王若光大夫個人網站話題：[轉]中藥植物性雌激素研究

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湖南中醫藥大學

中南大學生物科學與技術學院生物學博士後（湘雅醫學院分子生物學中心）

王若光 教授，博士生導師（醫學博士，生物學博士後）

 

      已有的大量研究表明，雌激素（estrogen）對於心血管系統具有保護作用，絕經後婦女應用雌激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）能顯著降低心血管疾病的發生率。然而隨著研究的進展，HRT所帶來的不良後果如生殖系統腫瘤及乳腺癌的發生、子宮內膜增生、高血凝狀態等已愈來愈受到人們的關注，這些不良效應在一定程度上影響了推廣應用。因此，人們致力於尋求雌激素的替代物，期望這種替代物能保留雌激素對心血管系統等保護作用，同時避免上述的不良影響，這類物質被稱做選擇性雌激素受體調質（selective estrogen receptor modulators）。而植物性雌激素（phytoestrogen，PE）正是其中之一。近年來，流行病學研究、人群試驗以及動物實驗已經證實植物性雌激素具有抗動脈粥樣硬化，舒張血管，防止骨質疏鬆，抑制腫瘤發生，保護神經系統，抗感染等一系列作用，且未發現有上述不良影響。目前有關植物性雌激素的研究已引起學術界的廣泛關注。傳統中藥中，不少方、葯對雌激素缺乏所引起的病症具有良好治療作用，所表現的效應與植物雌激素類似或有些成分已經成為正在研究的植物性雌激素。湖南省第二人民醫院婦產科王若光

       植物性雌激素種類繁多，是類天然存在於植物中的具有雙酚環（diphenolic）結構的生物活性物質，其結構與雌激素非常近似。目前已知植物雌激素主要包括以下三類：異黃酮類（isoflavones）[包括三羥異黃酮（genistein,GST）,二羥異黃酮（daidzein,DDZ）]，木酚素類（lignans）和香豆雌酚（Coumestans）。富含異黃酮類的植物主要是豆類，在亞麻籽、油籽、水果和疏菜中含有較多的木酚素，而Coumestans則大量存在於苜蓿中。在人類的飲食中，植物性雌激素主要來自豆類及豆製品。豆類食品中所含有的異黃酮也是研究最深入的植物雌激素。迄今，大部分實驗都以異黃酮類，尤其是GST和DDZ為研究對象。

       大豆黃酮藥理作用主要有：⑴雌激素樣作用：促進乳腺發育和泌乳；提高血中生長素和催乳素含量，具有強化雌激素效應的作用。大豆異黃酮類物質能增加性激素蛋白的合成，使性激素與珠蛋白結合量增加而降低性激素的血漿濃度，故可減弱性激素在體內的作用，因此根據體內雌激素水平不同，異黃酮類化合物表現出對雌激素的雙向調節作用。⑵抗氧化作用較強，可使血和組織中抗氧化酶活性增強，脂質過氧化物水平下降；⑶抗腫瘤作用，大豆黃酮的抗癌作用依賴於其對雌激素的調節作用或其抗氧化作用，它還是很強的酪氨酸酶的特異性抑製劑，並具有抑制拓樸異構酶的活性，此與其抗癌活性有一定相關性；⑷對心血管的保護作用，並且具有降低血壓，防血管內皮損傷，抗動脈粥樣硬化作用，防治絕經期雌激素不足所到骨質疏鬆。也用於前列腺癌和乳腺癌等腫瘤等。但大豆中異黃酮含量僅0.1%左右，雖然該物質具有較好的臨床應用前景，但提取難度及成本較高。

       可喜的是，近年研究發現：葛根素和葛根總異黃酮也具有有雌激素樣活性，傳統中藥葛根中異黃酮含量達10%，顯示出良好的研究前景。但葛根黃酮心血管作用較強，而雌激素樣生殖系活性較弱，藥理藥效毒理等尚待進一步研究。另外如銀杏黃酮，以及早年研究的中藥槐米成分「蘆丁」（維腦絡通主要成分），槐米、銀杏葉、紫菀、桑寄生、桑葉、高良姜的共有有效成分「槲皮素」均屬黃酮類成分。這些對心血管的作用已經肯定，並已在臨床應用。槲皮素的藥理作用與目前研究的植物性雌激素（如大豆異黃酮）近似，如對缺血心肌具有保護作用；降血脂、增加冠脈血流量、降壓作用；抑制血小板聚集作用；免疫抑制作用；抗腫瘤活性；抗氧化作用等。

      另如，化瘀止血名葯蒲黃主要含黃酮成分，其對子宮異常出血、產後出血及惡露不絕均有療效，但藥理研究蒲黃具有抗血小板聚集作用，與止血功能似有矛盾。蒲黃黃酮是否也具有雌激素樣作用？已知雌激素作用是子宮內膜修復、止血的關鍵因素，蒲黃黃酮對子宮異常出血的治療作用是否與其黃酮成分的雌激素樣活性有關？對這些問題的研究，可能解釋蒲黃化瘀止血的內在機制。其他諸如黃芩也主要含有黃酮類成分，同樣具有止血作用，並被朱丹溪推崇為「安胎聖葯」，雌、孕激素結構近似，這些黃酮類藥物，在孕期所發揮的藥物效應是否與孕激素相似呢？。還需要指出的是：結構上與雌激素類似或屬於黃酮類成就可以推論具有雌激素活性也許並不正確，一些非黃酮類中藥如補腎葯菟絲子、阿膠、白朮、益母草等可能通過影響內源性雌、孕激素生成，而發揮藥理效應。

       總之，黃酮類成分所謂雌激素樣活性實際上主要是心血管效應，與雌激素對心血管的保護作用有著相似之處，黃酮類成分對鈣質丟失（骨質疏鬆）等老年性疾病作用目前仍待進一步確定。但可以相信，總結傳統中醫文獻結合大樣本的臨床試驗，更多傳統方、葯中新的植物性雌激素成分確定和發現，僅是時間問題。會不斷出現療效高、成分明確的中藥HRT製劑。已知老年婦女鈣質丟失的關鍵因素是雌激素缺乏，更年期癥狀並不是所有婦女均有呈現，其核心問題是卵巢衰老是一自然過程，正常雌激素減少呈有序的漸退過程。卵巢腺外如脂肪組織、腎上腺的芳化酶系統也可以釋放部分雌激素，因此，通過藥物（特別是中藥）使卵巢衰退或雌激素減少恢復有序漸退，才是開發HRT製劑根本意義所在，但這一點也正是以往黃酮類成分研究中所忽視的問題。

        總結含黃酮類成分的藥物如菟絲子（菟絲子黃酮）、黃芩（黃芩素及甙、漢黃芩素及甙）、槐米（蘆丁、槲皮素）、紫菀（槲皮素）、扁蓄（扁蓄甙）、銀杏葉（槲皮素、山柰酚）、葛根（葛根素）、菊花（刺槐甙）、金銀花及忍冬藤（木犀草素）等等，多具有抗炎功能（清熱作用的基礎）；降壓作用（可能性與舒張平滑肌有關）；黃芩、槐米等具有止血功效，但藥理研究抗血小板凝聚作用，此似與止血效應矛盾，其止血機制是與其雌激素樣活性有關？還是存在其他機制？有待進一步研究。對這些機制的闡明，有利於合理解釋中醫有關治則治法，甚至中醫理論的科學內涵，中醫研究應與中藥研究有機相結合，這符合中醫學「醫藥一體」的特色，而目前眾多研究將中醫證候、中藥化學及藥理相互割裂進行研究，則可能會使結論誤入歧途。

       《金匱要略》「婦人雜病脈證並治」載：「婦人陰寒，溫中坐葯，蛇床子散主之。蛇床子散方，蛇床子仁，右一味，末之，以白粉少許，和合相得，如棗大，綿裹內之，自然溫。」自古以來對之注釋者眾，然而對於蛇床子治婦人陰寒，卻一直沒有合理解釋，甚至囿於一些枝節問題爭論，如「白粉」為「米粉」？「鉛粉」？並認為米粉與蛇床子合能治陰寒，而與鉛粉合用於兼陰癢而有滴蟲者等。後世多重視蛇床子殺蟲燥濕作用，對為何「溫陰中」多予迴避。蛇床子主含蛇床子素，為香豆素類，具有類雙酚環結構，與雌激素相似，因此，蛇床子是否具有雌激素樣作用？通過雌激素樣作用而發揮「溫陰中」功能？蒲公英含有蒲公英內酯，也具有雌激素樣效應。

        婦科常用藥物旱蓮草為二至丸組成藥物之一，旱蓮草（墨旱蓮）中的蟛蜞菊內酯與苜蓿中的擬雌內酯（coumestrol）和苜蓿內酯（medicagol），均有相似結構，是香豆素3,4-駢呋喃衍生物，已知前兩個化合物都具有雌激素樣的作用。墨旱蓮成分是否也具有雌激素樣作用？旱蓮草是婦產科常用止血有效藥物之一，二至丸不但常用於婦產科血證的治療，對於圍絕經期或卵巢去勢後雌雌激素缺乏或不足引起的更年期癥狀具有肯定療效，是否與旱蓮草成分雌激素樣活性有關？《本草綱目》雲旱蓮草：「烏髭發，益腎陰。」其補肝腎陰，涼血止血功用與雌激素樣作用關係如何，尚有待研究。已知女貞子含有齊墩果酸，改善肝功能，具有強壯作用，這些藥物主治陰虛證或腎陰虛證，通過藥物成分，理解藥物的「葯證」，從而對單純中醫證候（藥物主治證候）理解可以更上一層樓，從葯的作用趨勢角度，更準確認識中醫「證」的特質。葯證和方證中醫藥學理論重要基石之一，應加大力度深入研究。

       另如：仙鶴草為常用止血藥，尤擅治婦科血證，但已有的藥理確證實仙鶴草具有抗凝作用，似與「止血」的傳統認識相矛盾，但臨床證實仙鶴草在婦科血證中確有較好效果（中醫藥理論本身就是長期實踐經驗的結晶）。仙鶴草內酯屬異香豆素類成分，通過體內變化，是否也具有雌激素樣活性？補腎中藥補骨脂所含補骨脂素為呋喃香豆素類。含有香豆素類的藥物很多如牛尾獨活（部分地區作為當歸入葯）、香獨活、軟毛獨活、當歸、白芷、前胡等。獨活、白芷等。李東垣常用「昇陽葯」，李東垣反對以四物湯治婦科血證，認為：「四物湯陰柔下潤，……恐有降之又降之弊。」慣用風葯昇陽治療婦科血證，如《東垣試效方》著名的治崩三方：「調經昇陽除濕湯」「涼血地黃湯」、「昇陽舉經湯」，均多用羌活、藁本、白芷、獨活、細辛、葛根、蔓荊子等「昇陽」而止血，至今仍為臨床所常用。易水學派的開山易水老人張元素喜用風葯，如名方「九味羌活湯」等多方中擅用風葯。在婦科血證治療，應用昇陽藥物治療子宮出血，李東垣自然是得益於師門傳授，並將之上升為「昇陽」理論。這些昇陽葯可能正是通過雌激素樣作用，使子宮內膜增生、修復而迅速止血。葯、方作用規律總結升華即成為治則，治則既是對中藥、方劑作用規律的理論總結，又用以指導臨床組方、選葯及論治，治則治法的獨特性甚至形成一個流派學術體系特色。治則體系是中醫理論的重要組成部分，是中醫理論與臨床實踐相聯繫的紐帶。從中藥化學成分與藥理作用之間關係角度，研究分析中醫治則治法的合理內涵，可能會揭開醫學基礎理論研究領域的新篇章。這一領域的研究目前尚顯缺乏，加強治則治法研究，可能更有利於推動中醫藥學的現代化進程。

       益母草為唇形科益母草屬植物Leonurus artemisiar的全草，為我國傳統婦科良藥具有活血化瘀，利水消腫等功用。主要成分含有機胺類生物鹼，已知益母草鹼和水蘇鹼等含量較高，二者分子量小，結構簡單，是益母草藥效的主要成分，具有收縮子宮、降壓作用。歷代宮廷秘方或女性抗衰老的傳統方劑中均含有益母草，益母草名稱來源就與其對婦產科疾病防治及婦女保健的作用有關。已知雌激素是子宮內膜止血、修復的關鍵因素，而產後婦女子宮復舊常用有效藥物如為益母草製劑，能夠加速成子宮內膜的修復過程，具有明顯雌激素樣作用。對於子宮異常出血屬血瘀證者配伍益母草治療也有較好效果。我國不少地區民間將益母草作為無排卵不孕的促排卵藥物。益母草成分益母草鹼、水蘇鹼與雌激素結構完全不同，但藥理作用特別是生殖系統和心血管系統的藥理作用與HRT療法極為相似。益母草雌激素樣作用，可能是通過影響內源性雌激素合成及代謝過程起作用。並且臨床發現益母草與丹參配伍，雌激素樣活性更明顯，是否益母草鹼與丹參酮或丹參酚酸反應，生成新的物質？這種物質具有雌激素樣活性？有待進一步的研究證實。丹參為活血化瘀名葯，主要含有脂溶性成分丹參酮、丹參醌，水溶性成分丹參酚酸，目前已證實這些是丹參藥效的關鍵成分。有關丹參成分提取及藥理研究報告極多，在心血管系統的作用已為眾多的臨床病例所證實。但丹參脂溶性成分丹參酮、丹參醌藥理作用與植物性雌激素相似。需要指出的是單純從結構與雌激素是否近似判斷有否雌激素樣作用無疑是錯誤的，產生雌激素樣效應也可以通過內源性雌激素起作用。
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