卒中二級預防抗血小板藥物誰主沉浮？

06-02

作者：張雯雯；來源：醫脈通

本文系作者投稿（tougao@medlive.cn），轉載請務必標明作者及來源。

抗血小板藥物，作為缺血性卒中的核心治療，由於其可以顯著降低動脈粥樣硬化高風險患者和癥狀性腦血管疾病患者的卒中風險，被廣泛的應用於缺血性卒中的急性期治療和二級預防。2017年國際卒中大會（International Stroke Conference, ISC）於2月22日至2月24日在美國德克薩斯州休斯頓舉行。本文會結合大會以及目前最全最新的研究成果幫助梳理不同抗血小板藥物的作用機理、風險獲益對比，嘗試為臨床醫生抗血小板藥物的應用提供參考。

阿司匹林

阿司匹林，作為最常見的抗血小板藥物，主要通過抑制環氧化酶，減少血栓素A2（TXA2）的產生，從而減少血小板聚集，達到降低缺血性卒中和心血管疾病的風險^[1]。已經有大量可靠的循證醫學證據證實了它在降低卒中的發生率和死亡率時的有效性，同時也證實了停用阿司匹林，會顯著增加缺血性卒中或TIA（短暫性腦缺血發作）的風險^[2,3]。此外，長期應用阿司匹林還可以降低某些癌症（如結腸癌）的病死率^[4]。

有效劑量與出血風險

在阿司匹林參與卒中二級預防的研究中，被研究的劑量屆於20-1500mg不等。大多數研究結果都認為50-325mg/天的阿司匹林與更大劑量相比，對於卒中二級預防擁有同樣效果^[1]，而在50-325mg/天的區間內，低劑量與高劑量預防效果亦無顯著的差別。不同劑量的阿司匹林對於缺血性腦卒中的二級預防收益趨於均等^[5]。

大劑量的阿司匹林相較小劑量來說會增加出血風險。例如，英國TIA試驗中，消化道出血事件的發生率，安慰劑組為1.6%，300mg阿司匹林組為2.6%，1200mg阿司匹林組為4.7%^[6]。阿司匹林小於100mg/天與阿司匹林100-200mg/天相比，大消化道大出血發生率上被認為是並無顯著差別的。目前在75-325mg/天區間內各劑量的出血風險對比還缺乏較可靠的研究數據。正在口服阿司匹林發生腦梗塞或TIA的患者，沒有證據顯示增加阿司匹林的劑量能夠提供額外的獲益。

2012年美國胸科醫師協會（ACCP）《缺血性卒中的抗栓和溶栓治療臨床實踐指南》推薦阿司匹林75-100mg/天作為非心源性缺血性腦卒中和TIA的長期二級用藥（ⅠA）；2014年《美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預防指南》推薦阿司匹林50-325mg/天作為非心源性缺血性腦卒中和TIA長期二級預防的單藥方案使用（ⅠA）。2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》推薦阿司匹林單葯可作為首選抗血小板藥物（ⅠA），最佳劑量為75-150mg/天。

氯吡格雷

氯吡格雷，血小板P2Y12受體阻滯劑。選擇性的抑制ADP與血小板受體結合，從而抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa複合物的活化，達到抑制血小板聚集的作用。

它是一種前體藥物，需要經過多種酶轉化為活性代謝物。肝酶的多態性(eg.CYP1A2,CYP3A4,CYP2C19)會影響氯吡格雷在體內的代謝。也就是說不同的人群中，氯吡格雷抑制血小板的效能會受到基因影響而降低，稱為」氯吡格雷無反應或抵抗」。但目前還缺乏具有說服力的前瞻性數據支持應對心腦血管疾病患者常規進行基因型分型檢測或氯吡格雷抵抗檢測^[7]。

氯吡格雷的副作用常被拿來和阿司匹林比較。服用氯比格雷發生皮疹和腹瀉的頻率稍高與阿司匹林^[8]，但消化道不適、消化道出血、噬中性粒細胞降低的頻率稍降低^[9]。

2014年《美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預防指南》推薦氯吡格雷75mg/天可作為非心源性缺血性腦卒中和TIA長期二級預防中，阿司匹林過敏或不耐受的替代用藥方案使用（ⅡB）。2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》推薦氯吡格雷75mg/天和阿司匹林100mg/天均可作為二級預防首選單葯抗血小板藥物（ⅠA）。

阿司匹林+氯吡格雷

已有可靠數據顯示，對於大多數缺血性卒中患者，長期聯用阿司匹林+氯吡格雷，也就是所謂的「雙抗」，並不會比單一使用其中一種而使卒中預防收益更多，反而會顯著增加出血風險，主要是中等程度的出血。其中也可以包括危及生命的嚴重出血併發症，如顱內出血、消化道大出血^{[10,11,12,13]}。

2014年《美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預防指南》推薦阿司匹林和氯吡格雷二者聯合，可用於發病24小時內的輕型卒中患者或急性非心源性TIA患者並延續至90天（ⅡB）。而且由於出血風險顯著增加而並不推薦長期使用。

2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》推薦發病24小時內，具有腦卒中高複發風險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型腦卒中患者（NHISS評分≤3分）應儘早給予阿司匹林（100mg/天）+氯吡格雷（100mg/天）聯合應用21天（ⅠA），此後阿司匹林或氯吡格雷單葯均可作為長期二級預防一線用藥（ⅠA）；發病30天內的伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄（狹窄率70%-99%）的缺血性腦卒中或TIA患者，應儘早給與阿司匹林（100mg/天）+氯吡格雷（100mg/天）聯合應用90天（ⅡB），此後阿司匹林或氯吡格雷單葯均可作為長期二級預防一線用藥（ⅠA）。

雙嘧達莫

雙嘧達莫，通過抑制腺苷脫氨酶和磷酸二酯酶活性，抑制血小板聚集。目前可獲得的劑型有兩種：即釋型雙嘧達莫，50-100mg/次 3次/天給葯；緩釋型雙嘧達莫200mg+阿司匹林25mg，2次/天給葯。目前雙嘧達莫用於卒中二級預防選用的是後者。

雙嘧達莫最常見的副作用是頭痛，兩個重要的大型RCTs試驗ESPS-2^[14]和ESPRIT^[15]也證實頭痛的副作用是最常導致患者終止雙嘧達莫作為二級預防藥物的原因。另外，ESPS-2發現，阿司匹林引起消化道大出血的風險明顯高於雙嘧達莫組和安慰劑組，而雙嘧達莫組發生出血併發症的幾率與安慰劑組相當。有研究報道，雙嘧達莫可能會增加冠心病風險，而且聯用雙嘧達莫+阿司匹林在降低心梗風險時並不優於阿司匹林單葯治療。但這些研究尚存在爭議，仍有待更加有力的證據證實。

阿司匹林+雙嘧達莫VS 阿司匹林

一個納入7648名患者的薈萃分析結果顯示阿司匹林+雙嘧達莫（包括即釋型和緩釋型）方案較阿司匹林單藥方案可顯著降低卒中風險（RR0.77,95%CI 0.67-0.89）。其中近80%的患者來自2個試驗：ESPS-2和ESPRIT。

ESPS-2試驗中，卒中後24個月的治療隨訪發現，聯合應用阿司匹林+雙嘧達莫較阿司匹林單藥方案可顯著降低卒中風險，同時二者在出血風險和死亡風險方面無明顯差別^[14]。之後的ESPRIT試驗，將近期6個月內發生TIA或輕型卒中的2739名患者，公開標記隨機分為2組：阿司匹林（30-325mg/天）組，阿司匹林+雙嘧達莫（200mg，2次/天）組。兩組的阿司匹林中位劑量為75mg/天，雙嘧達莫大多數患者（83%）為緩釋型。平均隨訪3.5年後發現阿司匹林+雙嘧達莫組的患者，複合主要結局（血管因素的死亡，非致命性的卒中和心肌梗死，大出血併發症）發生率顯著低於阿司匹林組 (13%VS16%, 風險比 0.80, 95% CI 0.66-0.98, 絕對危險降低率1.0%/年)^[15]。

由於研究本身尚存在少許缺陷，2014年《美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預防指南》推薦阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達莫（200mg）2次/天作為缺血性卒中和TIA後的二級預防用藥（ⅠB）。

2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》推薦推薦阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達莫（200mg）2次/天可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（ⅡB）。

在未來，隨著研究的深入，阿司匹林+雙嘧達莫也許會作為優於阿司匹林的推薦寫入指南。

阿司匹林+雙嘧達莫VS氯吡格雷

PRoFESS試驗顯示氯吡格雷單葯治療與阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫治療在卒中的二級預防中有相似的風險與收益^[16]。該試驗共納入20332名非心源性卒中的患者，隨機分組至阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫（25/200mg,2次/天）組和氯吡格雷（75mg/天）組。經過平均2.5年的研究隨訪發現：卒中複發的主要結局概率兩組無明顯差別；發生卒中複發的患者中，阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫組和氯吡格雷組，缺血性卒中複發率（7.7VS7.9%）和出血性卒中複發率（0.9VS0.5%）的綜合風險（卒中複發和出血併發症）無明顯差別（11.7VS11.4%, 95%CI 0,95-1.11）；兩組間的複合次要結局（卒中，心梗，血管因素的死亡）無明顯差別（13.1VS13.1%,95%CI 0.92-1.07）；心衰新發與加重的頻率，阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫組稍低於氯吡格雷組（1.4VS1.8%，95%CI 0.62-0.96）。因頭痛而中斷用藥治療的，阿司匹林+緩釋型雙吡達莫組顯著高於氯吡格雷組（5.9VS0.9%）。因此這兩個方案的優劣比較還有待進一步研究。

三重抗血小板治療VS指南建議

2017年國際卒中大會TARDIS研究（The Triple Antiplatelets For Reducing Dependency In Ischaemic Stroke）報告了強化VS指南抗血小板聚集治療的研究結果。選取48小時內非心源性腦梗死或TIA患者，對比三重抗血小板藥物與指南建議（單用氯吡格雷或聯合阿司匹林+雙嘧達莫），結果顯示三重抗血小板治療並未減少反覆TIA或卒中，反而增加出血，與指南組對比無明顯獲益。

其他藥物

噻氯匹啶

噻氯匹啶是一種與氯吡格雷具有相似化學結構和作用機制的噻吩並匹啶。它在卒中預防中的作用主要是通過三個試驗評價的：CATS試驗^[17]，TASS試驗^[18]，AAASPS試驗^[19]。他們分別通過不同的方式得出了噻氯匹啶可有效用於卒中二級預防的結論。其中TASS試驗通過3年的隨訪研究發現噻氯匹啶較阿司匹林可更有效的降低主要終點事件（非致命性卒中或死亡）發生率（19VS17%），噻氯匹啶也能更好的降低致死和非致死性卒中的發生（13VS10%）。而AAASPS試驗結果為噻氯匹啶和阿司匹林在主要終點事件發生幾率上無明顯差別。關於噻氯匹啶是否可稱為卒中二級預防首選用藥，進一步的研究還在繼續。

使用噻氯匹啶最嚴重的副作用是嚴重的噬中性粒細胞減少症，發生率約為1%，因此在接受至少的前三個月內，患者需要每兩周完善一次血液檢查。這樣的副作用明顯制約了噻氯匹啶的應用。其它較阿司匹林發生更多的副作用還有皮疹和腹瀉。

西洛他唑

西洛他唑，是一種磷酸二酯酶3抑製劑，主要用於治療伴有周圍動脈疾病患者的間歇性跛行。一些對照試驗發現西洛他唑也對於預防腦卒中有效。日本的CSPS研究發現，在1000名患者中，西洛他唑較安慰劑組卒中相對風險降低42%^[20]。中國的CASISP研究發現，720名近期發生卒中的患者，複合終點事件（缺血或出血性卒中）的發生率西洛他唑組低於阿司匹林組（3.3VS5.6%,95%CI 0.30-1.26）^[21]。日本的CSPSⅡ試驗發現西洛他唑組的卒中複發幾率小於阿司匹林組（2.7VS3.7%,95%CI 0.56-0.98），但頭痛、腹瀉、心悸、頭暈的發生率高於阿司匹林組^[22]。

這些數據都支持了用於亞洲人群卒中二級預防的有效性和安全性，但目前仍缺乏西洛他唑是否同樣可用於非亞洲人群的高質量數據。另外，西洛他唑高額的費用和不良耐受也限制了它更多的應用於卒中二級預防。

2014年《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》推薦西洛他唑（100mg）2次/天可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代藥物治療（ⅡB）。但2014年美國AHA/ASA指南並未推薦西洛他唑參與二級預防的應用。

藥物的選擇

2014年《美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）卒中及TIA二級預防指南》和《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》均認為抗血小板藥物的選擇應結合患者的危險因素、藥物費用、耐受性、藥物相對有效性、其它臨床特徵來制定個體化用藥方案（ⅠC）。

1.阿司匹林作為非心源性卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）二級預防用藥是有效而應用廣泛的。但是以卒中、心梗、血管性死亡時間的複合結局來考量時，氯吡格雷的治療優於阿司匹林（CAPPIE試驗）。聯合應用阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫較阿司匹林單葯治療在卒中二級預防中能夠獲益更多（ESPS-2試驗和ESPRIT試驗）。

2.2012年美國胸科醫師協會（ACCP）《缺血性卒中的抗栓和溶栓治療臨床實踐指南》還額外推薦西洛他唑作為上述疾病的二級預防抗血小板藥物，並進一步建議氯吡格雷或阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫優於阿司匹林和西洛他唑^[23]。

3.2014年美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）和美國胸科醫師協會(ACCP)指南推薦非心源性栓塞的卒中或TIA患者，在沒有禁忌的前提下，應接受抗血小板治療以降低卒中複發風險。這些指南明確指出阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫均可作為二級預防用藥的選擇。

4.根據現有的研究數據，很多大型研究結果已提示非心源性卒中和TIA二級預防治療，首選氯吡格雷（75mg/天）作為單葯治療，或阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫（25/200 mg 2次/天），而不再是阿司匹林。然而有些學者專家仍堅持阿司匹林應作為一線用藥，是因為他們認為無論是氯吡格雷或阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫，預防效能的少量提高都伴隨著明顯的費用負擔增加。而阿司匹林費用低廉，患者相對依從性較好，對於長期用藥預防卒中複發也許更重要。

參考文獻：

1.Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.

2.Antiplatelet drug discontinuation is a risk factor for ischemic stroke. Neurology. 2004 Apr 13;62(7):1187-9.

3.Effect of discontinuing aspirin therapy on the risk of brain ischemic stroke. Arch Neurol. 2005;62(8):1217.

4.Aspirin and colorectal cancer prevention in Lynch syndrome. Lancet. 2011 Dec;378(9809):2051-2. Epub 2011 Oct 27.

5.European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143(1-2):1.

6.The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results.

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(12):1044.

7.ACCF/AHA Clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA "boxed warning": a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Circulation. 2010;122(5):537.

8.Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med. 2006;119(8):624.

9.A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329.

10.Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9431):331.

11.Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354(16):1706.

12.Combination antiplatelet therapy for secondary stroke prevention: enhanced efficacy or double trouble? Am J Cardiol. 2009;103(8):1107.

13.Risk-benefit profile of long-term dual- versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(7):463.

14.European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143(1-2):1.

15.Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006;367(9523):1665.

16.Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;359(12):1238.

17.The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet. 1989;1(8649):1215.

18.A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med. 1989;321(8):501.

19.Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients: a randomized trial. JAMA. 2003;289(22):2947.

20.Cilostazol in secondary prevention of stroke: impact of the Cilostazol Stroke Prevention Study. Atheroscler Suppl. 2005;6(4):33.

21.Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study. Lancet Neurol. 2008;7(6):494.

22.Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T, Handa S, Matsuoka K, Ohashi Y, Tanahashi N, Yamamoto H, Genka C, Kitagawa Y, Kusuoka H, Nishimaru K, Tsushima M, Koretsune Y, Sawada T, Hamada C, CSPS 2 group .Lancet Neurol. 2010;9(10):959.

23.Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e601S.

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