子宮內膜異位症的藥物治療進展

子宮內膜異位症（ＥＭｓ）是一種雌激素依賴性疾病，它是指具有生長功能的內膜腺體及間質生長在子宮腔外的身體其他部位，最常見部位為卵巢。文獻報道，育齡期女性中 ＥＭｓ 的發生率為６％ ～ １０％，且近年來發病率呈逐漸上升趨勢，年齡也日趨年輕化。臨床表現主要為痛經、不孕、性交痛等， 嚴重影響了患者的身心健康及生活質量，成為婦科疾病的疑難雜症之一。臨床治療方法主要有期待療法、手術治療及藥物治療。藥物治療可作為治療 ＥＭｓ的重要手段，近年來隨著一些新型藥物的出現 也有了更大發展，本文就近年來ＥＭｓ的藥物治療做一概述。

１　口服避孕藥 （ ＣＯＳ）

ＣＯＳ是被最早應用於治療ＥＭｓ的激素類藥物，各種口服避孕藥都可用來誘發閉經。臨床工作中常使用低劑量高效孕激素和炔雌醇的複合片，連續周期服用，可以抑制下丘腦－垂體－卵巢軸激素的分泌，以達到抑制排卵，使內膜萎縮，減少經量，緩解痛經，適用於有輕度內膜異位症的患者。使用 ＣＯＳ不會出現 ＧｎＲＨ－ａ等藥物的低雌激素反應，如患者無生育要求，可以長期使用，停葯後即可恢復排卵、生育。主要不良反應有體重增加、胃腸不適及血栓形成等。

２　孕激素

孕激素是較傳統的治療藥物，其活性比１７ａ－孕酮高６～１０倍，是一種高效孕激素，它能抑制垂體促性腺激素的釋放，還可與體內黃體酮和雌激素作用，從而使體內維持低雌激素狀態，使子宮內膜蛻膜化、萎縮繼而閉經。此方法副反應小且費用低，能長期和反覆給葯。常見藥物有安宮黃體酮和甲地孕酮、婦康片等，安宮黃體酮一般劑量為２０～３０ｍｇ／ｄ，連 用３～６個月。甲地孕酮４０ｍｇ／ｄ，婦康片５ｍｇ／ｄ分 次服用。范青雲［ ３］採用安宮黃體酮１０ｍｇ／ｄ，１次／ ｄ，同時聯合桂枝茯苓膠囊 １ 粒／次， ２ 次／ｄ 治療 ＥＭｓ，總有效率為９０％，都不同程度減輕了癥狀，且結合Ｂ超檢查包塊都有不同程度縮小。此療法雖 有一定的優點，但它仍存在停葯後複發率高的情況。

３　雄激素類衍生物

３．１　丹那唑　在７０年代人工合成的１７ａ －乙炔睾丸 酮衍生物，其臨床應用較廣泛。主要作用是可以減少ＬＨ 及ＦＳＨ 的釋放，造成慢性無排卵狀態，還可與子宮內膜雌、孕激素受體結合，造成體內高雄激 素，低雌激素狀態，以抑制子宮內膜增殖，使其萎縮， 造成短暫閉經。一般劑量為２００ｍｇ／ｄ。分２～３次 口服，自月經周期第１天開始連用６個月，主要不良反應有多毛、脫髮、痤瘡及肝損害等。若口服丹那唑副反應重者，可使用含有丹那唑成分的曼月樂宮內節育器，研究表明放置曼月樂宮內節育器對患有 ＥＭｓ伴疼痛，不再要求生育的患者是避孕和治病的有效手段。為減輕不良反應，還可以採用陰道栓劑治療，可以明顯減輕痛經及性交痛、盆腔痛。 ３．２　孕三烯酮（內美通）為１９ －去甲睾酮衍生物， 是一種合成的甾體類激素，它具有抗雌孕激素作用和抗促性腺激素的作用，通過抑制黃體生成素和卵泡生成素使體內雌激素水平下降，從而抑制子宮內膜生長，使其萎縮。孕三烯酮適用於各類ＥＭｓ的治 療。可口服也可陰道用藥，孕三烯酮口服劑量為 ２．５ｍｇ， ２次／周，減半即可達到相應的臨床效果。 研究表明孕三烯酮治療 ＥＭｓ的效果除弱於 Ｇｎ － ＲＨ－ａ外，明顯優於一線口服避孕藥，且與其他二線藥物相當，與 ＧｎＲＨ－ａ相比，孕三烯酮的成本相對較低，停葯後不需額外治療，也極少造成一些遠期影響，副作用較丹那唑輕，治療效果優於丹那唑，且複發率低，妊娠率高。

４　促性腺激素釋放激素激動劑（ ＧｎＲＨ－ａ）

ＧｎＲＨ－ａ是目前公認的治療子宮內膜異位症最有效的三線藥物。是人工合成１０肽化合物，其作用 類似於 ＧｎＲＨ－ａ，但半衰期相對更長。長期應用可使垂體產生相反的作用，引起分泌降調節，使促性腺激素分泌減少，進而造成雌激素分泌減少直至閉經。目前我國常用的ＧｎＲＨ－ａ 類藥物 有：亮丙瑞林３．７５ｍｇ，戈舍瑞林３．６ｍｇ，同為月經第１天皮下注射後，每隔２８ｄ注射１次，共３～６次。其不良反應主要為低雌激素引起的圍絕經期癥狀，長期使用可造成骨質疏鬆，一般建議單獨使用該葯不應超過６個月。為了避免此不良反應的發生，現多主張採用 「反加療法」，「反加療法」是指在不改變藥物治療劑量的前提下，在治療期間加用其他藥物，以減輕或消除藥物的不良反應而維持療效不變。ＧｎＲＨ－ａ聯合結合型雌激素０．６２５ｍｇ／ｄ及醋酸甲羥孕酮５ｍｇ／ｄ， 連用３個周期甲羥孕酮反加療法對控制低雌激素癥狀安全有效。反加療法能減少 ＧｎＲＨ－ａ的不良反 應且不影響其療效。然而既往有肝、腎疾病、已確診或懷疑為激素依賴性疾病，使用 ＧｎＲＨ－ａ治療 ＥＭｓ時不宜使用雌激素，可使用二碳磷酸鹽化合物預防 ＧｎＲＨ－ａ治療期間的骨質疏鬆，避免了雌激素在體內的降解期。一項研究結果顯示，ＧｎＲＨ 類似物醋酸曲普瑞林聯合戊酸雌二醇與安宮黃體酮治療子宮內膜異位症，可以緩解盆腔疼痛、痛經、性交痛，糾正低雌激素狀態，進而改善因低雌激素狀態所致的絕經期癥狀，降低潮熱盜汗、失眠、乏力、情緒 波動、性慾減退、骨痛、頭暈等不良反應發生。

５　米非司酮

米非司酮是孕激素受體結合劑，通過與孕激素受體結合來阻斷孕酮，抑制孕激素分泌，使內膜萎縮 從而達到閉經狀態，抑制異位內膜種植於腹腔，使臨床癥狀緩解或消失。經研究證明米非司酮治療 ＥＭｓ的療效較為滿意，不同種類及體積的子宮內膜 腫瘤，對米非司酮敏感度不同，比較結果，治療效果最理想的是卵巢 ＥＭｓ，其次是子宮腺肌病，最差的是混合性 ＥＭｓ，但服藥後，均能改善臨床癥狀。楊春蓮對３０例ＥＭｓ患者於月經來潮第１天給予米 非司酮１２．５ｍｇ空腹口服， １次／ｄ，連續服用６個月。 研究證明小劑量米非司酮治療ＥＭｓ可改善患者的 臨床癥狀和體征，降低患者的ＦＳＨ、 Ｐ、ＬＨ、 Ｔ及 Ｅ２ 水平，副作用小。

６　芳香化酶抑製劑（ ＡＩｓ）

ＡＩｓ是由血紅蛋白和酶蛋白構成的一種限速酶，一般認為，其治療 ＥＭｓ的機制一是通過抑制卵 巢和卵巢外組織 Ｐ４５０ａｒｏｍ 的活性，降低血清和局部病灶雌激素的濃度；二是降低異位病灶局部 Ｐ４５０ａｒｏｍ 的表達，從而抑制或阻斷上述不利的正反饋，達到治療目的。應用 ＧｎＲＨ－ａ治療絕經前 ＥＭｓ、子宮肌瘤患者時，可考慮聯合應用 ＡＩｓ緩解 ＧｎＲＨ－ａ的早期點火效應，此外在 ＥＭｓ和子宮肌瘤的治療中，引起的副作用，特別是對骨健康的影響並不明顯。宋淑芳等研究表明芳香化酶抑製劑－來曲唑能夠明顯縮小大鼠異位病灶的體積，這表明來曲唑對治療ＥＭ 大鼠治療有效。

７　抗血管生成治療

血管生成過度是促進多種疾病發生髮展的關鍵因素。ＥＭｓ患者早期異位內膜組織血管生成過度，新生血管形成是異位內膜成功種植生長的必要條件，因此對於ＥＭｓ患者抑制血管生成可能成為治療 ＥＭｓ的可行方法。但目前大部分的研究結果都處於動物實驗階段，如何向人類過渡還有待於研究。 ＣＤ１０５在腫瘤中與血管生成關係密切，在腫瘤的診斷、對治療反應的監測及預後的預測方面具有重要作用。且以 ＣＤ１０５為靶點的抗血管生成治療亦具 有很多潛在的優勢和廣闊的應用前景。抗血管生成藥物成為值得期待的新型藥物。

８　免疫治療

ＥＭｓ被認為與自身免疫性疾病相似。主要表現為免疫細胞數量和功能異常，自身抗體的產生，細胞因子含量及活性的改變等。免疫機制在子宮內膜異位症的各個環節起了關鍵作用。通過該項研究表明， ＩＣＡＭ１在ＥＭｓ發病之中起著重要作用。因此阻斷ＩＣＡＭ１途徑可能抑制 ＥＭｓ的發生。現有的實驗證實了免疫調節劑如抗腫瘤壞死因子α類藥物、干擾素α２ｂ、白細胞介素１２治療 ＥＭｓ的有效性，但臨床研究仍十分少見。

９　腹腔鏡手術聯合藥物治療

手術治療術後高複發率一直困擾著醫患人員。 近年來術後輔以藥物鞏固治療已廣泛應用於臨床， 可以預防或延緩複發。有研究表明在腹腔鏡手 術的基礎上，使用孕三烯酮的妊娠率為５４．０％（４７／ ８７），使用 ＧｎＲＨ－ａ的妊娠率為６０．８％（８７／１４３），表明 ＧｎＲＨ－ａ可提高腹腔鏡術後妊娠率。王毅選取不同的治療方案對１１２例ＥＭｓ患者進行治療，結果發現： Ｂ組患者治療總有效率（８９．２９％）明顯高於 Ａ組（７３．２１％）（ Ｐ ＜０．０５），隨訪１年， Ａ 組患者復 發率（ １４．２９％）明顯高於Ｂ組（３．５７％）（ Ｐ ＜０．０５）， Ｂ 組患者受孕率（５５．３６％）明 顯 高於Ａ組（ ３５．７１％）（ Ｐ ＜０．０５），兩組患者均未見明顯不良反應發生，可見，米非司酮輔助手術治療ＥＭｓ臨床療效確切，不良反應少，安全可靠，複發率低且受孕率高，能明顯改善患者的預後和生活質量，值得進一步推廣。 近年來，隨著醫學技術的不斷發展，臨床醫生的不斷研究，治療ＥＭｓ的藥物應用於臨床實踐中越來 越多，但由於各類藥物在治療疾病的同時還存在不同程度副反應，所以不同程度的限制了其使用。如何緩解患者癥狀，減輕藥物的不良反應以及提高妊娠率是未來的研究方向。