大劑量使用β受體阻滯劑的有效性及安全性如何？

06-02

近期，一項多中心、隨機、開放標籤、平行組臨床試驗的結果發表在Int J Med Sci雜誌上。本研究旨在探討對使用小劑量β受體阻滯劑且心率控制不滿意的中國穩定性心絞痛患者，琥珀酸美托洛爾95 mg和190 mg對心率控制的作用以及藥物耐受性。基於此，我們有幸採訪了本項研究的主要研究者北京大學第一醫院霍勇教授，就此研究中的相關問題與對臨床實踐的啟示展開討論。

專家簡介

霍勇教授

中國心血管健康聯盟副主席；心血管健康（蘇州工業園區）研究院院長；中華醫學會心血管病學分會前任主任委員；北京大學第一醫院心內科及心臟中心主任；北京大學醫學部心血管內科學系主任；國家心血管病專家委員會第一屆委員會副主任委員；亞洲心臟病學會主席；世界華人醫師協會副會長；世界華人心血管醫師協會會長；美國心臟病學會資深會員。

訪談內容論壇報：該試驗的目的和初衷是怎樣的？結論對於臨床工作有什麼指導意義？

霍勇教授：國內外的研究均證實對於冠心病患者，心率控制是一項重要的內容。大量研究表明，良好的心率控制（≤60 bpm）可以減少事件的發生率。因此，各指南中也均強調對高血壓患者心率控制的必要性。

目前，與生活方式干預和其他藥物治療相比，只有β受體阻滯劑具有大量的循證醫學證據證明其可以通過控制心率，減少事件的發生率。

但遺憾的是，在我國β受體阻滯劑應用不足量的問題十分突出。而更重要的是，在應用了β受體阻滯劑後，醫患均很少關注心率控制是否達標，且隨著冠心病病程的延長，儘管患者心率控制不佳，但β受體阻滯劑的應用率仍不斷下降。

因此，對於冠心病的二級預防，在具有靶目標心率指導的情況下，我們對於β受體阻滯劑長期、合理的增加劑量應用於臨床對中國人心率控制、藥物耐受性進行了研究。

研究納入穩定性心絞痛、服用小劑量β受體阻滯劑（相當於琥珀酸美托洛爾23.75~47.5 mg/d）、靜息心率≥65 bpm的患者，逐漸增加劑量至美托洛爾95 mg或190 mg組（需要指出的是，對於190 mg這一劑量組，在我國臨床實踐中是比較高的應用劑量，但在國外或以往研究中，卻並不是最高的）。採用Holter記錄24小時心率較基線的變化，比較兩組間靜息心率≤60 bpm的患者比例。

231例患者被納入意向治療人群進行主要分析。治療8周後，美托洛爾95 mg組24小時平均心率較基線的變化為-0.62±0.66 bpm，190 mg組為-2.99±0.62 bpm（P=0.0077）；兩組達到靜息心率≤60 bpm的患者比例分別為24.1%（95% CI：16.35%~31.93%）和40.0%（95%CI：31.05%~48.95%）（P=0.0019）；兩組分別僅有4例和2例患者因低血壓或心動過緩（SBP＜100 mmHg或靜息心率＜45 bpm）而停止治療。

研究結果表明，在使用小劑量β受體阻滯劑且心率控制不佳的中國穩定性心絞痛患者中，琥珀酸美托洛爾190 mg在心率控制方面優於95 mg，兩個劑量均可良好耐受，低血壓、心動過緩等不良反應發生率均較低。但即使琥珀酸美托洛爾190 mg組，心率控制在60 bpm的患者也僅有40%，因此，提示在能耐受的前提下，β受體阻滯劑依然有加量的可能性，但臨床實踐中應注意逐漸增加藥物劑量並重視心率的監測。

論壇報：在文章中提及目前中國冠心病患者中β受體阻滯劑應用不足，處方劑量往往很低。那麼指南中對於β受體阻滯劑的使用劑量，以及對於穩定性心絞痛患者的心率控制應該達到怎樣的標準？

霍勇教授：目前，指南和診療路徑中均建議對於這類患者，將靜息心率60 bmp作為靶目標。但客觀上，指南僅提供了一個臨床上可以遵循的範圍，並不是絕對數。對於不同患者，結合其不同的情況，靶目標值也不應完全一致。因此，個體化的診療，是每一位臨床醫生醫學藝術的具體體現。論壇報：β受體阻滯劑在中國冠心病患者中應用不足，處方劑量往往很低。那麼對於目前冠心病治療中β受體阻滯劑使用率較低的原因是什麼？您怎麼看待？我們可以做些什麼？

霍勇教授：正如之前提到的，對於長期穩定的冠心病患者β受體阻滯劑的使用率更低。這主要由於，服用β受體阻滯劑後，患者往往沒有很直觀的觀察指標及很明顯的癥狀上的感受，醫生和患者往往都忽略了β受體阻滯劑通過控制心率，改善預後的作用。β受體阻滯劑的應用不足，也與患者的用藥依從性有關，部分敏感患者可能會出現體力不足等情況。此外，服用1天1次的琥珀酸美托洛爾緩釋劑，也許會提高患者依從性。

指南中，無論是否合併有高血壓的冠心病患者，β受體阻滯劑均是ⅠA類的推薦。因此，提高β受體阻滯劑的合理應用，應不斷加強對醫生及患者群體的宣傳和教育。

另一方面，對於β受體阻滯劑的應用獲益，一些研究中也存在不同的聲音。如2008年英國的Bangalore教授發表的一篇Meta分析，提示在穩定性心絞痛患者中使用β受體阻滯劑增加不良事件的發生率。但客觀上，這篇Meta分析中所選用的研究樣本量較小，且研究時間也較短。因此，僅此一項研究結論不足以推翻以往大量研究的結果，影響臨床實踐。

對於冠心病患者降壓過程中出現的J-curve現象，目前僅在Meta分析中看到，大型臨床試驗中並未看到，如SPRINT研究中，也沒有觀察到這一現象。因此，這些研究的結果不應成為我國β受體阻滯劑使用率低的原因。

因此，我國冠心病患者，應加強對心率的控制並達到靶目標的要求，中國人在監測下逐漸增加琥珀酸美托洛爾劑量到190 mg/d是完全可以耐受的。儘管如此，琥珀酸美托洛爾190 mg組心率達標率仍然不夠，考慮對這類患者β受體阻滯劑進行加量是可行的。