原用量。

2.3　子宮內膜萎縮法　

通常會選用高效或大劑量孕激素使子宮內膜發生萎縮性改變而達到止血目的。常用的製劑有18-甲基炔諾酮,或左炔諾孕酮等,但目前市場上很少有上述製劑,臨床中有時選用毓婷(一種緊急避孕藥,其中含左炔諾孕酮0·75mg),起始劑量每天2~3片,通常3d內可止血。後可逐漸減量(主要為避免其對肝功能的影響),目前尚無統一的觀點明確怎樣減量,北京協和醫院的經驗為可借鑒內膜修復法中雌激素劑量的減少模式,將孕激素(毓婷)減低至1片維持,至血紅蛋白水平至100g/L後停葯撤退。該情況下停葯後,撤退性出血量一般較少。另外,可選用的製劑有醋酸甲羥孕酮或醋酸炔諾酮等,如應用需數倍增加劑量,如醋酸甲羥孕酮,建議用量為30~60mg/d,止血後減量方法同上。

應用中存在的主要問題:

(1)內膜萎縮法通常建議用於絕經過渡期女性或合併免疫系統疾病患者,如紅斑狼瘡患者,極少用於青春期或育齡期女性。因部分患者可能發生月經量減少,甚至極少數可發生閉經。

(2)治療中需監測肝功能,以避免造成肝臟損害。

3　其他性激素製劑的應用

3.1　雄激素的應用　

功血治療中可同時加用雄激素,其主要目的是收縮血管,減少出血,但單純使用無法達到止血目的。一般選用劑型為丙酸睾丸酮,每支25mg或50mg,每周期內(1個月內)用量不超過300mg,分3d給予。青春期女孩一般給予25mg/d,連用3d,絕經過渡期婦女可增加劑量。

3.2　新型避孕藥的使用

目前臨床中部分醫生除將避孕藥用於控制月經周期外,也用於功血的止血治療。目前常用的兩種新型避孕藥:媽富隆與敏定偶,都含有35μg的炔雌醇,但分別含有高效孕激素地索高諾酮與孕二烯酮。由於其高效性,可達到類似於內膜萎縮法中的部分作用。而且,低劑量雌激素可誘導孕酮受體的產生,加強孕激素的作用。臨床使用的原理部分類似於內膜萎縮法,使月經量減少,但不會造成閉經。如何應用,目前國內尚未達成共識。筆者經驗為,選用血紅蛋白水平在60g/L以上的患者,起始劑量自每次2~4片開始,q4h或6~8h給予,通常在48~72h內止血,而後維持3d,減量模式類似於內膜修復法中雌激素的減量模式。至血紅蛋白水平升高至100g/L後,停葯。

3.3　特殊情況的處理

在沒有檢查血紅蛋白水平的情況下,即已給予子宮內膜脫落法。如果患者Hb≥80g/L,撤退性出血不會造成嚴重影響;但如果患者Hb<70g/L,特別是那些血紅蛋白水平已經非常低(50g/L左右)的患者,一次孕激素撤退性出血後血紅蛋白可降低20~30g/L,這樣會使本已重度貧血的患者病情進一步加重。如何進一步處理?如再加用雌激素治療是不合適的(因內膜已經處於分泌期的改變中),合適的選擇是給予支持療法,例如輸血,補液,維持電解質平衡等。因撤退性出血一般在7d內(量多時為2~4d)即可止血。

應用內膜脫落法之前,需與患者及家屬說明在停葯後可再次出血,但有時患者再次出血時因恐懼而要求醫生再用藥止血,或某些醫生對此方法不了解而重複使用孕激素脫落法,導致患者反覆出血、止血,最終導致血紅蛋白水平極度低下,無法處理。止血完成後,需要與患者及家屬強調進一步治療的重要性,主要目的是預防再次功血的發生。後續療法為調整月經周期至基本規律。

具體方法:

(1)孕激素定期撤退出血。

(2)避孕藥控制月經周期。

(3)有生育要求的患者,誘導排卵,調整周期。

絕經過渡期功血的發病機制與青春期相似,但臨床處理上有區別。因絕經過渡期合併器質性病變的可能性較大,一般少採用子宮內膜修復法,取而代之的為診斷性刮宮法。如患者血紅蛋白80g/L,建議使用孕激素內膜脫落法。另外,對於絕經過渡期患者,可使用內膜萎縮法,選用指征如前所述。

4　有排卵型功血的處理

有排卵型功血主要包括3種:

(1)黃體功能不全。

(2)黃體萎縮不全。

(3)排卵期出血。

對於這3種有排卵型功血目前尚無統一的治療方法。多採用雌激素、孕激素、雌孕激素聯合或避孕藥治療。療效個體差異較大。

4.1　黃體功能不全　

其對女性的主要影響是由月經前的少量出血帶來生活不便與心理負擔。因此,主要治療目的是消除月經前因孕激素水平低落引起的少量出血,理論上應補充所缺少的那部分孕激素即可。臨床上常用的方法之一是黃體中晚期給予適量的孕激素,通常如選用醋酸甲羥孕酮則按照4~8mg/d給予10d左右,停葯後即月經來潮;或換用達芙通10mg,Bid亦可。但另外有人嘗試採用避孕藥或雌孕激素聯合按人工周期的方式給予。用藥方法按照常規短效避孕藥(如媽富隆、敏定偶等)的說明。人工周期則可給予雌激素(如倍美力0·625mg/d)21~28d,後10~14d加用孕激素(醋酸甲羥孕酮4~6mg/d或達芙通20mg/d)。其他方法還有採用氯米芬治療,使用方法同促排卵治療(月經第1~5天開始,50mg/d,連續使用5d)。

4.2　黃體萎縮不全　

主要影響是由於正常月經後仍有少量出血導致女性的生活與心理的不適。治療目的為消除經後低水平孕激素使內膜脫落不完全導致的出血。理論上如儘快修復子宮內膜,閉合破裂小血管即可止血。因此,常用的方法為加用少量雌激素加速內膜的生長修復。通常從早卵泡期給葯(月經第5天左右),例如倍美力0·3~0·625mg/d,連續給葯10~15d停葯。其他方法包括單純孕激素治療、避孕藥、雌孕激素聯合治療等。給葯同黃體功能不全中的用法。

4.3　排卵期出血　

少數女性在排卵期可發生肉眼可見的出血,雖然量少,但患者心理有壓力或恐懼感,如有治療的要求,則臨床需要處理,否則可觀察。主要原因是由於排卵後各種激素水平的明顯變化導致內膜不穩定引起。理論上加用雌激素或孕激素皆可解決該問題。或認為既然由排卵引起,如採用避孕藥使其不排卵,則可達到治療目的。但在使用短效避孕藥的前3個月,避孕藥本身可引起少量不規則出血,使用前須與患者說明。單用雌激素治療通常從早卵泡期開始,小劑量給予(例如倍美力0·3mg/d,補佳樂1mg/d),連續使用14~22d,主要目的是穩定因排卵期各種激素水平變化引起的內膜變化。使用時間可以在過排卵期後停葯或持續至月經前。單用孕激素通常自排卵期前3~5d開始,持續10~15d。

綜上所述,功血的主要危害是因不同時間、不同量的出血所帶來的不同程度的併發症,最嚴重者可危及生命。常見的為無排卵型功血,治療的首要目的是止血以避免嚴重併發症的發生。其次為通過調整月經周期預防再次出血。相關的性激素治療方法主要有3種:子宮內膜脫落法、子宮內膜修復法與子宮內膜萎縮法。常用的激素為雌激素、孕激素與雄激素以及含上述成分的甾體激素製劑。選用不同q4h,可以減到2mg,q6h,但最多1次減量不能超過24h總療法的關鍵因素為血紅蛋白水平與功血類型。應用得當,可達到滿意的臨床效果。但如果常規治療無效,需進一步檢查除外血液系統疾病等。其他療法尚需進一步探討並規範治療方案。對於排卵型功血,各種治療方法療效不一,需強調個體化問題。