甲狀腺學習班書籍內容
06-02
1.甲狀腺功能亢進症的診治…………………………………………呂維名 秦永章 12.甲狀腺相關眼病的診治…………………………………………許 榮 洪歡山 53. 131碘(131I)治療甲狀腺機能亢進症…………………………………………呂維名 王申才 94.甲狀腺功能減退症的診治…………………………………………王 暘 肖麗霞 125.妊娠合併甲狀腺疾病的診治…………………………………………柯瑞瓊 洪世華 266.橋本甲狀腺炎診治新進展(綜述)…………………………………………方向南 郭 莉 317.亞急性甲狀腺炎診療進展…………………………………………郭 莉 方向南 358.產後甲狀腺炎的診治…………………………………………洪歡山 許 榮 389.甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌規範診治…………………………………………秦永章 呂維名 4010.甲狀腺疾病實驗室檢查…………………………………………洪世華 柯瑞瓊 5311. Graves甲亢131碘規範化治療………………………………………………… 張 青12.百令膠囊對自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)免疫調節作用………………………………………羅敏 顧燕雲 李果13.百令膠囊對橋本甲狀腺炎患者自身免疫性抗體的影響………………………………………劉寶忠 張花 楊坤甲狀腺功能亢進症的診治呂維名 秦永章甲狀腺功能亢進症(hyperthyroidism)簡稱甲亢,指甲狀腺呈現高功能狀態,合成和分泌過多甲狀腺激素所致的一組疾病,其共同特徵為甲狀腺激素分泌增加而導致的高代謝和交感神經系統的興奮性增加,病因不同者還可有各自不同的臨床表現。毒性瀰漫性甲狀腺腫(Toxic diffuse goiter) 即Graves』病(Graves』 disease)是最常見的病因。【診斷要點】1.臨床癥狀:怕熱多汗、失眠、易激動、心悸、手抖、納亢但體重下降、大便次數增多、疲乏無力、女性月經減少稀發、男性陽痿偶乳房發育、下肢浮腫等。2.體征:眼裂增寬、瞬目減少;可有瀰漫性甲狀腺腫大;浸潤性突眼可為單側或雙側,表現為雙眼脹痛、復視、眼球明顯突出、充血水腫、視力減退等;粘液性水腫發生率低,常見於脛前。浸潤性突眼和粘液性水腫為Graves』病特徵性表現。3.實驗室和輔助檢查:(1)促甲狀腺激素(TSH)降低;血清總甲狀腺素(TT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)和遊離T3、T4(FT3、FT4)高於正常;(2)甲狀腺自身抗體:TSH受體抗體(TRAb)陽性,TPOAb、TGAb也可陽性;(3)T3抑制試驗和TRH興奮試驗臨床應用價值有限;(4)血常規:可伴有白細胞減少;(5)肝腎功能:多數患者有鹼性磷酸酶升高,少部分病人可伴有肝酶輕度升高。建議甲亢治療前常規化驗肝功能。(6)甲狀腺B超:甲狀腺瀰漫性改變,血供豐富,CDF呈火海征。甲狀腺上動脈和腺體內動脈流速明顯加快。(7)心電圖可示竇性心動過速,也可表現為房顫、早搏等。【鑒別診斷】1.甲狀腺功能亢進性疾病① 自主性高功能甲狀腺結節(毒性腺瘤),一般為良性濾泡性腺瘤。常發生在40歲以上的患者.血清T3升高明顯,T4僅邊緣性升高,甲狀腺碘掃描為單個吸碘亢進的熱結節,周圍的甲狀腺組織受抑制。② 毒性多結節性甲狀腺腫(結節性甲狀脹腫伴甲狀腺功能亢進症):在結節性甲狀腺腫的基礎上發生甲狀腺功能亢進。攝入過量碘可誘發本病。無突眼,老年多見,易表現為心臟的異常。甲狀腺掃描為多個吸碘功能亢進的結節,夾雜不規則的淺淡吸碘區。③ 碘甲狀腺功能亢進症:有攝碘病史如長期大量服乙胺碘呋酮治療心律紊亂時。原有甲狀腺結節又有碘缺乏者,攝碘過量更易誘發本病。④ 濾泡性甲狀腺癌:包括轉移癌灶,能分泌甲狀腺激素,使血中激素水平增高。⑤ 垂體促甲狀腺激素(TSH)瘤繼發性甲狀腺功能亢進 血清TSH升高,可伴有突眼,垂體瘤局部壓迫可有頭痛和視力、視野改變,CT及MRI檢查有助於診斷。⑥絨毛膜上皮癌、支氣管癌等分泌TSH樣物質,刺激甲狀腺增生,合成和釋放過量甲狀腺激素激素稱異源性TSH綜合征,高代謝癥狀較輕微。⑦ 卵巢甲狀腺腫:卵巢畸胎瘤中的甲狀腺組織分泌甲狀腺激素所致的甲狀腺功能亢進,碘掃描時可在病變卵巢部位發現攝碘陰影。⑧服用過量甲狀腺激素引起。2.非功能亢進的甲狀腺疾病①單純性甲狀腺腫:甲狀腺功能均在正常範圍內,吸131I率有升高但無峰時前移、且受T3抑制。② 亞急性甲狀腺炎:可伴發熱、頸痛,T3、T4升高,但吸131I率低於10%。血沉明顯加快,第1小時多在50mm以上。③ 無痛性甲狀腺炎:臨床與亞急性甲狀腺炎相似,而無甲狀腺疼痛。④ 橋本病 本病早期也可伴有的短暫血中T3、T4升高,甲狀腺較硬、質地不均勻,吸131I率低,TGAb、TPOAb多顯著陽性,不易陰轉。有時可與Graves病同時存在,必要時可行細針吸細胞學檢查。3.非甲狀腺疾病① 神經官能症:有心悸、出汗、手抖,但休息時心率不快,血中甲狀腺激素水平不高。② 低熱待查:伴低熱時易誤診為風濕、結核。③ 惡病質:Graves病極度消瘦時易誤診為惡性腫瘤,其他原目的惡病質者血清T3可降低。【處理】治療包括藥物、手術和同位素治療。一般治療包括休息,避免精神緊張,低碘、高熱量、高蛋白、高維生素飲食。1.藥物治療(1)抗甲狀腺藥物:臨床常用的是甲巰咪唑(他巴唑、賽治)和丙基硫氧嘧啶(PTU),通過抑制甲狀腺過氧化物酶活性而減少甲狀腺激素的合成,PTU還可抑制T4轉換為T3。治療方案 ①初始劑量:丙基硫氧嘧啶(PTU)300-400 mg/日,或他巴唑30-40mg/日。一般1~2周開始起效,癥狀逐漸緩解,6~8周大部分患者甲狀腺功能可降至正常。②減葯階段:臨床癥狀消失,心率正常,血清T3、T4恢復正常時,遞減藥量,每2—4周減量丙基硫氧嘧啶50-100 mg/日,或 他巴唑5-10mg/日,至維持劑量,一般1-3個月。③ 維持劑量: 丙基硫氧嘧啶50mg/日或他巴唑5mg/日,用藥時間一般在1.5—2年,18個月的緩解率高於6個月。④ 停葯指標: 治療時間達 1.5-2年以上,甲狀腺機能亢進癥狀消失,甲狀腺功能完全正常,血清TSH正常,TRAb 滴度降至正常,TRH 興奮試驗也恢復正常。⑤ 副作用: 1)粒細胞減少發生率3%,多發生於服藥7-28天,如WBC <3X10-10/L或中性粒細胞<1.5X10-9/L時停葯處理。開始治療的第一個月每1-2周複查血像,以後每月複查一次。 2) 皮膚過敏、葯疹約發生在5%病人,輕者加用抗組織胺葯,大部分可自行緩解,起皮疹者停葯或換藥。3)肝損害,用藥後肝功能明顯升高者停葯。用抗甲狀腺葯前已經有肝功能升高者,仍可小心用藥。(2)?受體阻斷劑:可使用心得安等減慢心率,減輕甲亢癥狀。與碘合用作為甲狀腺術前準備。(3)復方碘溶液(Lμgo』s液):抑制甲狀腺素的釋放,僅用於甲狀腺術前 準備及甲亢危象時的急救。2.手術治療 (長期緩解率可達85%以上): 主要適用於甲狀腺顯著腫大對臨近器官有壓迫癥狀者、合併甲狀腺結節不能除外惡性病變者。宜先用ATD治療控制血清甲狀腺激素水平在正常範圍後進行。併發症: ①出血壓迫窒息;② 喉返神經損傷; ③甲狀旁腺功能低減及永久性甲低;④甲亢危象。3.放射性碘治療: 目前比較認同的適應症有:(1)ATD副作用無法繼續使用ATD;(2)反覆複發的甲亢或長期治療無效者。(3)不能規律服用ATD,定期隨訪甲狀腺功能調整ATD劑量者;(4)50歲以上的甲亢患者較容易發生房顫等嚴重併發症,可以將放射性131I治療作為首選。(5)手術治療後複發者。禁忌症為:(1)妊娠期和哺乳期的婦女;(2)重度浸潤性突眼。同位素治療前應停用ATD治療約2周,常規檢查甲狀腺吸碘率和同位素顯像、甲狀腺B超等檢查以輔助核醫學科醫生計算放射性131I劑量,同時服用b受體阻滯劑以改善癥狀。放射性131I治療後短期不良反應輕微,遠期併發症中主要為甲狀腺機能減退。4.併發症治療(1)甲狀腺功能亢進危象 甲狀腺功能亢進危象簡稱甲亢危象,是甲狀腺毒症未得到及時治療,或因感染,創傷等應激,而導致病情極劇惡化,危及患者生命的嚴重併發症。①抑制甲狀腺素合成: 口服或胃管注入丙基硫氧嘧啶(PTU)600mg,以後 200mg,每6小時一次,癥狀緩解後減至常規劑量。②阻止甲狀腺素釋放: 服首劑PTU後給復方碘溶液首劑30~60滴,口服或胃管注入,每6小時服15~30滴。也可靜脈點滴,首日2--5ml加入葡萄糖液1000~3000ml。③降低周圍組織對甲狀腺素的反應:① ?受阻斷劑心得安20mg~60mg口服4~6小時一次,或1.0mg加入40mg葡萄糖液緩慢靜脈注射。②利血平1mg,肌注,4~6小時一次。④腎上腺皮質激素: 氫化可的松100mg靜脈滴注,6~8小時一次,或地塞米松10mg靜脈推注。⑤對症支持治療: 包括吸氧, 物理降溫。糾正水電解質紊亂,抗感 染,鎮靜和去除誘因。(2)浸潤性突眼治療①嚴重突眼者不宜做甲狀腺次全切除手術和131I治療,抗甲狀腺藥物治療時也要避免甲狀腺功能減低的發生。② 為長期保持甲功正常,一般都加用左旋甲狀腺素(L-T4 )或甲狀腺片。③ 保護眼睛,配戴有色眼鏡,防止強光刺激。閉目不全者,睡前加用抗生素眼膏,配戴眼罩。④ 早期選用免疫抑製劑和糖皮質激素,免疫抑製劑效果不肯定,毒副作用較大。糖皮質激素a.衝擊療法可靜脈注射甲基強的松龍每日1g連續3天,每周1次,共3-5次。b.強的松每日100mg分次服,共7-14天,以後隔日一次,6—12周。c.強的松每日30—60mg,3—4周。⑤應用利尿劑⑥球後放射治療(3)甲亢合併周期性麻痹的治療①絕大部分為男性,多伴有低鉀血症。②大量甜食或飲酒,劇烈運動,寒冷或精神緊張可誘發。③周期性麻痹隨甲亢的加重而加重,控制後可消失。④ 發作期治療: 靜脈或口服補鉀。⑤ 甲亢的治療應採用根除性治療,可手術治療或同位素131I治療。甲狀腺相關眼病的診治許榮 洪歡山甲狀腺相關眼病(TAO)是臨床上最常見的表現為單側或雙側眼球突出的疾病,居成人眼眶病的首位,其發病病機制尚不十分清楚。TAO又稱Graves眼病(GO),1853年Graves首先描述了甲狀腺腫的臨床表現,因此命名為Graves病(GD)。幾乎所有Graves甲狀腺功能亢進(GD)患者均伴有不同程度的眼病,而且,GO一般與GD同時出現,但有部分患者的眼病可發生在GD之前或之後。此外,少數橋本甲狀腺炎(HT)甲狀腺功能減退患者和甲狀腺功能正常者也可出現程度不等的眼病。因此,後來有學者建議使用「甲狀腺相關眼病」來命名,以強調該病除具有眼部體征外,還可伴隨不同程度的甲狀腺癥狀,此名稱逐漸被多數學者接受。【病因】從流行病學角度,甲狀腺相關眼病存在群體基因易感性的差異,除老年患者男女比例有所下降外,一般女性患者是男性患者的4-5倍。疾病發生的易感性和嚴重性可能與基因和環境因素有關。HLA-DR組織相容性基因位點(主要與T細胞反應有關)與甲狀腺相關眼病存在連鎖關係,但迄今為止並未發現導致疾病的確切基因。引起甲狀腺相關眼病的病因尚未清楚,但已證實甲狀腺相關眼病、免疫性甲狀腺疾病、脛骨前黏液性水腫均與細胞調節和體液調節的免疫機制有關。【發病機制】TAO具體發病機制仍不明確,目前公認屬於自身免疫性疾病。淋巴細胞主要是T淋巴細胞參與了自身免疫。而各種細胞因子,特別是腫瘤壞死因子α,是自身免疫反應主要的調節因子。眼眶內成纖維細胞抗原的表達,是發病的關鍵因素。研究發現,在活動期以Th1免疫反應為主,而靜止期以Th2免疫反應為主。在眼眶靜脈內皮細胞上的表達分子和各種黏附分子的趨化作用下,CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞歸巢,並與成纖維細胞表達的促甲狀腺激素受體黏附,共同釋放各種細胞因子,刺激眼眶成纖維細胞的增殖和眶脂肪的擴張,並刺激成纖維細胞分泌親水性的氨基葡聚糖。同時,B淋巴細胞同樣作為抗原呈遞和自身抗體產生細胞而發揮作用。另外促甲狀腺受體和胰島素樣生長因子Ⅰ受體均可能作為自身抗原參與反應。最近,環境因素可能作為一個重要的影響因素在TAO的發病中越來越受到關注。【診斷要點】(一)臨床表現1.與甲亢的關係 甲亢不是GO的必備條件,少數患者(<10%的患者)甲功正常或減低)。50%的Graves"病(GD)會並發眼病。2.常見表現 突眼,眼瞼攣縮、結膜充血水腫,眼外肌功能障礙引起的眼球活動受限、復視等,角膜暴露引起的畏光、流淚、沙礫感、疼痛等,這些都會影響到日常生活。3.嚴重表現 其中3~5%患者因甲狀腺功能障礙引發視神經功能障礙而影響視力。4.一旦考慮TAO,應對眶部情況作出全面的評價,包括疾病的活動性與嚴重性。對於TAO的評估,因TAO的不同階級有不同的臨床表現,根據疾病的活動性,可分為活動期和靜止期,活動期意味著炎症反應活躍,免疫抑制治療有效。靜止期則考慮康復性手術治療。眼紅、眼痛、眼突、結膜水腫、眼外肌運動障礙等為TAO活動期主要癥狀與體征。MRI的T-2馳豫時間可以作為活動期和靜止期的判斷依據。Mourits等根據活動期的臨床表現(眼痛、眼紅、水腫和眼球功能損害等擬訂了疾病活動性評分標準,每項臨床表現為1分,臨床活動性分值為各項臨床表現積分之和,若積分越高,則活動性越強。如果TAO眼部癥狀超過6個月不改變,可以認為疾病已處於靜止期。根據TAO的發病時間、疾病活性評分和MRI表現,可以較簡便的客觀評價TAO的活動性。(二)實驗室檢查伴甲亢的G0患者可有甲狀腺激素(TH)及促甲狀腺激素(TSH)水平的異常。促甲狀腺素受體抗體(TRAb)對GO有一定的特異性和敏感性。TRAb檢查有助於診斷。(三)影像學檢查包括球後B超、眼眶部CT及MRI等。超聲檢查 超聲可顯示眼外肌增粗的形態,呈梭形的中低回聲。CT掃描 冠狀位可顯示各條眼外肌增粗,甚至少數患者可累及上、下斜肌。軸位可較好的顯示內、外直肌增粗,眶內側壁骨質菲薄,長期眶壓升高,致篩骨紙板向篩竇弧形凹陷,雙側對稱,名「可樂瓶」征。眼球突出嚴重者,視神經受到牽拉失去生理彎曲,呈直線狀。MRI檢查 除顯示與CT掃描相同的形態改變外,眼外肌的信號變化與治療有一定相關性。病變的眼外肌在T1加權像呈中或低信號,T2加權像如呈中或低信號提示肌肉纖維化嚴重,激素衝擊療法、化療或放療不敏感,T2加權像如呈高信號,說明肌肉處於炎性水腫期,上述治療相對敏感。【鑒別診斷】對於單側或雙側突眼,以及眼外肌腫脹的病例需要同以下疾病鑒別:1.眶內腫瘤 眶內腫瘤多屬實質性佔位病變,可致眼壓增高、眼球外突,易於GO單側眼球突出相混淆。但眶內腫瘤所致突眼,一般無上瞼肥厚或浮腫,無上瞼攣縮,輕壓眼球時有實體感,彈性差,而GO所致突眼,屬軟組織腫脹,壓迫眼球時,有一定彈性感。此外,GO常伴甲亢,必要時可做B超、CT、MRI掃描明確診斷。2.急性結膜炎 可引起瞼結膜充血、水腫、畏光、流淚、異物感等,易於早期或急性活動期GO相混淆。但急性結膜炎無上瞼攣縮、無眼球突出,屬外眼疾病,CT或MRI無眼外肌增粗,且治療後易恢復。3.炎性假瘤 可引起眼球突出,多為單側,瞼結膜充血、水腫及眼球運動障礙等,且CT發現眼外肌增粗,易與GO混淆。但炎性假瘤眶緣可能有腫物,一般無上瞼攣縮;血IgM增高、抗核抗體(ANA)陽性,可查見平滑肌抗體;一般不伴甲亢;CT掃描,可見眼外肌肌腹、肌腱均增大。而GO眼外肌為梭形腫大,肌腱無增大。此外炎性假瘤球後脂肪內可有密度增高的浸潤塊狀影,形狀不規則,邊界不整齊,密度不均勻。【處理】GO治療應該包括內分泌及眼科的治療。合適的治療依賴於對疾病的全面詳細評估。疾病嚴重度及活動性的不同決定了GO特異性治療的不同。輕度GO除了給予一些局部治療外(眼藥水、膏,墨鏡,減少復視的稜鏡等),不需要其他相關治療,但這些患者應常規每3~6月隨訪一次,因為25%的患者可能從輕度進展為中重度。1.危險因素祛除:有眼病的患者,對眼病不利的一切危險因素都應該祛除,如戒煙等。2.對症治療:針對患者出現的眼部異物感,可給與各種人工淚液,對於長期應用者應選用不含防腐劑的人工淚液。採取仰卧位睡眠姿勢,升高床頭,或是適當使用小劑量利尿劑可以緩解眶周和眼瞼水腫。戴太陽鏡可緩解畏光現象。3.甲功異常的治療:甲狀腺功能異常,包括甲亢及甲減,均應給與糾正。有研究表明抗甲亢藥物能減輕眼病,但抗甲亢藥物並不能改變GO病程;131碘治療Graves"病,15%患者眼病可能會加重。131碘治療後GO加重的危險因素包括吸煙、嚴重的甲亢(高T3,≥5nmol/L)、高水平的TRAb、131碘治療後未治療的甲減等。強的松預防治療對於大多數甲狀腺功能亢進的GO接受131碘治療的患者是一個很好的選擇。對伴有高危因素的Graves病患者吸碘治療後1~3天給予口服強的松,逐漸減量,至3月停用,能夠預防眼病進展,減輕GO癥狀。此外,患者碘治療後2周開始接受左甲狀腺素(L-T4,初始劑量50ug/d)治療,與出現甲減後再加用左甲狀腺素相比,可以明顯降低GO加重的風險。對於甲狀腺功能亢進的GO患者,藥物治療或是甲狀腺破壞治療(如手術及碘治療),哪個方式更好,尚無定論。4.激素治療:(1)用於威脅視力的甲狀腺相關視神經損害的患者 需要立即治療,通常大劑量靜脈或口服糖皮質激素。常用甲強龍靜脈連續用藥3天,後續治療根據患者對甲強龍的反應不同而定,如果1~2周後患者癥狀只有輕微改善甚至沒有改善,應該立即採取眶內減壓術。(2)用於中重度、活動性的眼病患者 靜脈使用甲強龍4個療程(500mg,連用3天,4周為一間隔),或採用12周靜脈注射總劑量4.5g的甲強龍的方法(500mg/周,連續使用6周,繼以250mg/周連續使用6周)能明顯減輕炎性改變、改善眼球運動。口服大劑量糖皮質激素也是常採用的治療方式之一,如強的松(初始劑量40mg或更多),逐漸減量,4~6月停用。研究認為,靜脈應用激素的有效率、耐受性均優於口服,且導致醫源性庫欣的風險要低於口服。(3)副作用 大劑量激素治療有可能會發生嚴重的急性肝損傷,因此,治療時因監測肝功。除了肝功異常,還應該監測激素伴隨的其他方面的副作用,如高血壓、高血糖、電解質紊亂、胃腸道不良反應、感染等。5.免疫抑制治療:活動期傾向於免疫抑制治療,非活動期則不提倡免疫抑制治療。可用的免疫抑製劑有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺等。免疫抑製劑與類固醇、放療、手術等方法聯合,其治療效果更顯著,但在臨床應用過程中,必須重視免疫抑製藥的細胞毒副作用。6.其他藥物治療:生長抑素類似物(奧曲肽、蘭瑞肽等)用於Graves"眼病治療有效。部分數據顯示靜脈應用免疫球蛋白也有一定療效。環胞菌素療效不及口服激素治療,但其有助於減少激素用量。部分免疫調節劑藥物利,如利妥昔單抗,以及TNF-α抑製劑均對Graves"眼病有效。研究表明利妥昔單抗治療療效相同於靜脈激素治療。7.球後放療:也是有效的治療手段之一,特別是對於眼球活動性受限的患者。有研究認為球後放療顯效率60%,但對突眼、眼瞼攣縮、軟組織受累的改善,效果有限。常規累積劑量一般每隻眼20Gy,在大於2周的時間內行10次治療,低累積劑量的放療(10Gy)可能同樣有效。球後放療與口服激素治療的隨機對照研究表明兩者有效率無明顯差異。研究認為二者聯合治療療效要優於單一治療。球後治療不應用於35歲以下(放療的遠期致癌效應)、伴有糖尿病視網膜病變、嚴重的高血壓(放療可能會伴有視網膜損傷)的患者。8.外科治療:需要外科治療的GO不足5%,如果需要兩種手術聯合治療時,手術的順序為眶減壓術首選,其次為斜視矯正術,最後眼瞼修復術。外科治療僅適用於長期病情穩定的眼病患者。對於嚴重影響視力的甲狀腺相關性眼病患者,如果大劑量激素治療1~2周,眼部癥狀未得到明顯改善的,應接受眶減壓術。對於急性角膜斷裂嚴重威脅到視力(常常因為嚴重突眼及瞼裂閉合不全所致),局部治療、眼裂縫合無效的情況下,眶減壓術證實可以改善暴露性的角膜病變。眼病處於不活動期6個月以上才可以考慮外科治療。131碘(131I)治療甲狀腺機能亢進症呂維名 王申才甲狀腺功能亢進症 (簡稱甲亢 )是指多種病因所致甲狀腺功能增強、分泌甲狀腺激素過多所致的臨床綜合症。關於甲亢的治療,目前主要有三種方法,一是抗甲狀腺藥物治療,如他巴唑、丙基硫氧嘧啶等;二是甲狀腺次全切除術手術治療;三是放射性碘治療。抗甲狀腺藥物是通過干擾甲狀腺素的合成而起作用的 ,這種方法療效肯定 ,相對安全 ,但療程一般較長 ,至少需服藥1~ 2年 ,長期服藥可造成粒細胞減低等不良反應 ,而且停葯後複發率高 ,達 40%以上。甲狀腺手術治療雖療效高 ,複發率低 ,但有一定危險性 ,有禁忌症 ,並有可能發生手術併發症及留有手術疤痕等問題。放射性131碘治療,是一種20世紀40年代末期就已出現的治療甲亢的有效方法,全世界已治療病例逾百萬 ,療效顯著 ,目前正日益受到人們關注 ,美國已將此法作為甲亢治療的首選方法。從大量的臨床資料來看 , 放射性131碘治療甲亢療效卓著 ,複發率低 , 80%以上的病人能一次治癒。治療方法極其簡便 ,病人只需像飲水一樣服少量藥物就可以了。其安全性也勿容置疑 ,使用常規劑量 ,病人的輻射量不及拍一次普通 X線片。所以 ,人們大可不必擔心其放射性對人體的損害。此外 ,核素治療費用低廉 ,可為病人節省醫藥開支。放射性131碘治療甲亢的原理:正常甲狀腺對碘的攝取能力很強 ,甲亢時攝碘更強 ,而放射性131碘在甲狀腺內能釋放出β射線(這種射線在組織內的射程僅為 2毫米 ,輻射僅限於甲狀腺內而不會累及毗鄰組織 ) ,使甲狀腺腺泡上皮細胞破壞 ,減少甲狀腺素的生成 ,從而發揮治療甲亢的作用。放射性131碘治療甲亢的適應症(核醫學臨床技術操作規範):1、Graves甲亢患者。2、對抗甲狀腺藥物過敏、或抗甲狀腺藥物療效差、或用抗甲狀腺藥物治療後多次複發、或甲狀腺腫大明顯的少年兒童Graves甲亢患者。3、Graves甲亢伴WBC或Plt減少的患者。4、Graves甲亢伴房顫的患者。5、Graves甲亢合併橋本氏病攝碘率增高的患者。《西氏內科學精要》(1996)關於放射性131碘治療甲亢的適應症:131I治療適用於除孕婦以外的所有成年患者。放射性131碘治療甲亢禁忌症:1、妊娠和哺乳患者。2、急性心肌梗塞患者。3、嚴重腎功能障礙的患者。治療方法:1、病員準備(1)禁食影響甲狀腺攝131I功能的藥物和食物,禁用時間根據藥物或食物而定,至少2周以上(2)作甲狀腺攝131I率和有效半衰期測定(3)常規體檢,並作血、尿常規,甲狀腺功能,肝、腎功能和ECG檢查(4)估算甲狀腺重量,可通過核素顯像、B超、觸診等方法進行(5)心率過速(超過120次/分)、精神緊張者對症處理,可用β-洛克,心得安及安定等藥物。(6)甲亢癥狀嚴重者可先使用抗甲狀腺藥物控制高代謝癥狀。(7)向患者及家屬說明131I治療的療效、可能的近期及遠期併發症、注意事項。在病人理解併合作的基礎上籤署知情同意書2、給藥方法(1)空腹給葯(2)服131I後2小時方能進食(3)劑量小於555MBq,一般均採用一次全量口服(4)超過此量宜分次口服,首次服用總劑量的2/3,隔3~7天後服完全量3、131碘治療後的處理 :( 1 )服 131I前應空腹,服碘後經 2 小時方可進食,以免影響131I的吸收。( 2 )服131I後2周內禁用碘劑、溴劑、抗甲狀腺藥物,以免影響碘的重吸收而降低治療效但病情嚴重者,服131I 後 3 天后可考慮用抗甲狀腺藥物以減輕癥狀。( 3 )服131I 後的最初幾天,病人應卧床休息,避免劇烈活動。( 4 )服131I 後要特別注重避免精神刺激及預防感染,因二者均易於誘發危象。( 5 )根據病人服131I 後的反應情況,臨床表現,給予對症處理。4、治療反應:大約80%左右病人口服同位素後無任何不適反應,但少數病人可有以下反應,即早期反應和晚期併發症。早期反應主要有全身乏力、皮膚瘙癢及皮疹等,經休息或對症處理即可好轉,還有少數病人有甲亢癥狀加重的表現,如心跳加快、怕熱、多汗、手抖、腹瀉等,可適當使用抗甲狀腺藥物治療。晚期併發症主要是甲減,但其發生率並不高於抗甲狀腺藥物或手術 ,且甲低比甲亢易於控制 ,只要補充適量的甲狀腺素就能使激素處於正常水平 ,工作、學習、生活不受任何影響。5、治療效果:同位素治療甲亢的療效已為國內外所肯定,總有效率在90%以上,同位素治療後大多數病人在1-3個月內甲亢癥狀開始逐漸好轉,6個月至1年甲亢癥狀全部消失,但少數病人的某些癥狀如突眼可能要在數年後改善(或用雲克注射治療)。一個療程的治癒率約70-80%,複發率約1-4%。同位素治療6個月後,如甲狀腺未縮小,臨床癥狀仍明顯者可進行再次同位素治療。6、治療後的隨訪:同位素療後的隨訪分近期隨訪和遠期隨訪。近期隨訪是在口服同位素後的3、6個月及1年各隨訪複查一次,複查FT3、FT4、S-TSH,及時了解甲亢病情的恢復情況。由此可見 ,甲亢的三種治療方法各有優缺點 ,只有通過醫生全面了解病人的具體病情 ,全面權衡 ,才能選擇最適合病人的治療方案。但是,不管從理論上還是從實踐上看,放射性131碘治療甲亢都是安全可靠的。但該法需在有相當條件的醫院方可進行。其治療的關鍵在於確定合適的治療劑量,以提高治癒率,降低早發甲低的發生率。甲狀腺功能減退症的診治王暘 肖麗霞甲狀腺功能減退症(hypothyroidism),簡稱甲減,是由於甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導致的全身代謝減低綜合征。甲減的發病率有地區及種族的差異,碘缺乏地區的發病率明顯較碘供給充分地區高。女性較男性多見,且隨年齡增加,患病率上升。女性每年臨床型甲減發病率為3.5:1000,男性為0.6:1000;60歲以後比例明顯升高。新生兒甲減發病率約為1/4000,青春期甲減發病率降低,成年期後則再次上升。【病因】甲減病因較複雜,以原發者多見(佔全部甲減的95%以上),其次為垂體性,其他均少見。甲減的病因分類原發性(primary)或甲狀腺性甲減獲得性破壞性損害橋本甲狀腺炎(慢性淋巴細胞性甲狀腺炎)特發性粘液性水腫(可能系橋本甲狀腺炎的後果)甲狀腺全切或次全切除術後甲亢131I治療後晚期GD頸部疾病放射治療後亞急性甲狀腺炎(一般屬暫時性)胱氨酸病甲狀腺內廣泛病變(如甲狀腺癌、轉移癌或澱粉樣變性等浸潤)TH合成障礙缺碘性地方性甲狀腺腫碘過多(每日攝入碘>6mg,見於原有甲狀腺疾病者)藥物誘發(碳酸鋰、硫脲類、磺胺類、對氨基水楊酸鈉、過氯酸鉀、保泰松、硫氫酸鹽等)致甲狀腺腫物質(長期大量食用某些捲心菜、蕪菁、甘藍、木薯等)先天性孕婦缺碘或口服過量ATD的嬰兒先天性甲狀腺不發育異位甲狀腺TSH不敏感綜合征TH合成障礙(NIS基因突變、TPO基因突變、Tg基因突變、碘化酶基因突變、脫碘酶基因突變等)TSH受體基因突變(TSH不敏感綜合征)TRH受體基因突變繼發性(secondary)或垂體性甲減垂體腫瘤垂體手術或放射治療後Sheehan綜合征先天性TSH分泌異常TRH受體基因突變給予多巴胺、腎上腺皮質激素和/或重症疾病三發性(tertiary)或下丘腦性甲減腫瘤慢性炎症或嗜酸性肉芽腫放射治療後TH不敏感綜合征(組織對TH抵抗)垂體和周圍組織聯合不敏感型選擇性外周對TH不敏感型消耗性甲減血管瘤血管瘤相關性腫瘤血管內皮細胞瘤【分類】一、根據病變發生的部位分:1、原發性甲減:由於甲狀腺腺體本身病變引起的甲減。原發性甲減的病因中,自身免疫、甲狀腺手術和甲亢131I治療三大原因佔90%以上。2、中樞性甲減或繼發性甲減:由於下丘腦和垂體病變引起的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)或促甲狀腺素(TSH)產生和分泌減少所致的甲減,其中由下丘腦病變引起TRH缺乏的甲減稱為三發性甲減。垂體外照射、垂體大腺瘤、顱咽管瘤及產後大出血是中樞性甲減的常見病因。3、甲狀腺激素抵抗綜合征:由於甲狀腺激素在外周組織實現生物效應障礙引起的甲減。二、根據病變的原因分:藥物性甲減;手術後或131I治療後甲減;特發性甲減;垂體或下丘腦腫瘤手術後甲減等。三、根據甲狀腺功能減低的程度分:臨床甲減和亞臨床甲減。四、根據甲減起病時年齡分:1、呆小病(克汀病):功能減退始於胎兒期或出生不久的新生兒期者。2、幼年甲狀腺功能減退症:功能減退始於發育前兒童期,嚴重時稱幼年黏液性水腫。3、甲狀腺功能減退症:功能減退始於成人期者,嚴重者稱黏液性水腫。【病理】甲狀腺的萎縮性病變多見於慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,早期腺體有大量淋巴細胞、漿細胞等炎症性浸潤,久之腺泡受毀損代之以纖維組織,殘餘濾泡變得矮小,濾泡萎縮,上皮細胞扁平,泡腔內充滿膠質。呆小病者除由於激素合成障礙一類甲狀腺腺體增生肥大外,一般均呈萎縮性改變,甚而發育不全或缺如。甲狀腺腫大伴大小不等的多結節者常見於地方性甲狀腺腫,由於缺碘所致;慢性淋巴細胞性甲狀腺炎後期也可伴有結節;藥物所致者的甲狀腺可呈代償性瀰漫性腫大。原發性甲減由於甲狀腺激素減少,對垂體的反饋抑制減弱而使促甲狀腺素細胞增生肥大,嗜鹼性細胞變性,久之腺垂體增大,甚或發生腺瘤,或同時伴高泌乳素血症。垂體性甲減患者的垂體萎縮,但亦可發生腫瘤或肉芽腫等病變。甲狀腺外組織的病理變化有皮膚角化,真皮層有黏多糖沉積,PAS染色陽性,形成黏液性水腫。內臟細胞間質中有同樣物質沉積,嚴重病例有漿膜腔積液。骨骼肌、平滑肌、心肌均有間質水腫,橫紋消失,肌纖維腫脹斷裂並有空泡。腦細胞萎縮、膠質化和灶性蛻變。腎小球和腎小管基底膜增厚,系膜細胞增生。胃腸粘膜萎縮以及動脈粥樣硬化等。【臨床表現】甲減可影響全身各系統,其臨床表現並不取決於甲減的病因,而是與甲狀腺激素缺乏的程度有關。甲減發生於胎兒和嬰幼兒時,由於大腦和骨骼的生長發育受阻,可致身材矮小和智力低下,多屬不可逆性。成年型甲減主要影響代謝及臟器功能,及時診治多可逆。一、成人型甲減 最早癥狀是出汗減少、怕冷、動作緩慢、精神萎靡、疲乏、嗜睡、記憶力智力減退、食慾欠佳、體重增加、大便秘結等。1、低代謝症候群 疲乏,行動遲緩,嗜睡,記憶力明顯減退,注意力不集中。因周圍血循環差和能量產生減少以致異常怕冷,無汗,體溫低於正常。2、黏液性水腫面容 面部表情淡漠,面頰及眼瞼虛腫。面色蒼白,貧血或帶黃色或陳舊性象牙色。由於交感神經張力降低,對Müller"s肌的作用減弱,故眼瞼常下垂,眼裂狹窄。部分病人伴輕度突眼,可能與眼眶內球後組織黏液性水腫有關。鼻、唇增厚,發音不清,言語緩慢、音調低啞,頭髮乾燥、稀疏、脆弱、睫毛和眉毛脫落(尤以眉梢為甚)。男性鬍鬚生長緩慢,這是由於T3缺乏後,毛囊初生期的細胞功能低下,活性明顯下降所致。3、皮膚蒼白或呈薑黃色 因甲狀腺激素缺乏使皮下胡蘿蔔素轉變為維生素A及維生素A生成視黃醛的功能減弱,致高β-胡蘿蔔素血症,加以貧血膚色蒼白,且皮膚粗糙、少光澤,皮膚厚而冷涼,多鱗屑和角化,尤以手臂、大腿為明顯。指甲生長緩慢、厚脆,表面常有裂紋。腋毛和陰毛脫落。4、精神神經系統 反應遲鈍、嗜睡、理解力和記憶力減退。視力、聽覺、觸覺、嗅覺均遲鈍,伴耳鳴、頭暈。精神抑鬱或煩躁。有時多慮而有神經質表現,嚴重者發展為猜疑型精神分裂症。重者多痴呆、幻想,木僵或昏睡,約20%~25%重病者可發生驚厥。因粘蛋白沉積可致小腦功能障礙,出現共濟失調或眼球震顫等。還可有手足麻木、痛覺異常。5、肌肉與關節 主要表現為肌肉鬆弛乏力,主要累及肩、背部肌肉,也可有肌肉暫時性強直、痙攣、疼痛。偶見重症肌無力。咀嚼肌、胸鎖乳突肌、股四頭肌及手部肌肉可出現進行性肌萎縮、叩擊肌肉時可引起局部腫脹(「肌腫」或「小丘」現象)。肌肉收縮後弛緩延遲、握拳後鬆開緩慢。深腱反射的收縮期多正常或延長,但馳緩期呈特徵性延長,常超過350毫秒(正常240~320毫秒),其中跟腱反射的半馳緩時間延長更為明顯,對本病有重要診斷價值。黏液性水腫患者可伴有關節病變,偶有關節腔積液。6、心血管系統 心動過緩,心音低弱,心輸出量減低。由於組織耗氧量和心輸出量的減低相平行,故心肌耗氧量減少,較少發生心絞痛和心力衰竭。若甲減者發生心衰應想到合併其他心臟病之可能。心力衰竭一旦發生,因洋地黃在體內的半衰期延長,且由於心肌纖維延長伴有黏液性水腫故療效常不佳且易中毒。心臟擴大較常見,常伴有心包積液,經治療後可恢復正常。中、老年婦女可有血壓升高,循環時間延長。久病者易發生動脈粥樣硬化及冠心病。7、消化系統 常有厭食、腹脹、便秘,嚴重者可出現麻痹性腸梗阻或黏液性水腫巨結腸。由於胃酸缺乏或維生素B12吸收不良,可致缺鐵性貧血或惡性貧血。血清SGOT、LDH及CPK可增高。8、內分泌系統 腎上腺皮質功能一般比正常低,血、尿皮質醇降低,ACTH分泌正常或降低,ACTH興奮反應延遲,但無腎上腺皮質功能減退的臨床表現,如原發性甲減伴自身免疫性腎上腺皮質功能減退和1型糖尿病稱為多發性內分泌功能減退綜合征(Schmidt綜合征)。長期患本病且病情嚴重者,垂體和腎上腺功能降低可能發生,在應激或快速甲狀腺激素替代治療時上述病情可加速產生。性慾減退。男性出現陽萎,女性多有月經過多,經期延長及不育症。有時可出現嚴重功能性子宮出血,為雌激素代謝障礙,FSH及LH分泌異常所致。約1/3患者可有溢乳。9、呼吸系統 呼吸淺而弱,對缺氧和高碳酸血症引起的換氣反應減弱,肺功能改變可能是甲減患者昏迷的主要原因之一。10、血液系統 甲狀腺激素缺乏使造血功能遭到抑制,紅細胞生成素減少,胃酸缺乏使鐵及維生素B12吸收障礙,加之月經過多以致患者中2/3可有輕、中度正常色素或低色素小紅細胞型貧血,少數(約14%)有惡性貧血。血沉可增快。11、黏液性水腫昏迷 多見於年老、長期未獲治療者,大多在冬季寒冷時發病。誘發因素為嚴重軀體疾病,甲狀腺激素替代中斷、寒冷、感染、手術和使用麻醉、鎮靜藥物等。臨床表現為嗜睡、低溫(<35℃)、呼吸減慢、心動過緩、血壓下降、四肢肌肉鬆馳、反射減弱或消失,甚至昏迷、休克,可因心、腎功能不全而危及生命。MRI可有較特異發現。偶爾可遺留遺忘綜合征或其他腦損害後遺症。二、呆小病 初生時體重較重,不活潑,不主動吸奶,逐漸發展為典型呆小病,起病越早病情越嚴重。患兒體格、智力發育遲緩、表情呆鈍,發音低啞、顏面蒼白、眶周浮腫、眼距增寬、鼻樑扁塌、唇厚流涎、舌大外伸、前後囟增大、關閉延遲、四肢粗短、出牙、換牙延遲、骨齡延遲、行走晚且呈鴨步、心率緩慢、心濁音區擴大,腹飽滿膨大伴臍疝,性器官發育延遲。地方性呆小病症群可分為三型:①神經型,由於腦發育障礙,智力低下伴有聾啞,年長時生活仍不能自理;②黏液性水腫型,以代謝障礙為主;③混合型,兼有前兩型表現。地方性甲狀腺腫伴聾啞和輕度甲減,智力影響較輕者稱Pendred綜合征。三、幼年型甲減 臨床表現介於成人型與呆小病之間。幼兒多表現為呆小病,較大兒童則與成年型相似。【輔助檢查】一、一般檢查1、血紅蛋白和紅細胞 由於TH不足,影響促紅細胞生成素的合成而骨髓造血功能減低,可致輕、中度正常細胞型正常色素性貧血;由於月經量多而致失血及鐵缺乏可引起小細胞低色素性貧血;少數由於胃酸減少,缺乏內因子和維生素B12或葉酸可致大細胞性貧血。2、血脂 病因始於甲狀腺者,膽固醇常升高;病因始於垂體或下丘腦者膽固醇多屬正常或偏低,在呆小病嬰兒可無高膽固醇血症。甘油三酯和LDL增高,HDL降低,血漿脂蛋白升高。3、基礎代謝率降低,血胡蘿蔔素增高,尿17-酮皮質類固醇、17-羥皮質類固醇降低;糖耐量試驗呈低平曲線,胰島素反應延遲。二、激素測定1、血清TT4和TT3 T4是甲狀腺分泌最多的一種激素,血液中的T4全部由甲狀腺分泌而來,所以外周血TT4濃度能很好反映甲狀腺功能狀態。T3是TH中的主要活性成分,T3與TBG的結合親合力明顯低於T4。與T4不同,血清中T3僅5%~20%由甲狀腺直接分泌而來,80%以上的是在外周組織通過T4脫碘而成。較重甲減患者的血TT3和TT4均降低,而輕型甲減的TT3不一定下降,故診斷輕型甲減和亞臨床甲減時,TT4較TT3敏感。2、血清FT4和FT3 FT4與FT3不受血清中TBG變化的影響,直接反映了甲狀腺的功能狀態,其敏感性和特異性均明顯高於TT3和TT4。甲減患者一般兩者均下降,輕型甲減、甲減初期多以FT4下降為主。3、TSH 甲狀腺性甲減,TSH可升高;而垂體或下丘腦性甲減,則偏低乃至測不出,可伴有其他腺垂體激素分泌低下。4、TgAb和TPOAb 在自身免疫性甲狀腺炎中,兩種抗體的滴度很高,陽性率幾乎達100%。亞臨床型甲減患者存在高滴度的TgAb和TPOAb,預示為AITD,進展為臨床型甲減的可能性大,約50%~90%的GD患者亦伴有滴度不等的TgAb和TPOAb,同樣,持續高滴度的TgAb和TPOAb常預示日後發生自發性甲減的可能性大。三、動態試驗1、TRH興奮試驗 原發性甲減時血清T4降低,TSH基礎值升高,對TRH的刺激反應增強。繼發性甲減者的反應不一致,如病變在垂體,多無反應,如病變來源於下丘腦,則多呈延遲反應。TRH興奮試驗也可用於甲減或輕度臨界性甲減病人的病情追蹤觀察。對下丘腦性垂體功能減退者,尤其是FT4正常者可用此試驗和TSH節律測定來進一步明確甲狀腺異常的程度和性質。2、過氯酸鉀排泌碘試驗 此試驗適應於診斷酪氨酸碘化受阻的某些甲狀腺疾病,陽性見於:①TPO缺陷所致甲減;②Pendred綜合征。四、特殊檢查1、心電圖改變 心電圖示低電壓、竇性心動過緩、T波低平或倒置,偶有P-R間期延長(A-V傳導阻滯)及QRS波時限增加。有時可出現房室分離節律、Q-T間期延長等異常或發生變異型心絞痛、急性心包填塞等。2、X線檢查 TH作用於骨,影響骨的生長和成熟,尤其與後者關係較密切,故骨齡的檢查有助於呆小病的早期診斷。骨骼的X線特徵有:成骨中心出現和成長遲緩(骨齡延遲)。95%呆小病患者蝶鞍的形態異常。7歲以上患兒蝶鞍常呈圓形增大,經治療後蝶鞍可縮小;7歲以下患兒蝶鞍表現為成熟延遲,呈半圓形,後床突變尖,鞍結節扁平。心影常呈瀰漫性雙側增大,可伴心包或胸腔積液。3、腦電圖檢查 輕度甲減病人即可有中樞神經系統的功能改變。呆小病者腦電圖有瀰漫性異常,頻率偏低,節律不齊,有陣發性雙側Q波,無α波。4、病理檢查 可鑒別甲狀腺病變的性質,但一般僅在有甲狀腺結節而病因不明時採用。CLT的病理組織學表現相當複雜。穿刺活檢如發現多數淋巴細胞浸潤有助於慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的診斷。慢性侵襲性纖維性甲狀腺炎的病理特徵為甲狀腺結構破壞,為大量纖維組織取代。病變常超出甲狀腺範圍,侵襲周圍組織,產生鄰近器官的壓迫癥狀,如吞咽困難、呼吸困難、聲嘶、喉鳴等。早期的放射性甲狀腺炎有甲狀腺水腫和炎症細胞浸潤,濾泡崩解,膠質溢出。後期可見間質纖維化,纖維組織大量增生,血管壁增厚、纖維樣變,可有血栓形成。5、影像檢查 X線平片檢查目前仍是早期診斷呆小病的主要依據。骨骺的出現及融合延遲,骨齡落後於年齡。如在某一年齡階段有多個應出現的骨骺未出現或一個骨骺的出現明顯晚於平均時間即應判斷為骨齡延遲。但骨齡測定往往具有較大的誤差或正常值範圍過大,難以精確評價患兒的實際年齡及骨化中心短期內的動態變化,更不宜用骨齡測定來判斷GH的治療效果。因此,該病的診斷、尤其是療效的觀察仍應結合身高、體重、全身發育和骨代謝的標誌物測定綜合評價。6、基因突變分析 包括TSH受體基因分析、T3受體(T3R)基因分析、先天性TPO基因缺陷分析、Tg基因突變分析、先天性TSHβ亞基分析、NIS基因突變分析等。【診斷】1、病史:詳細地詢問病史有助於本病的診斷。如甲狀腺手術、甲亢131I治療、Graves病、橋本甲狀腺炎病史和家族史等。2、臨床表現:本病發病隱匿,病程較長,不少患者缺乏特異癥狀和體征。癥狀主要表現以代謝率減低和交感神經興奮性下降為主,病情輕的早期病人可以沒有特異癥狀。典型病人畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關節疼痛、體重增加、便秘、女性月經紊亂或者月經過多、不孕。3、體格檢查:典型病人可有表情獃滯、反應遲鈍、聲音嘶啞、聽力障礙,面色蒼白、顏面和(或)眼瞼水腫、唇厚舌大、常有齒痕,皮膚乾燥、粗糙、脫皮屑、皮膚溫度低、水腫、手腳掌皮膚可呈薑黃色,毛髮稀疏乾燥,跟腱反射時間延長,脈率緩慢。少數病例出現脛前黏液性水腫。本病累及心臟可以出現心包積液和心力衰竭。重症病人可以發生黏液性水腫昏迷。4、實驗室診斷:血清TSH和總T4、遊離T4是診斷甲減的第一線指標。原發性甲減血清TSH增高,TT4和FT4均降低。TSH增高,TT4和FT4降低的水平與病情程度相關。血清總T3、遊離T3早期正常,晚期減低。因為T3主要來源於外周組織T4的轉換,所以不作為診斷原發性甲減的必備指標。亞臨床甲減僅有TSH增高,TT4和FT4正常。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是確定原發性甲減病因的重要指標和診斷自身免疫甲狀腺炎(包括橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎)的主要指標。一般認為TPOAb的意義較為肯定。5、其他檢查:輕、中度貧血,血清總膽固醇、心肌酶譜可以升高,部分病例血清催乳素升高、蝶鞍增大,需要與垂體催乳素瘤鑒別。【治療】1、治療目標:臨床甲減癥狀和體征消失,TSH、TT4和FT4值維持在正常範圍。左甲狀腺素(L-T4)是本病的主要替代治療藥物。一般需要終身替代;也有橋本甲狀腺炎所致甲減自發緩解的報道。近年來一些學者提出應當將血清TSH的上限控制在<3.0 mIU/L。繼發於下丘腦和垂體的甲減,不能把TSH作為治療指標,而是把血清TT4和FT4達到正常範圍作為治療的目標。2、治療劑量:治療的劑量取決於患者的病情、年齡、體重和個體差異。成年患者L-T4替代劑量50-200ug/d,平均125ug/d。按體重計算的劑量是1.6-1.8ug/kg/d。兒童需要較高的劑量,大約2.0ug/kg/d;老年患者則需要較低的劑量,大約1.0ug/kg/d;妊娠時的替代劑量需要增加30%~50%;甲狀腺癌術後的患者需要劑量約2.2ug/kg/d,以抑制TSH在防止腫瘤複發需要的水平。T4的半衰期7 d,所以可以每天早晨服藥1次。甲狀腺片是動物甲狀腺的於製劑,因其甲狀腺激素含量不穩定和T3含量過高已很少使用。3、服藥方法:起始的劑量和達到完全替代劑量所需時間要根據年齡、體重和心臟狀態確定。<50歲、既往無心臟病史患者可以儘快達到完全替代劑量;≥50歲患者服用L-T4前要常規檢查心臟狀態,一般從25-50ug開始,每天1次口服,每1~2周增加25ug,直至達到治療目標。患缺血性心臟病者起始劑量宜小,調整劑量宜慢,防止誘發和加重心臟病。理想的L-T4服藥方法是在飯前服用,與其他藥物的服用間隔應當在4 h以上,因為有些藥物和食物會影響T4的吸收和代謝,如腸道吸收不良及氫氧化鋁、碳酸鈣、消膽胺、硫糖鋁、硫酸亞鐵、食物纖維添加劑等均可影響小腸對L-T4的吸收;苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、異煙肼、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等藥物可以加速L-T4的清除。甲減病人同時服用這些藥物時,需要增加L-T4用量。4、監測指標:補充甲狀腺激素,重新建立下丘腦-垂體-甲狀腺軸的平衡一般需要4-6周的時間,所以治療初期,每間隔4-6周測定相關激素指標。然後根據檢查結果調整L-T4劑量,直至達到治療目標。治療達標後,需要每6-12個月複查一次有關激素指標。亞臨床甲減 (subclinical hypothyroidism)文獻報道各國普通人群中亞臨床甲減的患病率4%~10%,美國為4%~8.5%,我國為0.91%~6.05%。患病率隨年齡增長而增高,女性多見。超過60歲的婦女中患病率可達到20%左右。本病一般不具有特異的臨床癥狀和體征。因為本病主要依賴實驗室診斷,所以首先要先排除其他原因引起的血清TSH增高:(1)TSH測定干擾:被檢者存在抗TSH自身抗體可以引起血清TSH測定值假性增高;(2)低T3綜合征的恢復期:血清TSH可以增高至5~20mIU/L;機制可能是機體對應激的一種調整;(3)20%的中樞性甲減患者表現為輕度TSH增高(5-l0 mIU/L);(4)腎功能不全:10.5%的終末期腎病患者有TSH增高,可能與TSH清除減慢、過量碘攝入、結合於蛋白的甲狀腺激素的丟失有關;(5)糖皮質激素缺乏也可以導致輕度TSH增高;(6)生理適應:暴露於寒冷9個月,血清TSH升高30%~50%。本病的主要危害是:(1)血脂代謝異常及其導致的動脈粥樣硬化:部分學者認為,亞臨床甲減是缺血性心臟病發生的危險因素,它可以引起脂類代謝紊亂和心臟功能異常。(2)發展為臨床甲減:英國whickham前瞻性研究證實,單純甲狀腺自身抗體陽性、單純亞臨床甲減、甲狀腺自身抗體陽性合併亞臨床甲減每年發展為臨床甲減的發生率分別為2%、3%和5%;我國學者隨訪100例未接受甲狀腺激素治療的亞臨床甲減患者5年,29%仍維持亞臨床甲減;5%發展為臨床甲減;其餘66%患者甲狀腺功能恢復正常。Logistic回歸分析顯示,初訪時TSH>6 mIU/L(OR=3.4),甲狀腺自身抗體陽性(OR=5.3),原碘缺乏補碘至碘超足量(OR=8.0)是亞臨床甲減患者甲狀腺功能不易恢復正常的影響因索。(3)妊娠期亞臨床甲減影響後代的智力。對亞臨床甲減的治療問題一直存在爭論。2004年,美國甲狀腺學會(ATA)、美國臨床內分泌醫師學會(AACE)和美國內分泌學會(TES)召開專門會議,達成以下共識:將本病劃分為兩種情況,第一種是TSH>10 mIU/L,主張給予L-T4替代治療;治療的目標和方法與臨床甲減一致,替代治療中要定期監測血清TSH濃度,因為L-T4過量可以導致心房顫動和骨質疏鬆。第二種是TSH處於4-10 mIU/L之間,不主張給予L-T4治療,定期監測TSH的變化。對TSH 4-10 mIU/L伴TPOAb陽性的患者,要密切觀察TSH的變化,因為這些患者容易發展為臨床甲減。目前對於亞臨床甲減的篩查意見也不一致。部分學者建議在高危人群中篩查本病,即60歲以上人群,有甲狀腺手術或131I治療史者,有甲狀腺疾病既往史者,有自身免疫疾病個人史和家族史者。妊娠與甲減妊娠期間由於受多種因素的影響,TSH和甲狀腺激素的參考範圍與普通人群不同。目前尚沒有孕期特異性的TSH參考範圍。一般認為在妊娠早期TSH參考範圍應該低於非妊娠人群30%~50%,目前國際上部分學者提出2.5 mIU/L作為妊娠早期TSH正常範圍的上限,超過這個上限可以診斷為妊娠期甲減。由於妊娠期FT4波動較大,國際上推薦應用TT4評估孕婦的甲狀腺功能。妊娠期間TT4濃度增加,大約為非妊娠時正常值的1.5倍。如妊娠期間TSH正常(0.3-2.5 mIU/L),僅TT4低於100 nmol/L(7.8ug/d1),可以診斷為低T4血症。治療:妊娠前已經確診的甲減,需要調整L-T4劑量,使血清TSH達到正常值範圍內,再考慮懷孕。妊娠期間,L-T4替代劑量通常較非妊娠狀態時增加30%~50%。既往無甲減病史,妊娠期間診斷為甲減,應立即進行L-T4治療,目的是使血清TSH儘快達到妊娠期特異性正常值範圍。國外部分學者提出這個範圍應當是0.3-2.5 mIU/L。達標的時間越早越好(最好在妊娠8周之內)。每2-4周測定1次TSH、FT4、TT4,根據監測結果,調整L-T4劑量。TSH達標以後,每6-8周監測1次TSH、FT4、TT4。黏液性水腫昏迷黏液性水腫昏迷是一種罕見的危及生命的重症,多見於老年患者,通常由並發疾病所誘發。臨床表現為嗜睡、精神異常,木僵甚至昏迷,皮膚蒼白、低體溫、心動過緩、呼吸衰竭和心力衰竭等。本病預後差,病死率達到20%。治療:(1)去除或治療誘因:感染誘因佔35%。(2)補充甲狀腺激素:L-T4 300-400ug立即靜脈注射,繼之L-T4 50-100ug/d,靜脈注射,直至患者可以口服後換用片劑。如果沒有L-T4注射劑,可將L-T4片劑磨碎後由胃管鼻飼。如果癥狀無改善,改用T3靜脈注射,10ug,每4小時1次,或者25ug,每8小時1次。黏液性水腫昏迷時T4向T3轉換受到嚴重抑制,口服製劑腸道吸收差,補充甲狀腺激素過急、過快可以誘發和加重心力衰竭。(3)保溫:避免使用電熱毯,因其可以導致血管擴張,血容量不足。(4)補充糖皮質激素:靜脈滴注氫化可的松200-400 mg/d。(5)對症治療:伴發呼吸衰竭、低血壓和貧血採取相應的搶救治療措施。(6)其他支持療法。中樞性甲減(central hypothyroidism)本病是由於垂體TSH或者下丘腦TRH合成和分泌不足而導致的甲狀腺激素合成減少。典型病例的血清TSH和甲狀腺激素的表現是:TSH減低、TT4減低;但約20%的患者基礎血清TSH濃度也可以正常或者輕度升高(10 mIU/L)。本病的患病率為0.005%。高發年齡在兒童和30-60歲成人。先天性原因多由於垂體、下丘腦發育不全等;兒童的病因多源於顱咽管瘤;成人的病因大多是垂體的大腺瘤、垂體接受手術和放射治療、頭部損傷、希恩綜合征、淋巴細胞性垂體炎等。接受多巴胺治療時,由於多巴胺抑制垂體產生TSH,TSH和T4的產生量可以減少60%和56%;在長期L-T4替代治療的患者,撤除L-T4後,垂體TSH抑制的狀態可以持續6周。本病常有性腺、腎上腺受累,應該注意詢問相關癥狀,如女性產後無乳及閉經、男性性功能減退、皮膚色素變淺、腋毛和陰毛脫落等。應當同時檢查性腺和腎上腺皮質功能。中樞性甲減與原發性甲減鑒別:依靠基礎TSH即可鑒別,前者減低,後者升高。當中樞性甲減(主要是下丘腦原因所致的甲減)表現為TSH正常或者輕度升高時,需要做TRH刺激試驗鑒別。典型的下丘腦性甲減,TRH刺激後的TSH分泌曲線呈現高峰延緩出現(注射後60~90 min),並持續高分泌狀態至120 min;垂體性甲減TRH刺激後TSH反應是遲鈍的,呈現低平曲線(增高<2倍或者增加≤4.0 mIU/L)。甲狀腺激素抵抗綜合征(syndromes of resistance to thyroid hormone,SRTH)本病病因是位於3號染色體的編碼甲狀腺受體β鏈基因發生點突變,導致T3與受體結合障礙,甲狀腺激素的生物活性減低。這種突變的發生率是1/50000。本徵有3個亞型:(1)全身型甲狀腺激素抵抗綜合征(generalized resistance to thyroid hormones,GRTH);(2)垂體選擇型甲狀腺激素抵抗綜合征(selective pituitary resistance to thyroid hormones,PRTH);(3)外周組織選擇型甲狀腺激素抵抗綜合征(selective peripheral resistance to thyroid hormones,perRTH)。GRTH的臨床表現有甲狀腺腫、生長緩慢、發育延遲、注意力不集中、好動以及靜息時心動過速。本病缺乏甲減的臨床表現,主要是被增高的甲狀腺激素所代償。75%患者具有家族史,遺傳方式為常染色體顯性遺傳。實驗室檢查血清TT4、TT3、FT4增高(從輕度增高到2~3倍的增高);TSH增高或者正常。本病依據以下4點與垂體TSH腫瘤鑒別:(1)TRH刺激試驗:本病TSH增高,垂體TSH腫瘤時無反應;(2)T3抑制試驗:本病血清TSH濃度下降,垂體TSH腫瘤時不被抑制;(3)本病時血清α亞單位與TSH的摩爾濃度比例<1;(4)垂體MRI檢查:本病無異常,垂體TSH腫瘤存在垂體腺瘤。PRTH臨床表現有輕度甲亢癥狀,這是因為本病的外周T3受體是正常的,僅有垂體的T3受體選擇性缺陷。這種缺陷導致T3濃度升高不能抑制垂體的TSH分泌。垂體不適當地分泌TSH,引起甲亢和甲狀腺腫。實驗室檢查血清T3、T4增高,TSH增高或者正常。本病主要與垂體TSH腫瘤鑒別,依靠TRH刺激試驗和垂體MRI檢查。perRTH實驗室檢查結果取決於垂體和外周組織對甲狀腺激素不敏感的程度和代償程度。GRTH和PRTH的實驗室結果均可出現。有的患者基礎TSH水平正常,但是相對於升高的循環T3、T4水平而言,這個TSH水平是不適當的。TRH刺激試驗反應正常、T3抑制試驗可以抑制;但臨床有甲減的表現。甲狀腺功能正常的病態綜合征(euthyroid sick syndrome,ESS)ESS也稱為低T3綜合征、非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid illness syndrome),並非是甲狀腺本身病變,而是由於嚴重疾病、飢餓狀態導致的循環甲狀腺激素水平的減低,是機體的一種保護性反應。這類疾病包括營養不良、飢餓、精神性厭食症、糖尿病、肝臟疾病等全身疾病。某些藥物也可以引起本徵,例如胺碘酮、糖皮質激素、丙硫氧嘧啶、普萘洛爾,含碘造影劑等。ESS的發生機制是I型脫碘酶活性抑制,Ⅲ型脫碘酶活性增強。因為I型脫碘酶負責T4外環脫碘轉換為T3,所以T3產生減少,出現低T3血症;Ⅲ型脫碘酶有兩個功能,一個是T4轉換為反T3(rT3),另一個是T3脫碘形成T2。本徵T4向rT3轉換增加,所以血清rT3增加。ESS實驗室檢查的特徵是血清TT3減低,rT3增高;TT4正常或者輕度增高,TSH正常。疾病的嚴重程度一般與TT3減低的程度相關。嚴重病例可以出現TT4和FT4減低,TSH仍然正常,稱為低T3-T4綜合征。患者的基礎疾病經治療恢復以後,甲狀腺激素水平可以逐漸恢復正常;但是在恢復期可以出現一過性TSH增高,也需要與原發性甲減相鑒別。本徵不需要給予甲狀腺激素替代治療,因甲狀腺激素治療不適當地提高機體代謝率,可能帶來副作用。新生兒甲減新生兒甲減的發生率是1/4000。原因有甲狀腺發育不良(75%)、甲狀腺激素合成異常(10%)、下丘腦-垂體性TSH缺乏(5%)、一過性甲減(10%)。一過性甲減的發生原因是由於藥物性、高碘和母體甲狀腺刺激阻斷性抗體(TSBAb)通過胎盤,抑制胎兒的甲狀腺功能。大多數病例是散發的。發達國家和我國均實行對新生兒甲減的常規篩查制度。目前認為,測定新生兒足跟血TSH(試紙法)是最可靠的篩查方法。可疑病例的標準是TSH 20-25 mIU/L。對可疑病例應進一步測定血清TSH和T4。本病的診斷標準是:新生兒1~4周期間,TSH>7 mIU/L,TT4<84 nmol/L(6.5ug/d1)。採集標本時間應當在產後3~5 d內。采血過早,受到新生兒TSH脈衝分泌的影響,出現假陽性;篩查過晚則要延誤啟動治療的時間,影響治療效果。治療原則是早期診斷,足量治療。甲狀腺激素治療啟動得越早越好,必須在產後4~6周之內開始。隨訪研究發現,如果在45 d內啟動治療,患兒5~7歲時的IQ與正常兒童相同,延遲治療將會影響患兒的智力發育。治療藥物選擇L-T4。L-T4起始劑量10-15ug/kg/d。治療目標是使血清TT4水平儘快達到正常範圍,並且維持在新生兒正常值的上1/3範圍,即129-206 nmoL/L(10-16ug/d1)。為保證治療的確切性,達到目標後要再測定FT4,使FT4維持在正常值的上1/3範圍。血清TSH值一般不作為治療目標值。因為增高的TSH要持續很長時間,這是由於下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調整需要時間。一過性新生兒甲減治療一般要維持2~3年,根據甲狀腺功能的情況停葯。發育異常者則需要長期服藥。甲狀腺功能減退性心臟病甲狀腺功能減退性心臟病是由於甲狀腺素合成、分泌不足或生物效應不足而引起心肌收縮力減弱,心排血量和外周血流量減少等一系列癥狀和體征的一種內分泌紊亂性心臟病。甲減心發病隱匿,進展緩慢,臨床表現缺乏特異性,極易漏診、誤診。其發生機制目前認為是由於長期嚴重甲狀腺素缺乏,心肌細胞代謝降低,心臟組織細胞Na+-K+-ATP酶活性降低,清除粘多糖障礙,細胞間粘蛋白和粘多糖沉積,導致細胞腫脹、變性斷裂,間質水腫,出現心臟擴大和電生理異常,心肌的收縮、舒張功能減弱。甲減患者可合併心包積液,其發生率為30%~80%,積液量從小量、中量到大量,儘管積液量很大,但較少發生心包堵塞,可能與積液發生緩慢有關。嚴重者除心包積液外,還會出現胸腔或腹腔積液。一般認為本病的心肌病變是可逆的,及時使用甲狀腺素製劑能使本病獲得較好的療效和預後。甲減心臟病的診斷依據除確診為甲減外尚應有以下幾點:1.肯定的心臟體征如心率減慢或心音減弱、心臟擴大;2.有心電圖異常;3.除外其他原因的心臟病;4.上述變化經甲狀腺激素治療後於不同時期內明顯好轉或臨床上完全恢復正常。本症見於各年齡組人群,以成年人為多見,但老年人的相對發病率高於年輕組。成人原發性甲減性心臟病無論從臨床癥狀和心電圖上均無特異性表現,確診之前有時難以完全排除其他類型心臟病,如冠心病、心包炎等。有時也可與其他心臟病並存。主要臨床表現:怕冷、動作遲緩、便秘、聲音嘶啞、低粗、舌發硬、口唇增厚、顏面雙下肢水腫反覆發作。有不同程度心悸、胸悶及呼吸困難等等。本病常合併心包積液,但由於積液發生緩慢,很少出現心臟壓塞。甲狀腺功能減退常伴有脂質代謝的顯著改變,易發生冠狀動脈粥樣硬化,但因代謝低心肌耗氧量減少,一般不發生心絞痛。在甲狀腺激素替代治療後,可出現心絞痛,心肌梗死或心力衰竭。體檢心臟擴大,心音低鈍,心率緩慢,但出現充血性心力衰竭者並不多見。典型臨床表現為心包積液、心臟無力性擴張和繼發性心悸、胸悶、氣促等癥狀,其特點為心動過緩,心音減弱,心臟擴大,心排血量降低,靜脈壓不高。但由於甲減時機體代謝率降低,心臟對氧的需求量減少,故極少出現心絞痛、心肌梗死,一般不發生心力衰竭,心電圖可表現為心動過緩、低電壓、ST-T改變和房室傳導阻滯等,心臟彩超可有心臟擴大和心包積液。老年人甲減起病隱匿,進展較慢,臨床表現複雜且無特異性,應注意鑒別,及早明確診斷。老年甲減性心臟病,主是特點是心動過緩、心包積液、心力衰竭和高脂血症,誤診為冠心病者多。分析原因是甲減所致的脂代謝紊亂致高脂血症,同時老年患者又常伴有高血壓,臨床癥狀常出現心悸、胸悶、氣促、水腫等;體征主要有心臟擴大、心律失常,心音低鈍等。心電圖常表現有ST-T改變,心臟彩超常顯示心肌肥厚、心臟擴大、積液,LVEF降低。因此首先易考慮為冠心病。而心肌酶升高,易誤診為心肌梗死。因此,在臨床上對心血管疾病患者,尤其是中老年女性,合併一些非特異性癥狀,如動作緩慢、表情淡漠、顏面水腫等代謝症候群者,按心臟病治療效果不佳,應想到甲減的可能,對可疑患者反覆進行多次甲狀腺激素測定,必要時做促甲狀腺釋放激素興奮試驗及頭顱CT,MRI等檢查,減少誤診。甲減性心臟病診治關鍵是早期診斷、早期治療。甲減性心臟病控制甲減後,心臟情況可明顯改善。甲減性心臟病治療以甲狀腺素替代療法為根本治療措施。一般預後良好,單純的甲減性心臟病所致的心包積液、心臟擴大及一般的心電圖改變可逐漸逆轉。給予甲狀腺素替代治療應注意個體化,堅持從小劑量開始,緩慢逐漸增加劑量的原則。特別對甲減病情重、年老及伴有心血管疾病者。甲減病人由於脂質代謝紊亂,常有高脂血症,易發生動脈粥樣硬化,尤其是冠狀動脈粥樣硬化,可並發冠心病。又由於機體代謝率減低,心肌耗氧量減少,心絞痛與心力衰竭少見。如果開始治療時甲狀腺激素劑量過大,可誘發心絞痛和心力衰竭。左旋甲狀腺素片應從12. 5-25.0ug/d開始,以後每隔1~2周逐漸增加劑量,1~2個月或更長時間左旋甲狀腺素片增至100-200ug/d為宜。應定期檢查甲狀腺功能,使TSH維持在正常範圍。一般服藥後1周左右甲減其他癥狀明顯改善。甲狀腺功能恢復正常則大約需1.5~2.0個月。妊娠合併甲狀腺疾病的診治柯瑞瓊 洪世華甲狀腺健康狀況直接影響優生,發生在甲狀腺的幾種疾病中,對生育構成重大威脅的主要是甲亢和甲減。甲狀腺功能亢進是一種常見的內分泌系統疾病,好發於生育年齡婦女,輕度或控制良好的患者甲亢對妊娠無明顯影響。重度或未控制的甲亢妊娠婦女會增加妊娠併發症的發生率和胎兒死亡率,對母嬰危害極大,因此為減少母嬰風險,妊娠前要很好的控制病情,妊娠後密切監測,合理治療。(一)妊娠合併甲亢1、妊娠合併甲亢發病機理胎盤來源的絨毛膜促性腺激素(HCG)具有TSH活性,是甲狀腺增生的原因,自妊娠12周起甲狀腺對TSH的敏感性增高,妊娠後期明顯。故妊娠基礎代謝率增高20%~30%。加之早孕反應等應激,使原有的甲亢癥狀加重或誘發甲亢的發生。孕期因HCG 升高,HCG 與TSH的ā亞基相同,兩者受體結合存在交叉反應,當HCG分泌顯著增多時,可因大量HCG 刺激TSH受體而出現甲亢。2、妊娠合併甲亢的臨床表現及妊娠甲亢綜合征甲亢癥狀輕重不一,臨床表現為嘔吐、噁心、脫水、尿酮體陽性,體重下降5%-10%,輔助檢查FT3,FT4 升高,TSH降低,而TGAb 和其他甲狀腺自身抗體陽性,伴有眼征,但HCG 顯著升高,HCG相關性的甲亢往往隨HCG的變化而消長。HCG水平過高,可引起劇吐,在妊娠早期(8-10周發病),30%-60%妊娠劇吐可出現一過性甲亢(妊娠甲亢綜合征 SGH),後者TGAb 和其他甲狀腺自身抗體陰性,沒有眼征。3、妊娠甲亢的特點及診斷標準正常妊娠可出現高代謝症群,可引起焦慮而產生神經癥狀,胃腸功能紊亂;甲狀腺可出現生理性腫大;妊娠基礎代謝率變化可高達±25%。加之早孕反應等應激,使原有的甲亢癥狀加重或誘發甲亢的發生。這些特點,給妊娠甲亢診斷帶來困難,故臨床上往往有誤診發生。在妊娠合併甲亢病因中Graves病是主要病因。此外,結節性甲狀腺腺瘤和甲狀腺炎也可引起妊娠期甲亢。妊娠期的生理變化,如心悸、多汗、不耐熱、胃納增加等高代謝症候群甚至生理性甲狀腺腫均與甲亢極為相似,甲亢所致的體重下降被妊娠體重增加掩蓋,由於孕婦的血清TBG水平明顯升高,血清,TT3、TT4已不能準確反映甲狀腺功能的功能狀態,故應結合臨床異常的高代謝症群表現和血清FF3、FT4、TSH值作出診斷。通過檢查FT3、FF4、TSH確診,只有FT3、FT4增高,TSH<0.lmIu/L,FT4>妊娠特異參考值上限,排除妊娠甲亢綜合征(SGH)時才診斷為甲亢。所以,當孕期有心悸、休息時心率超過100次/分、食慾很好、但體重不隨妊娠孕周增加而相應增加時應疑為甲亢,需作甲狀腺功能測定。若TRAb或(和)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性,則提示患者為自身免疫性甲狀腺疾病。妊娠期不宜做甲狀腺131I檢查,因胎兒在孕12周起有攝碘功能。4、妊娠甲亢的治療SGH以對症治療為主,妊娠劇吐需要控制嘔吐,糾正脫水,維持水電解質平衡。不主張抗甲狀腺藥物治療,因為一般妊娠14-18周,血清甲狀腺激素可以恢復正常,當SGH與Graves甲亢鑒別困難時,可以短期使用PTU。Graves病甲亢不易緩解,需要ATD進一步治療。Graves病婦女懷孕前治療方法的選擇。如果Graves病患者選擇甲狀腺手術切除或131碘治療,有下述推薦要點:1)患者TRAb高滴度,計劃2年內懷孕者,應當選擇甲狀腺手術切除。因為應用131碘治療後,TRAb保持高滴度持續數月之久,影響胎兒的質量;2)131碘治療前48小時,需要做妊娠試驗,核實是否懷孕,以避免131碘對胎兒的輻射作用;3)甲狀腺手術或者131碘治療後6個月方可懷孕。這個階段接受L-T4的替代治療,使血清TSH維持在0.3-2.5mIU/L水平。如果Graves病患者選擇ATD治療,有下述推薦要點:1)甲巰咪唑(MMI)和(PTU)對母親和胎兒都用風險;2)MMI有可能致胎兒畸形的風險,所以建議計劃懷孕前停用MMI,改變PTU。妊娠早期優先PTU,MMI為二線選擇;開始劑量PTU50一100 mg Q8h,妊娠早期過後,再改為MMI,避免PTU的肝臟毒性發生。妊娠中期可試停(抗甲狀腺藥物(ATD)數周,密切觀察甲亢癥狀與激素水平變化,若病情處於緩解狀態,可不必繼續服藥,直至分娩,若甲亢複發則從原劑量重新開始治療。3)哺乳期抗甲狀腺藥物應當首先MMI,20-30mg/d劑量是安全的,PTU作為二線藥物,ATD應當在哺乳後服用。4)控制妊娠期甲亢,不推薦ATD與L-T4聯合用藥,因為這樣會增加ATD的治療劑量,導致胎兒出現甲減。5)已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能恢復正常後考慮懷孕妊娠期間監測甲亢的控制指標首先血清FT4。控制目標是使FT4接近或輕度高於參考的上限,應用ATD治療的婦女,FT4和TSH應當2-6監測一次。如果患Graves病甲亢,或者既往有Graves病的病史,應當在妊娠20-24周測定血清TRAb。此時TRAb滴度對評估妊娠結局有幫助,Graves病癥狀加重經常發生在分娩後。6)B受體興奮劑:早產時常用沙丁胺醇、安寶,用於保胎,但此類葯又有加快心率、升高血糖的不良反應。對有甲亢的孕婦,增加心臟負癥狀負擔,不適宜使用。2)甲狀腺手術治療:妊娠期間原則上不採用手術療法治療甲亢。如果確實需要,甲狀腺切除術選擇的最佳是妊娠中期的後半期。一般在妊娠16—20周進行比較安全。妊娠甲亢的手術指征:藥物不能控制甲亢癥狀者;對抗甲亢藥物過敏者或不能堅持服藥者;合併甲狀腺瘤變疑有癌變者。妊娠早期發現且已被細胞學證實乳頭狀癌患者,應當接受超聲監測,若在妊娠期的前24周腫瘤增大明顯(體積增加50%,直徑增加20%),應當即手術治療。若腫瘤直到妊娠中期仍保持穩定,或在妊娠中後期才診斷出腫瘤,手術應在分娩後實施。當患者合併其他嚴重疾病時,在妊娠期第4-6個月手術也是可行的。已被FNA確診的DTC,若手術延期至產後,應即考慮給予甲狀腺激素抑制療法。L-T4治療的目標應保持TSH在0.1-1.5mIU/L之間。3)甲狀腺放射性碘治療:放射性碘對胚胎有損傷,故妊娠合併甲亢完全禁用。5、預後母親和胎兒的預後直接與甲亢病情的控制程度有關。如果患者過去有甲亢病史。妊娠前患甲亢,並已經控制很好,或妊娠早期發現甲亢進行合理治療,一般母親和新生兒預後都好。如果直到妊娠中期,母親仍處於甲亢,母親和胎兒或新生兒的併發症將明顯增加,如:流產、早產、先兆子癇、胎盤早剝、充血性心力衰竭、I型糖尿病、早產兒、死胎、死產、畸形、FGR、胎兒窘迫、新生兒窒息、胎兒和(或)新生兒甲減、胎兒和(或)新生兒甲亢等。因此,甲亢患者先控制甲亢,病情治癒或平穩後再考慮妊娠。(二)妊娠合併甲減妊娠合併甲狀腺功能低減(甲減)是一種較少見的妊娠合併症,文獻報道其發生率為0.5%-0.625%。亞臨床的妊娠期甲狀腺素缺乏病率為2.3%。妊娠期甲減包括臨床型甲減、亞臨床型甲減和低T4血症3種情況。最常見的原因是甲狀腺本身的疾病,又稱原發性甲減(包括自身免疫性甲狀腺炎;既往對甲狀腺疾病治療過度如手術或放射碘治療;抗甲狀腺藥物治療和碘缺乏),罕見的是繼發性源自下丘腦垂體病變。甲減患者常由於月經遲發、不規則、量多、不排卵等原因而導致不孕。即使妊娠,妊娠合併甲減患者也易並發流產、早產、胎兒生長受限、胎兒畸形及死產,圍產兒的發病率及死亡率很高。先天性甲狀腺功能低下的患兒,其腦部損傷至少有一部分是在宮內造成的。而妊娠早期治療對降低胎兒併發症最為重要,患有甲減孕婦經過適當的甲狀腺素片治療,兒童智力發育將不會受到影響。1、診斷1)病史 有引起甲減的病史,如甲狀腺無痛性腫大、甲狀腺手術史或甲狀腺放射治療史。2)臨床表現 甲減的癥狀表現為畏寒、少汗、乏力、少言懶動、體溫偏低、食慾減退而體重不減或增加;記憶力減退,反應遲鈍,精神抑鬱;肌肉軟弱乏力,可有暫時性肌強直、痙攣、疼痛;厭食、腹脹、便秘,性慾減退,竇性心動過緩;面部表情獃滯,眼瞼腫脹並下垂;下肢非凹陷性黏液性水腫,重症者可出現昏迷。大多數情況下,甲減很難僅根據臨床表現作出診斷。明確甲減和亞臨床甲減通常需要實驗室檢測。3)實驗室檢查 除臨床表現外,主要依靠檢測血清TSH、T3、T4、FT4、FT3等確立診斷。FT4在孕期受TBG影響較大,因此妊娠期間優選T4。評估甲狀腺功能,T4<100 nmol/L即應考慮存在妊娠期甲減。由於TSH是診斷甲減最敏感的指標,因而多數專家推薦將TSH作為妊娠期甲減的檢測指標。但目前,尚缺乏妊娠婦女的血清TSH正常值範圍的標準。2.5mIU/L是一個針對妊娠婦女普遍接受的TSH上限標準。妊娠妊娠期甲減的診斷標準是:血清TSH>妊娠參考值上限,血清FT4<妊娠參考值下限。如果血清TSH大於10Miu/L,無論FT4是否降低,按照臨床甲減處理。妊娠期亞臨床甲減的診斷標準是:血清TSH>妊娠期特異參考值的上限,血清FT4在參考值範圍之內。2007年國際指南委員會、拉丁美洲甲狀腺學會、亞太地區甲狀腺學會制定新的指南提出,對具有危險因素的妊娠婦女實施甲狀腺功能篩查陋-。危險因素包括:①具有甲狀腺疾病個人史;②有甲狀腺疾病家族史;③患甲狀腺腫;④甲狀腺抗體陽性;⑤癥狀和體征提示甲狀腺功能亢進症(甲亢)或甲減,包括貧血、血清膽固醇水平升高;⑥並發1型糖尿病;⑦並發其他自身免疫性疾病;⑧不孕症;⑨有頭頸部放射治療史;⑩有流產和早產史。鑒於妊娠期甲減的嚴重危害單忠艷認為,最好在妊娠8周前或計劃妊娠前篩查血清TSH、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb),TSH可篩查出臨床甲減,FT4。可篩查出低T4血症,TPOAb可篩查出隱性自身免疫性甲狀腺炎,3個指標缺一不可。2、妊娠期甲減的治療 血清TSH治療目標是:妊娠早期0.1-2.5mIU/L,妊娠中期0.2-3.0 mIU/L,妊娠晚期 0.3-3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減,立即開始治療,儘早達到上述治療目標。妊娠期臨床甲減損害後代的神經智力發育,增加流產、早產、低體重兒、死胎和妊娠高血壓等風險,必須給予治療。其治療的目的在於及時、足量補充外源性TH,糾正母體TH水平的不足,以保證妊娠早、中期母體對胎兒TH的供應。胎兒大腦對TH的需求是T4選擇性的,即母體血循環中的T4進入胎兒大腦,經MID-1I作用轉化為T3,進而發揮生物學效應,所以妊娠合併甲減首選替代治療藥物是左旋甲狀腺素(L-T4)治療。不給予三碘甲狀腺原氨酸(T3)或者干甲狀腺片治療。1)治療劑量 臨床甲減婦女懷孕後L-T4替代劑量需要增加大約25%-30%,根據血清TSH妊娠早期0.1-2.5mIU/L,妊娠中期0.2-3.0 mIU/L,妊娠晚期 0.3-3.0 mIU/L的治療目標及時調整劑量。治療劑量在不同病因患者中有所不同:孕婦自身免疫性甲狀腺炎引起的甲減,需要增加L—L劑量35%~45%;甲狀腺切除等甲狀腺破壞導致的甲減,則需要增加70%~75%。一般L-T4開始劑量為25~50ug,每1—2周增加25~50ug直至維持TSH在正常範圍內。臨床甲減婦女妊娠前半期(1-20周)甲狀腺功能監測頻度是每4周一次,在妊娠26-32周至少應當檢測一次血清甲狀腺功能指標。臨床甲減孕婦產後L-T4劑量應降至孕前水平,並需要在產後6周複查TSH水平,調整L-T4劑量。2)注意事項 治療必須在妊娠4個月前啟動,且啟動的時間越早越好(孕8周以前),最好在妊娠初期即達到血清TSH<2.5 mIU/L的標準。L—T4服用的最佳時間為清晨空腹頓服,應當避免與妊娠時補充的鐵劑、鈣劑和維生素等同時服用,需間隔至少2 h,以防形成不利於L—T4吸收的化合物;用藥同時應予患者營養指導,以避免或及時治療胎兒宮內生長受限;我國山區或可能缺碘的地區應提醒孕婦補充碘。3)治療分歧 由於妊娠期臨床甲減對妊娠過程和胎兒危害明確,而藥物治療安全有效,故應積極治療臨床甲減的觀點已得到肯定。妊娠期亞臨床甲減增加不良妊娠結局和後代神經發育損害的風險,但是由於循證醫學的證據不足,對於甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陰性的亞臨床甲減妊娠婦女,指南既不反對,也不予推薦L-T4治療。對於TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女,推薦給予L-T4治療3、甲減的預防 碘攝入量與甲減的發生和發展顯著相關,碘攝入量過大可是AIT與亞臨床甲減惡化。妊娠早期開展甲狀腺疾病篩查。篩查指標選擇血清TSH、FT4、TPOAb。篩查時機選擇在妊娠8周以前。指南支持在懷孕前開展甲狀腺功能指標篩查。妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標和監測頻度與臨床甲減相同。可以根據TSH升高程度,給予不同劑量L-T4治療。綜上所述,妊娠合併甲減可對母兒產生嚴重的危害,與多種不良妊娠結局密切相關,及時、恰當的藥物治療可明顯改善母兒預後。關於妊娠合併亞臨床甲減對母兒的影響及其篩查、治療方面,有待進一步研究論證。橋本甲狀腺炎診治新進展(綜述)方向南 郭莉橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroditis,HT)又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,是自身免疫性甲狀腺炎中最常見的一種類型。其臨床特徵是無痛性、瀰漫性甲狀腺腫大,血清存在針對甲狀腺的高滴度的甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb),50%患者最終發生甲狀腺功能減退。目前臨床診斷的多是出現甲狀腺功能減退的患者,以甲狀腺腫大為主要表現的患者多數不能得到正確診斷。國外報告患病率為3%~4%,我國學者報告患病率為1.6%。女性發病率是男性的3~4倍,高發年齡在30~50歲,但可發生在任何年齡(包括兒童)。如果將隱性病例包括在內,女性人群的患病率高達1/30~1/10。目前認為本病系遺傳因素和多種內、外環境因素共同作用的自身免疫甲狀腺病。遺傳易感性在其發病機制中起重要作用,研究表明HT的發生可能與HLA-DR、HLA-DQ某些等位基因之間有相關性。免疫球蛋白重鏈基因、T細胞受體基因和TPO基因也被發現可能與HT相關。隨碘攝入量增加,HT的發病率顯著增加,特別是碘攝入量增加可以促進隱性患者向顯性患者轉化。HT是碘攝入充足地區甲減伴甲狀腺腫最常見的原因。機體內環境感染因素、催乳素和性激素等也影響HT的發生、發展。Th1型細胞因子所介導的細胞免疫反應在HT的發病機制中起主要作用。其中細胞因子誘導的、由Fas/FasL介導的細胞凋亡可能是HT甲狀腺組織破壞的主要機制。TPOAb所介導的ADCC效應是導致已受損的甲狀腺濾泡細胞被進一步破壞的一個重要機制。HT的病理改變為正常的濾泡結構廣泛地被浸潤的淋巴細胞、漿細胞及其淋巴生髮中心代替,甲狀腺濾泡孤立,呈小片狀,濾泡變小,萎縮,其內膠質稀疏。本病是最常見的自身免疫性甲狀腺病,此病患者男女比例大約為1:4,但也有報道可達1:15~1:20,以生育期女性多見。此病最突出表現為甲狀腺腫大,通常是緩慢發生,於「無意中」中或常規體檢中發現。一般呈中度瀰漫性腫大,質地堅韌,可隨吞咽上下活動。其表面往往比較光滑,但有時可呈結節狀。儘管此病通常甲狀腺雙側葉呈對稱性腫大,但兩側可不對稱。另外,峽部或錐體葉通常明顯腫大,偶可壓迫其鄰近器官而出現呼吸困難、吞咽困難。由於此病甲狀腺局部一般無疼痛,所以主要是甲狀腺腫大較明顯時才被患者發覺。偶爾甲狀腺腫大迅速,這時往往伴有疼痛和局部壓痛,易被誤診為亞急性甲狀腺炎。此病在不治療的情況下其甲狀腺腫大可保持多年不變或逐漸增大,但一些研究表明HT患者中甲狀腺癌的發病率明顯增高,其中以甲狀腺乳頭狀癌最為常見。相當一部分患者以甲狀腺功能減退而就診,本病每年以3%~5%的比例從亞臨床甲減進展為臨床甲減。極少數患者可伴有突眼。本病也可發生甲狀腺功能亢進,稱為橋本甲狀腺毒症。日本學者認為凡是TPOAb陽性都可診斷為自身免疫性甲狀腺炎,他們通過甲狀腺細針穿刺細胞學檢查發現,TPOAb陽性者的甲狀腺組織都有淋巴細胞浸潤。此病患者實驗室檢查最突出的表現是其體內血清中存在高滴度的甲狀腺自身抗體。甲狀腺功能正常時,TPOAb和TgAb滴度顯著增高,是最有意義的診斷指標。特別是TPOAb滴度幾乎均明顯增高,其陽性率和滴度均高於TgAb,而且在甲狀腺功能正常的HT患者和已經發生甲減的HT患者之間沒有明顯差別。甲狀腺功能測定的結果與本病的病程相關。通常在疾病早期,甚至最初的數年內,甲狀腺功能測定的結果均是正常(即血清FT4、FT3、TSH水平均處於正常,處於代償狀態)。隨著病情發展,血清TSH升高,血清FT4、FT3仍維持正常,表明已發生了甲狀腺功能失代償,出現了亞甲減。最後血清FT4、FT3水平均下降,TSH升高,進入臨床甲減階段,此時也伴有相應的臨床表現。在此病的早期,部分患者可由於甲狀腺破壞而出現一過性甲狀腺毒症,此時血清FT4、FT3升高或正常,同時TSH降低。橋本甲狀腺功能亢進與患者血清中存在TSAb有關,當TSAb佔優勢時,臨床可表現為甲亢。在疾病的早期,甲狀腺攝碘率正常或增高,但T3抑制試驗顯示能被T3所抑制,與Graves病不同。隨著病情的發展血清FT4水平降低的同時,甲狀腺攝碘率降低。甲狀腺超聲檢查和核素掃描為最常用的兩項形態學檢查,但在本病均缺乏特異性。甲狀腺彩超往往顯示甲狀腺體積增大,呈瀰漫性、不均勻的低回聲改變,有時可顯示出較豐富的血流信號。部分患者在甲狀腺的低回聲內還可見網格樣條索狀強回聲改變,這為HT所特有的超聲表現,有助於臨床診斷和鑒別診斷。目前主要採用放射性核素99mTc進行甲狀腺核素顯像。一般表現為甲狀腺體積增大,瀰漫性核素吸收功能減退,通常核素分布較均勻,但也可核素分布不均,呈斑片狀改變。甲狀腺細針穿刺細胞學檢查(FNAC)有助於診斷,特別是對有些疑難病例和懷疑可能為腫瘤者。HT的甲狀腺FNAC鏡下可見中度或大量淋巴細胞浸潤,可形成濾泡或生髮中心。HT有發展為甲狀腺癌的潛在可能,其中組織學類型中以乳頭狀癌最為常見,此外也可與濾泡狀甲狀腺癌、髓樣癌共存,甚至演變為鱗狀細胞癌。HT伴發甲狀腺癌的病理診斷,必須在同一病例同時有HT和甲狀腺癌的形態學依據,因此需嚴格掌握診斷標準。有文獻報道從診斷HT到癌變平均約需要6年時間。因此,臨床上對HT患者應進行隨診,可疑病例應行甲狀腺穿刺活檢,依據組織學檢查確定是否癌變。老年HT患者因為起病緩慢、並存病多、機體反應差、臨床癥狀缺乏特異性,臨床上容易被誤診。由於老年人的甲狀腺組織逐漸萎縮、纖維化,因而質地較硬,又是癌的好發人群,更易被誤診為甲狀腺癌。因此,一旦老年人發現甲狀腺腫大或即使甲狀腺不腫大,但有甲狀腺疾病的相關癥狀,應及時行甲狀腺功能、TgAb、甲狀腺形態學檢查如彩超、核素掃描檢查,必要時還應行FNAC活檢、病理檢查,以便確診。HT的自然病情會受到妊娠的影響,妊娠後半期病情緩解、減輕,但在分娩後病情將會加重或複發。妊娠時的TPOAb陽性、亞臨床甲減和低T4血症都可能影響後代的神經發育及智力水平。因此有學者提出對妊娠婦女常規篩查血清TPOAb和甲狀腺功能,以期儘早給予干預治療。HT是兒童甲狀腺腫的常見病因,約佔40%,多見於9~13歲,其甲狀腺腫較成人輕,自身抗體滴度也低於成人,且很少發生為臨床甲減。臨床工作中,對於中年女性,甲狀腺瀰漫性腫大、質地堅韌,特別是錐體葉也腫大者,無論甲狀腺功能如何,均應考慮HT可能。應進一步行血清TPOAb和TgAb測定,高滴度的TPOAb和TgAb具有診斷意義。年輕患者TPOAb和TgAb滴度通常較低甚至呈陰性,此類患者即使檢測到低滴度的TPOAb和或TgAb,也表明存在甲狀腺自身免疫。對於一些臨床上考慮本病而經過抗體檢查不能確診者,必要時可行FNAC活檢,通過組織病理學明確診斷。HT伴髮結節性甲狀腺腫並不少見,可表現為明顯的甲狀腺結節性腫大、輕度甲狀腺功能減退和甲狀腺自身抗體檢測為陽性。不典型的HT患者主要應與Graves病、非毒性結節性甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎和甲狀腺癌進行鑒別。本病尚無針對病因的治療措施。由於本病發展緩慢,可多年無臨床癥狀,許多患者通常不需要治療。限制碘攝入量在安全範圍[尿碘(MUI)100~200μg/L]可能有助於阻止甲狀腺自身免疫破壞進展。HT治療的指征主要是根據患者甲狀腺功能和甲狀腺腫的程度。甲狀腺自身抗體陽性並不是治療的指征,目前尚無確切的手段針對自身免疫異常進行干預。因此臨床治療主要是針對甲減和甲狀腺腫的壓迫癥狀。關於HT的治療分以下幾種情況:(1)對於無明顯臨床癥狀、血TSH水平正常且甲狀腺腫大不明顯者,通常不需要藥物治療,可隨訪觀察。限制碘攝入量MUI 100~200μg/L可能有助於抑制病情進展。(2)若有壓迫癥狀或影響到美觀,可給予左旋甲狀腺素(L-T4)治療。經數月治療後,甲狀腺腫可減輕,年輕患者常較老年患者反應更早、更明顯。(3)已伴有血清TSH升高者,無論是亞甲減(血FT4、FT3正常且癥狀不明顯),還是臨床甲減(血血FT4、FT3水平下降且有甲減臨床表現),均應給予甲狀腺素替代治療。一般採用L-T4,劑量視病情而定,控制目標應使TSH在0.3~3.0mIU/L。每日替代劑量為75~200μg,宜從小劑量開始,逐漸增加劑量達到維持量,多數患者需終身服用。(4)對於表現為甲亢患者,除非合併有Graves病,否則病情都較輕微且有自限性,可以單純給予β受體阻滯劑治療,必要時可給予抗甲狀腺藥物治療,但劑量宜小並密切監測甲狀腺功能,避免應治療導致甲減。對於此種甲亢不宜採取131I或手術治療,否則易出現甲減。(5)HT患者通常不採取手術治療,但對於經過L-T4抑制治療後甲狀腺腫大仍較明顯,影響美觀或有壓迫癥狀,或疑有甲狀腺癌者,可考慮手術治療。(6)糖皮質激素可以使腫大的甲狀腺縮小及降低自身抗體水平,但因為其副作用多且停葯後病情易複發,故不作為HT的常規治療。但如果HT患者的甲狀腺呈現出亞甲炎改變,甲狀腺迅速腫大伴有局部疼痛、壓迫癥狀,可短期應用糖皮質激素以較快緩解癥狀,待病情穩定後逐漸停葯。一般為潑尼松30mg/d,分3次口服,癥狀緩解後逐漸減量,可應用1~2個月。(7)在鑒別HT和結節性甲狀腺腫有困難且無證據提示甲狀腺癌存在時,可予以L-T4治療並密切隨訪,如果甲狀腺腫減輕,則繼續原治療,並不需要立即明確診斷。亞急性甲狀腺炎診療進展郭莉 方向南亞急性甲狀腺炎( subacute granulomatous thyroiditis,SAT) 最早由de Quervain 於1904 年首先描述,又稱de Quervain 甲狀腺炎,此後涉及的名稱還有巨細胞性甲狀腺炎、肉芽腫性甲狀腺炎、亞急性疼痛性甲狀腺炎,本病是一種可自行恢復的甲狀腺非細菌感染性疾病,多認為是病毒( 包括流感病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒等) 感染後引起的變態反應,臨床發病率約為4. 9 /10 萬。近年來有學者認為本病與病毒感染後引起的自身免疫功能紊亂有關。還有研究發現,遺傳因素可能在SAT 的發病中也起一定作用。它的臨床表現複雜多樣,與其他甲狀腺疾病臨床表現相互重疊,極易引起臨床誤診。1 臨床特點SAT 多見於中青年女性,發病率是男性的3倍。夏季是其發病的高峰。起病時患者常有上呼吸道感染表現。特徵性表現為甲狀腺部位的疼痛和壓痛,常向頜下、耳後或頸部等處放射,咀嚼和吞咽時疼痛加重。甲狀腺病變範圍不一,可先從一葉開始,以後擴大或轉移到另一葉,或始終限於一葉。病變腺體腫大、堅硬,壓痛顯著。典型者整個病期可分為急性期伴甲狀腺功能亢進症,緩解期伴甲狀腺功能減退症( 分過渡期和甲狀腺功能減退期兩期) 以及恢復期( 甲狀腺功能正常期) 三期。在輕症或不典型病例中,甲狀腺僅略增大,疼痛和壓痛輕微,不發熱,全身癥狀輕微,臨床上也未必有甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退表現。典型病例,甲狀腺毒症通常持續3~ 6 周,甲狀腺功能減退可持續數周到半年。本病病程長短不一,可自數周至半年以上,一般為2 ~ 3 個月,故稱為亞急性甲狀腺炎。病情緩解後,有可能複發。2 診斷標準①甲狀腺腫大、疼痛、質硬、觸痛,常伴上呼吸道感染的癥狀和體征: 發熱、乏力、食慾缺乏、頸部淋巴結腫大等。②紅細胞沉降率加快。③一過性甲狀腺功能亢進。④ 131 I 攝取率受抑制。⑤甲狀腺自身抗體甲狀腺微粒體抗體、甲狀腺球蛋白抗體陰性或低滴度。⑥甲狀腺穿刺或活檢,有多核巨細胞或肉芽腫改變。符合上述6條中的4條即可以診斷SAT。3 診斷依據3.1 臨床表現發病前1~ 3 周常有上呼吸道感染史,特徵性表現為甲狀腺疼痛和壓痛,可放射至下頜、耳部或枕後部,少數無疼痛。體檢發現甲狀腺輕中度腫大,可出現結節,質地中等偏硬,觸痛明顯,疼痛可同時或先後在兩葉甲狀腺出現。Nishihara等對從1996~2004 年對852 例患有SAT 的患者進行觀察發現, SAT 的男∶ 女= 1∶ 7,年齡( 47.8 ± 9.4) 歲,約有44%的患者發病季節在7~ 10 月份,在SAT 的初期, 68. 2%患者出現單側的甲狀腺頸部疼痛,部分患者出現雙側的頸部疼痛。除了頸痛,23% 患者出現與上呼吸道感染有關的癥狀,包括流鼻涕、咳嗽、咳痰等。28.2%的患者體溫超過38℃。病程早期有類似甲狀腺功能亢進症癥狀,如性情急躁、怕熱、多汗、心悸、體重減輕、手抖等。3.2 實驗室檢查①血象變化顯示紅細胞計數正常或略低,白細胞及中性粒細胞正常或偏高。②血清蛋白電泳可見白蛋白減少,而α 和β 球蛋白則常有增加。病變早期基礎代謝率可升高到30%~ 50%,至病程後期可降低至- 20% 以下。③ 紅細胞沉降率常明顯增加( >50 mm/h,甚至可達100 mm/h) 。④典型實驗室結果有131 I 攝取率和血清三碘甲狀腺原氨酸( three-triiodothyronine,T3) 、四碘甲狀腺原氨酸( four-triiodothyronine,T4) 水平呈現「分離現象」,即病程初期131 I 攝取率減低( 24 h < 2%) ,血清T3、T4水平增高; 隨著病程進展,131 I 攝取率逐漸回升,血清T3、T4卻逐漸下降。若病變範圍小,患者的碘代謝情況可能無異常,但同位素掃描可見病變的吸131 I 能力明顯降低,血清蛋白結合碘及T4、T3值常有增加。3.3 甲狀腺體外顯像甲狀腺體外顯像是利用甲狀腺組織具有攝取和濃聚131 I 或攝取99Tcm-過鍀酸鹽的能力。碘或99 Tcm 被攝取後在一定時間內停留於甲狀腺內,它們在甲狀腺的分布狀態反映了甲狀腺細胞的功能。SAT 的甲狀腺體外顯像受炎症累及範圍大小的影響,當累及整個甲狀腺時,其圖像為整個頸部放射性本底明顯增高,甲狀腺影像極不清楚,甚而不顯像,即使顯影也難以準確判定其輪廓,當適當治療後,甲狀腺功能恢復,再重複顯像則可見到清晰的甲狀腺影像。病變只累及甲狀腺某一部位時,臨床上可觸及邊界不甚整齊的腫塊; 甲狀腺體外顯影可見相當於腫塊部位呈放射性缺損區,即所謂「冷結節」; 經適當治療後,原放射缺損區消失。3.4 B 型超聲多普勒儀SAT 的B超聲像圖特徵的描述為假性囊性表現或低回聲病灶,甲狀腺內部回聲不均勻,不均質低回聲從外向內逐漸降低。彩色多普勒血流顯像表現為低回聲區周邊血流信號增多,內部甚少。Omori 等發現甲狀腺低回聲灶越大,患者的疼痛越明顯,很少有無痛性的單髮結節。甲狀腺功能恢復正常後,B超聲像圖恢復正常。當患側甲狀腺輕度腫大,病變呈結節狀低回聲,結節可以單個或多個,形態不規則似長圓形,與正常甲狀腺組織間的界限尚清,無包膜,內部回聲稀少,回聲分布基本均勻,近似無回聲,少數病變內部可見強回聲斑,但無聲影,後壁及後方無明顯變化。右側甲狀腺受侵稍多見,但雙側甲狀腺可同時受侵,有些患者先局限於一側,以後又爬行至對側,故有「爬行性甲狀腺炎」之說。3.5 電子計算機X 射線斷層掃描技術( CT)SAT患者平掃密度均較正常甲狀腺組織明顯低,與鄰近肌肉呈等密度或更低密度,未見鈣化; 靜脈注入造影劑後呈輕到中度強化,而正常甲狀腺組織顯著強化。3.6 磁共振成像正常的甲狀腺顯示的是稍大於骨骼肌的均一T1加權信號強度,在T2加權序列,與頸肌相比,正常的甲狀腺顯示的是高信號。Jhaveri等對1 例35 歲的亞急性甲狀腺女性患者行甲狀腺磁共振檢查,T1加權像顯示的是輕度增強的信號,T2加權像提示更為明顯的加強信號,符合該病的炎性反應特性。3.7 細針抽吸活檢甲狀腺腫大或甲狀腺出現結節時,為明確診斷可行細針抽吸細胞學檢查。甲狀腺細針穿刺細胞學檢查的特異性僅次於病理學檢查,有經驗的穿刺和細胞學檢查準確度可達95%,超聲引導下對可疑區域的穿刺可進一步提高診斷的陽性率。疑診SAT 時,可行細針抽吸活檢。經細針抽吸活組織檢查所見為中性粒細胞、組織細胞、淋巴細胞、巨細胞組成的肉芽腫、破碎和崩解的甲狀腺濾泡、壞死的濾泡細胞。典型的病理改變為: 腺體內組織細胞浸潤呈肉芽腫型及出現異物巨細胞,甚至有假結核結節,伴有輕度至中度纖維化,其特點是病變分布不均勻,病變與結核結節相似,故有肉芽腫性甲狀腺炎、巨細胞性甲狀腺炎和結核性甲狀腺炎之稱。4 治療SAT 是一種自限性疾病,治療措施包括兩方面:減輕局部癥狀和針對甲狀腺功能異常影響。大多數患者僅對症處理即可,輕型病例採用阿司匹林或其他止痛藥如對乙醯氨基酚可控制癥狀; 病情嚴重病例,如疼痛、發熱明顯者,可短期用其他非類固醇抗炎葯或應用糖皮質激素,如潑尼松。急性期首選腎上腺皮質激素類藥物,初始劑量:潑尼松30~ 60 mg /d,根據紅細胞沉降率調整激素用量,當紅細胞沉降率下降或恢復正常時,潑尼鬆開始減量,療程一般2~ 3 個月。病程中當甲狀腺濾泡組織遭受破壞後,釋放大量甲狀腺素,可出現一過性「甲狀腺功能亢進期」,可不處理或給予小劑量普萘洛爾,不用抗甲狀腺藥物,癥狀緩解即停葯,一般2~ 3 周癥狀消失。繼之可出現甲狀腺功能減退,即「緩解期」,此時促甲狀腺激素分泌增加,使用甲狀腺素可抑制促甲狀腺激素分泌,從而減輕甲狀腺急性炎症過程,緩解癥狀及縮短療程,可用L-甲狀腺素片50 ~ 150 μg,1 次/d 或2 次/d,口服,也可用甲狀腺素片短期替代療法, 40~ 60 mg /d,癥狀緩解、甲狀腺功能正常後逐漸減量至正常後停葯。只有5%~ 10%的患者有可能發生永久性甲狀腺功能減退,需終身替代治療。5 結語SAT 是常發生於30~ 50 歲中青年女性的非細菌感染性疾病,根據患者臨床表現及實驗室檢查結果,結合超聲、CT、磁共振影像學檢查以及甲狀腺細針穿刺細胞學檢查、病理學檢查可明確診斷SAT,並可與其他甲狀腺疾病進行鑒別,臨床上常予以非甾體類抗炎葯、糖皮質激素治療,同時適時給予甲狀腺素緩解甲狀腺功能減低。隨著診斷技術的不斷提高,誤診率有望進一步降低。產後甲狀腺炎的診治洪歡山 許榮產後甲狀腺炎(postpartum thyroiditis,PPT)是指婦女分娩或流產後1年內發生的一種甲狀腺功能障礙綜合征,又稱自身免疫性產後甲狀腺炎、產後甲狀腺功能失調綜合征或產後Hashimoto樣自身免疫綜合征。其臨床特徵主要為產後暫時性無痛性甲狀腺腫大,伴甲亢或甲減,攝131I率降低,TPOAb滴度升高,甲狀腺病理呈淋巴細胞性甲狀腺炎改變。典型病例臨床經歷3期,即甲狀腺毒症期、甲減期和恢復期。非典型病例可以僅表現為甲狀腺毒症期或者甲減期。【診斷要點】1.臨床表現(1)產後1年內發病,起病隱匿,持續6~12個月。(2)輕度瀰漫性甲狀腺腫大,質軟或硬,無觸、壓痛,無血管雜音;腫大的甲狀腺可自然縮小或持續存在。部分患者無甲狀腺腫或偶伴單個孤立性甲狀腺結節。(3)本病的甲亢為一過性,有時可呈甲亢性肌病表現,但無突眼及脛前黏液性水腫。甲亢癥狀一般在6個月內消失或轉為甲減,部分患者甲亢期後即恢復正常,自然痊癒。約1/4患者就診時已進入甲減階段。(4)多數PPT可自行緩解,腫大的甲狀腺縮小,部分轉為永久性甲減。部分患者再次妊娠時複發,甲狀腺功能不能恢復至正常或轉為永久性甲減。2.實驗室和輔助檢查:(1)甲狀腺功能在不同階段呈特徵性「三相性改變」:①甲狀腺毒症期:血清T4、T3水平升高,TSH降低,攝碘率降低;②甲狀腺功能減退期:FT4降低或正常、TSH升高;③恢復期:首先表現為攝碘率升高,隨後血T3、T4和TSH恢復正常。(2)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)或(和)甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性。抗TSH抗體(TSHRAb)多為陰性。(3)甲狀腺131I攝取率先降低後升高。(4)甲狀腺超聲波可表現為低回聲。(5)甲狀腺針吸活檢可見甲狀腺瀰漫性或局灶性淋巴細胞浸潤,但不形成生髮中心。【鑒別診斷】1.產後Graves病:Graves病在產後可加重或複發,其起病慢,病程數月至數年,甲亢癥狀明顯而持久,甲狀腺呈瀰漫性腫大,質地較硬,可有突眼,攝碘率高,後繼甲減罕見,TPOAb可為陽性,常有抗TSH受體抗體陽性。2.亞急性甲狀腺炎:發病前常有明顯上呼吸道感染史,甲狀腺區有疼痛和壓痛,血沉增快,白細胞計數和病毒抗體滴度可升高,甲狀腺自身抗體陰性或呈低滴度,甲狀腺病理呈肉芽腫性改變。3.橋本甲狀腺炎(HT):較難鑒別,但多數HT在妊娠前已有癥狀或被診斷,且一旦患病很難痊癒,不具有PPT自然病程中甲狀腺功能變化特點。4.靜息型亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎:較難和PPT鑒別,但該患者會出現癥狀發作史,且在發作期具有亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎特徵,如甲狀腺疼痛,血FT3、FT4升高,自身抗體陽性,攝碘率降低。5.席漢綜合征:繼發性甲減,血清TSH正常或降低。而PPT為原發性甲減,血清TSH升高。6.產後高T4血症:表現為血TT3增高,並隨著TBG下降,於產後4周恢復正常,TT3和TT4也恢復正常,而FT3和FT4始終保持正常。【處理】產後甲狀腺炎是一種自限性疾病,若病情較輕,可不予治療。1.甲亢階段慎用抗甲狀腺藥物治療:甲亢時低碘飲食,可用β-受體阻滯劑改善甲狀腺毒症癥狀。β-受體阻滯劑盡量使用最小劑量,療程盡量縮短。如普萘洛爾30~60mg/d,分次口服,。2.甲減階段行TH補充治療:甲狀腺片40~80mg/d或左甲狀腺素(L-T4)50~200ug/d,分次口服,每4~8周複查一次血清TSH,在治療6~12個月後,可以嘗試逐漸減小劑量(對於再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的婦女不宜減小L-T4的治療劑量)。停葯4~6個月後測定血FT4及TSH,如果TSH仍高,應繼續治療,控制TSH於正常範圍。永久性甲減需長期替代治療。3.甲狀腺毒症期後,每1~2個月複查一次血清TSH,目的是及早發現甲減期。甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌規範診治秦永章 呂維名甲狀腺結節和甲狀腺癌是內分泌系統的多發病和常見病。觸診獲得的甲狀腺結節患病率為3-7%,高解析度B超檢查獲得的甲狀腺結節的患病率為20-76%。甲狀腺結節中的甲狀腺癌的患病率為5-15%。近年來我國甲狀腺癌的發病率呈現增高的趨勢,非必要的甲狀腺結節的手術率也顯著升高。甲狀腺癌的術式、放射性碘治療、TSH抑制療法和甲狀腺癌複發的監測等方面都缺乏共識和規範。甲狀腺結節和甲狀腺癌的診斷和治療涉及內分泌學、頭頸外科學、普通外科學、核醫學等多個臨床學科,是一個典型的跨學科疾病。內容包括甲狀腺結節的良惡性鑒別、細針穿刺活檢(FNAB)結果判定、甲狀腺結節手術治療的適應證;分化型甲狀腺癌(DTC)甲狀腺手術術式的選擇和受累淋巴結的處理、TNM分期和複發風險評估、131碘清甲治療的適應證和具體方法、DTC轉移的131碘清灶療法、DTC的TSH抑制療法、DTC複發的血清Tg濃度的監測等。第一節 甲狀腺結節甲狀腺結節是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變。雖能觸及、但在超聲檢查中未能證實的「結節」,不能診斷為甲狀腺結節。體檢未能觸及、而在影像學檢查偶然發現的結節稱作「甲狀腺意外結節」。一般人群中通過觸診的檢出率為3% -7%,藉助高解析度超聲的檢出率可高達20%- 76%。5%-15%的甲狀腺結節為惡性,即甲狀腺癌。良惡性甲狀腺結節的臨床處理不同,對患者生存質量(quality of life, QOL)的影響和涉及的醫療花費也有顯著差異。因此,甲狀腺結節評估的要點是良惡性鑒別。1.1甲狀腺結節的臨床表現大多數甲狀腺結節患者沒有臨床癥狀。合併甲狀腺功能異常時,可出現相應的臨床表現。部分患者由於結節壓迫周圍組織,出現聲音嘶啞、壓氣感、呼吸/吞咽困難等壓迫癥狀。下述病史和體格檢查結果是甲狀腺癌的危險因素:①童年期頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史;②全身放射治療史;③有分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer, MTC)或多發性內分泌腺瘤病2型(MEN2型)、家族性多發性息肉病、某些甲狀腺癌綜合征(如Cowden 綜合征、Carney綜合征、Werner綜合征和Gardner綜合征等)的既往史或家族史;④男性;⑤結節生長迅速;⑥伴持續性聲音嘶啞、發音困難,並可排除聲帶病變(炎症、息肉等);⑦伴吞咽困難或呼吸困難;⑧結節形狀不規則、與周圍組織粘連固定;⑨伴頸部淋巴結病理性腫大。1.2甲狀腺結節的實驗室檢查所有甲狀腺結節患者均應檢測血清促甲狀腺激素(TSH)水平。研究顯示,甲狀腺結節患者如伴有TSH水平低於正常,其結節為惡性的比例低於伴有TSH水平正常或升高者。甲狀腺球蛋白(Tg)是甲狀腺產生的特異性蛋白,由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌。多種甲狀腺疾病均可引起血清Tg水平升高,包括DTC、甲狀腺腫、甲狀腺組織炎症或損傷、甲狀腺功能亢進症(甲亢)等,因此血清Tg不能鑒別甲狀腺結節的良惡性。降鈣素(Ct)由甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)分泌。血清Ct >100pg/mL提示甲狀腺髓樣癌(MTC)。但是,MTC的發病率低,血清Ct升高但不足100ng/mL時,診斷MTC的特異性較低,因此不建議也不反對應用血清Ct指標篩查MTC。1.3超聲檢查在甲狀腺結節評估中的作用高解析度超聲檢查是評估甲狀腺結節的首選方法。對觸診懷疑,或是在X線、計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)或2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正電子發射斷層成像(PET)檢查中提示的「甲狀腺結節」,均應行頸部超聲檢查。頸部超聲可證實「甲狀腺結節」是否真正存在,確定甲狀腺結節的大小、數量、位置、質地(實性或囊性)、形狀、邊界、包膜、鈣化、血供和與周圍組織的關係等情況,同時評估頸部區域有無淋巴結和淋巴結的大小、形態和結構特點。某些超聲徵象有助於甲狀腺結節的良惡性鑒別。下述兩種超聲改變的甲狀腺結節幾乎全部為良性:①純囊性結節;②由多個小囊泡佔據50%以上結節體積、呈海綿狀改變的結節,99.7%為良性。而以下超聲徵象提示甲狀腺癌的可能性大①實性低回聲結節;②結節內血供豐富(TSH正常情況下);③結節形態和邊緣不規則、暈圈缺如;④微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化;⑤同時伴有頸部淋巴結超聲影像異常,如淋巴結呈圓形、邊界不規則或模糊、內部回聲不均、內部出現鈣化、皮髓質分界不清、淋巴門消失或囊性變等。通過超聲檢查鑒別甲狀腺結節良惡性的能力與超聲醫師的臨床經驗相關。1.4甲狀腺核素顯像在甲狀腺結節評估中的作用受顯像儀解析度所限,甲狀腺核素顯像適用於評估直徑>1cm的甲狀腺結節。在單個(或多個)結節伴有血清TSH降低時,甲狀腺131I或99mTc核素顯像可判斷某個(或某些)結節是否有自主攝取功能(「熱結節」)。「熱結節」絕大部分為良性,一般不需細針穿刺抽吸活檢(fine needle aspiration biopsy, FNAB)。1.5細針穿刺抽吸活檢()在甲狀腺結節評估中的作用術前通過FNAB診斷甲狀腺癌的敏感度為83%(65-98%),特異度為92%(72-100%),陽性預測率為75%(50-96%),假陰性率為5%(1-11%),假陽性率為5%(0-7%)。FNAB不能區分甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細胞腺瘤。術前FNAB檢查有助於減少不必要的甲狀腺結節手術,並幫助確定恰當的手術方案。凡直徑>1cm的甲狀腺結節,均可考慮FNAB檢查。但在下述情況下,FNAB不作為常規:①經甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的「熱結節」;②超聲提示為純囊性的結節;③根據超聲影像已高度懷疑為惡性的結節。直徑<1cm的甲狀腺結節,不推薦常規行FNAB。但如存在下述情況,可考慮超聲引導下FNAB[20]:①超聲提示結節有惡性徵象;②伴頸部淋巴結超聲影像異常;③童年期有頸部放射線照射史或輻射污染接觸史;④有甲狀腺癌或甲狀腺癌綜合征的病史或家族史;⑤18F-FDG PET顯像陽性;⑥伴血清Ct水平異常升高。1.6甲狀腺結節的隨訪對甲狀腺結節的最佳隨訪頻度缺乏有力證據。對多數甲狀腺良性結節,可每隔6-12個月進行隨訪。對暫未接受治療的可疑惡性或惡性結節,隨訪間隔可縮短。每次隨訪必須進行病史採集和體格檢查,並複查頸部超聲。部分患者(初次評估中發現甲狀腺功能異常者,接受手術、TSH抑制治療或131I治療者)還需隨訪甲狀腺功能。如隨訪中發現結節明顯生長,要特別注意是否伴有提示結節惡變的癥狀、體征(如聲音嘶啞、呼吸/吞咽困難、結節固定、頸部淋巴結腫大等)和超聲徵象。「明顯生長」指結節體積增大50%以上,或至少有2條徑線增加超過20%(並且超過2mm),這時有FNAB的適應證;對囊實性結節來說,根據實性部分的生長情況決定是否進行FNAB。1.7良性甲狀腺結節的治療方法多數良性甲狀腺結節僅需定期隨訪,無需特殊治療。少數情況下,可選擇手術治療、TSH抑制治療、放射性碘(radioiodine, RAI)即131I治療,或者其他治療手段。1.8良性甲狀腺結節的手術治療下述情況下,可考慮手術治療甲狀腺結節[4]:①出現與結節明顯相關的局部壓迫癥狀;②合併甲狀腺功能亢進,內科治療無效者;③腫物位於胸骨後或縱隔內;④結節進行性生長,臨床考慮有惡變傾向或合併甲狀腺癌高危因素。因外觀或思想顧慮過重影響正常生活而強烈要求手術者,可作為手術的相對適應證。良性甲狀腺結節的手術原則為:在徹底切除甲狀腺結節的同時,盡量保留正常甲狀腺組織。建議慎重使用全/近全甲狀腺切除術式。後者的適應證為:結節瀰漫性分布於雙側甲狀腺,導致術中難以保留較多正常甲狀腺組織。術中應注意保護甲狀旁腺和喉返神經。內鏡甲狀腺手術因其良好的術後外觀效果,可作為良性甲狀腺結節的手術手段之一。手術徑路包括胸骨切跡上徑路、鎖骨下徑路、前胸壁徑路、腋窩徑路和其他徑路。建議選擇手術徑路時,應盡量減少創傷,並且避免非I類切口入路。手術治療後,應觀察手術併發症(如出血、感染、喉返神經損傷、甲狀旁腺損傷等)的發生情況。如果術者有豐富的甲狀腺手術經驗(年甲狀腺手術量超過100例),併發症的發生率會明顯降低。由於切除了部分或全部甲狀腺組織,患者術後有可能發生不同程度的甲狀腺功能減退(甲減),伴有高滴度甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和/或甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)者更易發生甲減。接受甲狀腺全切術者,術後即應開始左甲狀腺素(L-T4)替代治療,此後定期監測甲狀腺功能,保持TSH水平在正常範圍;保留部分甲狀腺者,術後也應定期監測甲狀腺功能(首次檢測時間為術後1個月),如監測中發現甲減,要及時給予L-T4替代治療。良性甲狀腺結節術後,不建議採用TSH抑制治療來預防結節再發。1.9良性甲狀腺結節的非手術治療TSH抑制治療的原理是:應用L-T4將血清TSH水平抑制到正常低限甚至低限以下,以求通過抑制TSH對甲狀腺細胞的促生長作用,達到縮小甲狀腺結節的目的。療效方面:在碘缺乏地區,TSH抑制治療可能有助於縮小結節、預防新結節出現、縮小結節性甲狀腺腫的體積;在非缺碘地區,TSH抑制治療雖也可能縮小結節,但其長期療效不確切,停葯後可能出現結節再生長;TSH部分抑制方案(TSH控制於正常範圍下限,即0.4-0.6mU/L)與TSH完全抑制方案(TSH控制於< 0.1mU/L)相比,減小結節體積的效能相似。副作用方面:長期抑制TSH可導致亞臨床甲亢(TSH降低,FT3和FT4正常),引發不適癥狀和一些不良反應(如心率增快、心房顫動、左心室增大、心肌收縮性增加、舒張功能受損等),造成絕經後婦女的骨密度(BMD)降低。權衡利弊,不建議常規使用TSH抑制療法治療良性甲狀腺結節;可在小結節性甲狀腺腫的年輕患者中考慮採用;如要使用,目標為TSH部分抑制。131I主要用於治療有自主攝取功能並伴有甲亢的良性甲狀腺結節。對雖有自主攝取功能但不伴甲亢的結節,131I可作為治療選擇之一。出現壓迫癥狀或位於胸骨後的甲狀腺結節,不推薦131I治療。處於妊娠期或哺乳期是131I治療的絕對禁忌證。療效方面:131I治療後2-3月,有自主功能的結節可逐漸縮小,甲狀腺體積平均減少40%;伴有甲亢者在結節縮小的同時,甲亢癥狀、體征和相關併發症可逐漸改善,甲狀腺功能指標可逐漸恢復正常。如131I治療4-6個月後甲亢仍未緩解、結節無縮小,應結合患者的臨床表現、相關實驗室檢查和甲狀腺核素顯像複查結果,考慮再次予131I治療或採取其他治療方法。131I治療後,約10%的患者於5年內發生甲減,隨時間延長甲減發生率逐漸增加。因此,建議治療後每年至少檢測一次甲狀腺功能,如監測中發現甲減,要及時給予L-T4替代治療。其他治療良性甲狀腺結節的非手術方法包括[3]:超聲引導下經皮無水酒精注射(percutaneous ethanol injection, PEI)、經皮激光消融術(percutaneous laser ablation, PLA)和射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)等。其中,PEI對甲狀腺良性囊腫和含有大量液體的甲狀腺結節有效,不適用於單發實質性結節或多結節性甲狀腺腫。採用這些方法治療前,必須先排除惡性結節的可能性。甲狀腺結節的臨床評估和處理流程圖1 成人甲狀腺結節的臨床評估和處理流程第二節 分化型甲狀腺癌(DTC)超過90%的甲狀腺癌為DTC。DTC起源於甲狀腺濾泡上皮細胞,主要包括PTC和甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma, FTC),少數為Hǔrthle細胞或嗜酸性細胞腫瘤。大部分DTC進展緩慢,近似良性病程,10年生存率很高,但某些組織學亞型(PTC的高細胞型、柱狀細胞型、瀰漫硬化型、實體亞型和FTC的廣泛浸潤型等)的DTC容易發生甲狀腺外侵犯、血管侵襲和遠處轉移,複發率高、預後相對較差。低分化型甲狀腺癌(poorly differentiated thyroid cancer)也屬於DTC範疇。此類腫瘤相對少見,有島狀、梁狀或實性結構,但不具備典型PTC的細胞核特點,且至少有下列三個形態學特徵之一:核扭曲、核分裂象≥3/10高倍鏡視野、壞死。該類型腫瘤的臨床生物學特點為高侵襲性、易轉移、預後差,是目前DTC治療的難點之一。DTC的治療方法主要包括:手術治療、術後131I治療和TSH抑制治療。其中,手術治療最為重要,直接影響本病的後續治療和隨訪,並與預後密切相關。DTC治療的總體發展趨勢是個體化的綜合治療。2.1 DTC手術的甲狀腺切除術式確定DTC手術的甲狀腺切除範圍時,需要考慮以下因素:腫瘤大小;有無侵犯周圍組織;有無淋巴結和遠處轉移;單灶或多灶;童年期有無放射線接觸史;有無甲狀腺癌或甲狀腺癌綜合征家族史;性別、病理亞型等其他危險因素。應根據臨床TNM(cTNM)分期、腫瘤死亡/複發的危險度、各種術式的利弊和患者意願,細化外科處理原則,不可一概而論。DTC的甲狀腺切除術式主要包括全/近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉+峽部切除術。全甲狀腺切除術即切除所有甲狀腺組織,無肉眼可見的甲狀腺組織殘存;近全甲狀腺切除術即切除幾乎所有肉眼可見的甲狀腺組織(保留<1g的非腫瘤性甲狀腺組織,如喉返神經入喉處或甲狀旁腺處的非腫瘤性甲狀腺組織)。全/近全甲狀腺切除術可為DTC患者帶來下述益處:①一次性治療多灶性病變;②利於術後監控腫瘤的複發和轉移;③利於術後131I治療;④減少腫瘤複發和再次手術的幾率(特別是對中、高危DTC患者),從而避免再次手術導致的嚴重併發症發生率增加;⑤準確評估患者的術後分期和危險度分層。另一方面,全/近全甲狀腺切除術後,將不可避免地發生永久性甲減;並且,這種術式對外科醫生專業技能的要求較高,術後甲狀旁腺功能受損和/或喉返神經損傷的概率增大。建議DTC的全/近全甲狀腺切除術適應證包括:①童年期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史;②原發灶最大直徑>4cm;③多癌灶,尤其是雙側癌灶;④不良的病理亞型,如:PTC的高細胞型、柱狀細胞型、瀰漫硬化型、實體亞型,FTC的廣泛浸潤型,低分化型甲狀腺癌;⑤已有遠處轉移,需行術後131I治療;⑥伴有雙側頸部淋巴結轉移;⑦伴有腺外侵犯(如氣管、食管、頸動脈或縱隔侵犯等)。全/近全甲狀腺切除術的相對適應證是:腫瘤最大直徑介於1-4cm之間,伴有甲狀腺癌高危因素或合併對側甲狀腺結節。與全/近全甲狀腺切除術相比,甲狀腺腺葉+峽部切除術更有利於保護甲狀旁腺功能、減少對側喉返神經損傷,也利於保留部分甲狀腺功能;但這種術式可能遺漏對側甲狀腺內的微小病灶,不利於術後通過血清Tg和131I全身顯像監控病情,如果術後經評估還需要131I治療,則要進行再次手術切除殘留的甲狀腺。因此,建議甲狀腺腺葉+峽部切除術的適應證為:局限於一側腺葉內的單發DTC,並且腫瘤原發灶≤1cm、複發危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結轉移和遠處轉移、對側腺葉內無結節。甲狀腺腺葉+峽部切除術的相對適應證為:局限於一側腺葉內的單發DTC,並且腫瘤原發灶≤4cm、複發危險度低、對側腺葉內無結節;微小浸潤型FTC。2.2 DTC術後131I治療131I 是DTC術後治療的重要手段之一。131I治療包含兩個層次:一是採用131I清除DTC術後殘留的甲狀腺組織(for thyroid remnant),簡稱131I清甲;二是採用131I清除手術不能切除的DTC轉移灶,簡稱131I清灶。DTC術後131I清甲的意義包括:①利於通過血清Tg和131I全身顯像(whole body scan, WBS)監測疾病進展。②是131I清灶治療的基礎。③清甲後的WBS、單光子發射計算機斷層成像(SPECT)/CT融合顯像等有助於對DTC進行再分期。④可能治療潛在的DTC病灶。目前對術後131I清甲治療的適應證尚存爭議,主要問題集中於低危患者是否從中獲益。結合ATA的推薦、國內的實際情況和臨床經驗,建議對DTC術後患者進行實時評估,根據TNM分期,選擇性實施131I清甲治療(表5)。總體來說,除所有癌灶均 <1cm且無腺外浸潤、無淋巴結和遠處轉移的DTC外,均可考慮131I清甲治療。妊娠期、哺乳期、計劃短期(6個月)內妊娠者和無法依從輻射防護指導者,禁忌進行131I清甲治療。2.3 131I清甲治療前準備如患者有清甲治療的適應證,但在治療前的評估中發現殘留甲狀腺組織過多,應建議患者先接受再次盡量切除殘餘甲狀腺組織,否則清甲的效果較難保證[60]。清甲治療雖有可能清除殘餘甲狀腺腺葉,但不推薦以此替代手術。如在清甲治療前的評估中發現可採用手術方法切除的DTC轉移灶,也應先行再次手術。僅在患者有再次手術的禁忌證或拒絕再次手術時,可考慮直接進行清甲治療。一般狀態差、伴隨有其他嚴重疾病或其他高危惡性腫瘤者,優先糾正一般狀態、治療伴隨疾病,之後再考慮清甲治療。正常甲狀腺濾泡上皮細胞和DTC細胞的胞膜上表達鈉碘協同轉運體(sodium iodide symporter, NIS),在TSH刺激下可充分攝取131I。因此,清甲治療前需要升高血清TSH水平。血清TSH >30mU/L後可顯著增加DTC腫瘤組織對131I的攝取。升高TSH水平可通過兩種方式實現——①升高內源性TSH水平:全/近全甲狀腺切除術後4-6周內暫不服用L-T4,或(已開始TSH抑制治療者)停用L-T4 至少2-3周,使血清TSH水平升至30mU/L以上。②使用重組人TSH(rhTSH):在清甲治療前,每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg,連續兩日,同時無需停用L-T4。rhTSH尤其適用於老年DTC患者、不能耐受甲減者和停用L-T4後TSH升高無法達標者。目前,歐、美、亞多國及中國的香港和台灣地區等均已批准rhTSH用於輔助清甲治療,但此葯尚未在大陸地區註冊上市[65]。清甲治療前可進行診斷性全身核素顯像(Dx-WBS),其作用包括:①協助了解是否存在攝碘性轉移灶;②協助計算131I治療劑量;③預估體內碘負荷對清甲治療的影響。然而,也有觀點認為無需在清甲治療前進行Dx-WBS,因為Dx-WBS所用的低劑量131I幾乎全部被殘留甲狀腺組織攝取,不能有效顯示攝碘性轉移灶,並且可能造成「頓抑」現象。「頓抑」是指診斷用途的低劑量131I使正常甲狀腺組織和攝碘性轉移灶減低了對隨後用於治療的高劑量131I的攝取。減少「頓抑」現象的方法包括:使用低劑量131I(<5mCi),且在診斷用藥後72小時內實施清甲治療;以123I替代131I作為DxWBS的診斷用藥,但123I來源困難且價格昂貴。131I的療效有賴於進入殘留甲狀腺組織和DTC病灶內的131I劑量。人體內的穩定碘離子與131I競爭進入甲狀腺組織和DTC病灶,所以131I清甲治療前要求患者低碘飲食(<50μg/d)至少1-2周。治療等待期內須避免應用含碘造影劑和藥物(如胺碘酮等)。如清甲治療前曾使用含碘造影劑或攝入含大劑量碘的食物或藥物,治療宜暫緩。有條件可監測尿碘含量。實施清甲治療前,育齡婦女需進行妊娠測試。此外,還應向患者介紹治療目的、實施過程、治療後可能出現的副作用等,並進行輻射安全防護指導。2.4131I清甲治療的131I劑量目前首次清甲治療多採用固定劑量,即3.7GBq (100mCi) 的131I。在部分患者中(尤其是低、中危患者),較低劑量(如30-75mCi)也能有效完成清甲治療,但單次治療成功率可能偏低。殘留甲狀腺組織多、合併腎功能異常者,首次清甲治療劑量要酌減。兒童DTC患者需根據體重或體表面積來調整清甲治療劑量。下述情況可直接應用3.7-7.4GBq (100-200mCi) 131I:殘留較多手術不能切除的DTC病灶;伴發頸部淋巴結或遠處轉移,但無法手術或患者拒絕手術;不明原因的血清Tg水平明顯升高。此時,清甲治療同時兼顧清灶目的。2.5 131I清甲治療的短期副作用治療劑量的131I對DTC病灶、殘留甲狀腺組織、鄰近組織和其他可攝碘的正常組織器官形成直接輻射損傷,導致不同程度的放射性炎症反應。清甲治療後短期(1-15天)內常見的副作用包括:乏力、頸部腫脹和咽部不適、口乾甚至唾液腺腫痛、味覺改變、鼻淚管阻塞、上腹部不適甚至噁心、泌尿道損傷等。上述癥狀多出現於清甲治療1-5天內,常自行緩解,無需特殊處置。有研究顯示在131I治療期採用服用酸性糖果、嚼無糖口香糖、按摩唾液腺或補液等措施,可減輕唾液腺的輻射損傷。但近期一項前瞻性、隨機、雙盲、對照研究報道:使用131I後不同時間含服維生素C未明顯改變唾液腺的輻射吸收劑量。大量飲水、多排尿和服用緩瀉劑等措施可有助於減輕腹腔和盆腔的輻射損傷,但需注意引發電解質紊亂的可能性。合併其他慢性疾病和/或高齡DTC患者,持續甲減加上清甲後131I的損傷,基礎疾病病情可能在短期內加重,需密切觀察、及時處理。另外,清甲治療後短期內患者可能出現一些心理方面的改變,如無聊感、焦慮、失眠、恐懼等,這並非131I的直接損傷,而是源於治療實施過程的一些因素(如輻射防護隔離、甲減逐漸加重和其他疾病影響等)。2.6131I清甲治療後的甲狀腺激素治療通常清甲治療後24-72h開始(或繼續)口服甲狀腺激素,常規用藥為L-T4。清甲前殘留較多甲狀腺組織者,因清甲所用的131I破壞甲狀腺組織使甲狀腺激素不同程度釋放入血,故L-T4治療的起始時間可適當推遲,補充L-T4的劑量也宜逐步增加。2.7再次131I清甲治療的指證部分病人單次清甲治療不能將殘留甲狀腺完全清除。多見於清甲治療前殘留甲狀腺組織較多,或殘留甲狀腺組織和DTC病灶攝取131I不充分(多因體內存在較大量的穩定碘),或清甲所用131I劑量不足,或對131I輻射敏感性低等。清甲治療4-6個月以後,可進行清甲是否完全的評估。如TSH刺激後的Dx-WBS圖像中無甲狀腺組織顯影,甲狀腺吸131I率<1%,提示131I清甲完全。血清Tg檢測和甲狀腺超聲檢查也可協助判別清甲是否完全。首次清甲後仍有殘留甲狀腺組織者,為達到完全清甲的治療目標,可進行再次清甲治療。再次清甲的131I劑量確定原則與首次治療相同。但也有研究者認為:若此類患者首次清甲後Rx-WBS未見甲狀腺外異常131I攝取,動態監測血清Tg持續<1ng/mL,並且頸部超聲無明顯異常,則無需進行再次清甲。2.8 131I清灶治療的適應證131I清灶治療適用於無法手術切除、但具備攝碘功能的DTC轉移灶(包括局部淋巴結轉移和遠處轉移)。治療目的為清除病灶或部分緩解病情。清灶治療的療效與轉移灶攝取131I的程度和131I在病灶中的滯留時間直接相關,還受到患者年齡、轉移灶的大小和部位,以及病灶對131I的輻射敏感性等因素的影響。年輕患者獲得治癒的可能性較大,軟組織和肺部的微小轉移灶易被清除;已形成實質性腫塊的轉移灶或合併骨質破壞的骨轉移,即使病灶明顯攝取131I,清灶治療的效果也往往欠佳[82]。高齡、伴隨其他嚴重疾病或無法耐受治療前甲減者,不宜採用131I清灶治療。位於關鍵部位的轉移灶(如顱內或脊髓旁、氣道內、性腺旁轉移等),如果無法手術,即使病灶顯著攝取131I,也不適合131I清灶治療,而應採用其他方法處理。2.9131I清灶治療的實施和隨訪首次131I清灶治療應在131I清甲至少3個月後進行。對單次清灶治療的131I劑量尚有爭議。經驗劑量為3.7-7.4GBq(100-200mCi)。治療劑量還有另外兩種確定方法:根據血液和全身的輻射耐受上限計算劑量,根據腫瘤病灶所需的輻射量計算劑量[83]。無前瞻性研究說明上述三種方法中,哪一種為最佳。圍清灶治療期的處理基本與清甲治療相同。清灶治療6個月後,可進行療效評估。如治療有效(血清Tg持續下降,影像學檢查顯示轉移灶縮小、減少),可重複清灶治療,兩次清灶治療間宜相隔4-8個月。若清灶治療後血清Tg仍持續升高,或影像學檢查顯示轉移灶增大、增多,或18F-FDG PET發現新增的高代謝病灶,則提示治療無明顯效果,應考慮終止131I治療。2.10手術後行131I治療的DTC患者,如何評估腫瘤是否臨床治癒手術後行131I治療的DTC患者,如滿足下列標準,可被認定為「腫瘤臨床治癒」:①沒有腫瘤存在的臨床證據。②沒有腫瘤存在的影像學證據。③清甲治療後的Rx-WBS沒有發現甲狀腺床和床外組織攝取131I。④TSH抑制狀態下和TSH刺激後,在無TgAb干擾時,測不到血清Tg(一般為Tg<1ng/mL)。2.11DTC術後TSH抑制治療的作用和副作用DTC術後TSH抑制治療是指手術後應用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度,一方面補充DTC患者所缺乏的甲狀腺激素,另一方面抑制DTC細胞生長。TSH抑制治療用藥首選L-T4口服製劑。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和T3/T4的比例不穩定,可能帶來TSH波動,因此不建議在長期抑制治療中作為首選。TSH抑制水平與DTC的複發、轉移和癌症相關死亡的關係密切,特別對高危DTC者,這種關聯性更加明確。TSH>2 mU/L時癌症相關死亡和複發增加。高危DTC患者術後TSH抑制至<0.1 mU/L時,腫瘤複發、轉移顯著降低。低危DTC患者術後TSH抑制於0.1-0.5mU/L即可使總體預後顯著改善,而將TSH進一步抑制到<0.1mU/L時,並無額外收益。某些低分化DTC的生長、增殖並非依賴於TSH的作用,對此類患者,即便將TSH 抑制到很低的水平,仍難以減緩病情進展。長期使用超生理劑量甲狀腺激素,會造成亞臨床甲亢。特別是TSH需長期維持在很低水平(<0.1mU/L)時,可能影響DTC患者的QOL,加重心臟負荷和心肌缺血(老年者尤甚),引發或加重心律紊亂(特別是心房顫動),引起靜息心動過速、心肌重量增加、平均動脈壓增大、舒張和/或收縮功能失調等,甚至導致患者心血管病相關事件住院和死亡風險增高。減少甲狀腺素劑量後則上述諸多受損情況可逆轉。TSH長期抑制帶來的另一副作用是增加絕經後婦女骨質疏鬆症(OP)的發生率,並可能導致其骨折風險增加。2.12TSH抑制治療的目標TSH抑制治療最佳目標值應滿足:既能降低DTC的複發、轉移率和相關死亡率,又能減少外源性亞臨床甲亢導致的副作用、提高QOL。迄今為止,對這一最佳目標值尚無一致意見。近年來,TSH抑制治療的理念發生了轉變,提倡兼顧DTC患者的腫瘤複發危險度和TSH抑制治療的副作用風險,制定個體化治療目標,摒棄單一標準。本指南借鑒這一理念,根據雙風險評估結果,建議在DTC患者的初治期(術後1年內)和隨訪期中,設立相應TSH抑制治療目標。2.13TSH抑制治療的L-T4劑量和調整對患者個體而言,抑制治療的L-T4劑量就是達到其TSH抑制目標所需的劑量。對已清除全部甲狀腺的DTC患者,抑制治療的L-T4劑量通常高於單純替代劑量,平均約為1.5-2.5μg/kg/d;老年(尤其80歲以上)患者中,達到TSH抑制的L-T4劑量較年輕人低20%-30%,原因在於老年人甲狀腺激素外周降解率的降低大於口服吸收率的下降。L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發疾病情況而異。以甲狀腺已完全清除者為例:年輕患者直接啟用目標劑量;50歲以上的患者,如無心臟病及其傾向,初始劑量50μg/d;如患者有冠心病或其它高危因素,初始劑量為12.5- 25μg/d,甚至更少,增量更緩、調整間期更長,並嚴密監測心臟狀況。L-T4最終劑量的確定有賴於血清TSH的監測。L-T4劑量調整階段,每4周左右測定TSH,達標後1年內每2-3個月、2年內每3-6個月、5年內每6-12個月複查甲狀腺功能,以確定TSH維持於目標範圍。早餐前空腹頓服L-T4最利於維持穩定的TSH水平。如有漏服,應服用雙倍劑量,直至補足全部漏服劑量。部分病人需要根據冬夏季節TSH水平的變化調整L-T4用量(冬增夏減)。應在間隔足夠時間後服用某些特殊藥物或食物:與維生素、滋補品間隔1小時;與含鐵、鈣食物或藥物間隔2小時;與奶、豆類食品間隔4小時;與消膽胺或降脂樹脂間隔12小時。每次調整L-T4劑量後4周左右(年長者較久),TSH可漸達穩態。妊娠期間切不可盲目停葯(參見《妊娠與產後甲狀腺疾病診治指南》)。2.14 TSH抑制治療期間心血管系統副作用的防治對需要將TSH抑制到低於TSH正常參考範圍下限的DTC患者,評估治療前基礎心臟情況;定期監測心電圖,必要時行動態心電圖和超聲心動圖檢查;定期進行血壓、血糖和血脂水平監測,必要時可測定頸動脈內膜中層厚度以協助評估動脈粥樣硬化的危險性。使用腎上腺素受體阻滯劑(β受體阻滯劑)3-4月後,外源性亞臨床甲亢帶來的心臟舒張功能和運動耐力受損可以得到顯著改善,並能控制心血管事件(尤其是心房顫動)的相關死亡率。因此,TSH抑制治療期間,如無β受體阻滯劑禁忌證,應考慮給予該類藥物預防心血管系統副作用。TSH抑制前或治療期間發生心房顫動者,應給予規範化治療。有心臟基礎疾病或心血管事件高危因素者,應針對性地給予地高辛、血管緊張素轉換酶抑製劑或其他心血管藥物治療,並適當放寬TSH抑制治療的目標。2.15 對已清除全部甲狀腺的DTC患者,血清Tg在長期隨訪中的應用對已清除全部甲狀腺(手術和131I清甲後)的DTC患者而言,體內應當不再有Tg的來源;如果在血清中檢測到Tg,往往提示DTC病灶殘留或複發。基於這個原理,對已清除全部甲狀腺的DTC患者,應定期檢測血清Tg水平。這是判別患者是否存在腫瘤殘留或複發的重要手段。DTC隨訪中的血清Tg測定包括基礎Tg測定(TSH抑制狀態下)和TSH刺激後(TSH >30mU/L)的Tg測定。TSH是正常甲狀腺細胞或DTC細胞產生和釋放Tg的最重要的刺激因子。TSH抑制狀態下,腫瘤細胞分泌Tg的能力也會受到抑制。為更準確地反映病情,可通過停用L-T4或應用rhTSH的方法,使血清TSH水平升高至>30mU/L,之後再行Tg檢測,即TSH刺激後的Tg測定。停用L-T4和使用rhTSH後測得的Tg水平具有高度的一致性。TgAb存在時,會降低血清Tg的化學發光免疫分析方法檢測值,影響通過Tg監測病情的準確性。如果DTC細胞的分化程度低,不能合成和分泌Tg或產生的Tg有缺陷,則也無法用Tg進行隨訪。Tg檢測結果應採用CRM-457國際標準來校準。不同種Tg檢測試劑的測定結果可能存在較大差異,隨訪中應使用同一種Tg檢測試劑[109]。對血清Tg的長期隨訪宜從131I清甲治療後6個月起始,此時應檢測基礎Tg(TSH抑制狀態下)或TSH刺激後(TSH >30mU/L)的Tg。131I治療後12個月,宜測定TSH刺激後的Tg。隨後,每6-12個月複查基礎Tg。如無腫瘤殘留或複發跡象,低危DTC患者在隨訪過程中複查TSH刺激後的Tg的時機和必要性不確定,而複發危險度中、高危者可在清甲治療後3年內複查TSH刺激後的Tg。2.16 發現DTC複發或轉移後的處理隨訪期間發現的複發或轉移,可能是原先治療後仍然殘留的DTC病灶,也可能是曾治癒的DTC再次出現了病情的進展。局部複發或轉移可發生於甲狀腺殘留組織、頸部軟組織和淋巴結,遠處轉移可發生於肺、骨、腦和骨髓等。針對複發或轉移病灶,可選擇的治療方案依次為:手術切除(可能通過手術治癒者)、131I治療(病灶可以攝碘者)、外放射治療、TSH抑制治療情況下觀察(腫瘤無進展或進展較慢,並且無癥狀、無重要區域如中樞神經系統等受累者)、化學治療和新型靶向藥物治療(疾病迅速進展的難治性DTC患者)。特殊情況下,新型靶向藥物治療可在外放射治療之前。最終採取的治療方案必須考慮患者的一般狀態、合併疾病和既往對治療的反應。部分甲狀腺已完全清除的DTC患者,在隨訪中血清Tg水平持續增高(>10ng/mL),但影像學檢查未發現病灶。對這類患者,可經驗性給予3.7-7.4GBq(100-200mCi)131I治療;如治療後Rx-WBS發現DTC病灶或血清Tg水平減低,可重複131I治療,否則應停止131I治療,以TSH抑制治療為主。出現遠處轉移的DTC患者,其總體生存率降低,但個體的預後依賴於原發灶的組織學特徵、轉移灶的數目、大小和分布(如腦部、骨髓、肺)、診斷轉移時的年齡、轉移灶對18F-FDG和131I的親和力,以及對治療的反應等多重因素。即使無法提高生存率,某些療法仍可能明顯緩解癥狀或延緩病情進展。[125,126]DTC的臨床處理流程圖3 DTC的臨床處理流程備註:本文內容主要來源於《2012年甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》甲狀腺疾病實驗室檢查洪世華 柯瑞瓊一、甲狀腺激素測定和意義甲狀腺激素包括甲狀腺素(T4)及三碘甲狀腺原氨酸(T3),前者全部由甲狀腺分泌,後者僅20%,直接來至甲狀腺,其餘80%由T4在外周組織轉化而來。通常在人體循環中約99.98%T4與特異血漿蛋白結合,包括甲狀腺素結合球蛋白(TBG)、甲狀腺結合前白蛋白(TBPA)及白蛋白(Alb)。遊離T4(FT4)僅佔0.02%;體循環中99.7%與TBG結合,僅0.3%為遊離狀態。目前多採用化學發光免疫分析法(chem ilum inescent im-munoassay CL IA)。將遊離型激素與結合型激素進行物理分離(半透膜等滲透析、熒光、柱層析等)後行高敏感免疫測定被認為是本測定的金標準,但技術複雜,測定成本昂貴,不能在臨床普遍使用。目前大多數臨床實驗室測定FT3和FT4所採用的方法並非直接測定遊離激素,其測定結果在某種程度上仍受甲狀腺激素結合球蛋白濃度的影響,所以稱之為「遊離激素估計值(free hormone estimate)」。血清中TT3和TT4的測定受TBG的影響,雌激素(如妊娠、避孕藥)、遺傳性TBG增多症、病毒性肝炎可使TBG升高,雄激素、皮質醇、遺傳性TBG缺乏症和低蛋白血症時TBG下降。血中存在的抗T3、抗T4 抗體可以干擾化驗結果,使之出現假性增高或降低(根據試驗方法)。采血時病人剛服用含T3的甲狀腺激素,可使T3的水平升高。服用抑制T4轉化為T3的藥物如丙基硫氧嘧啶、普萘洛爾、地塞米松、胺碘酮可影響T3值,使T3減少。另外許多嚴重全身性疾病也可有TT3降低(甲狀腺功能正常的病態綜合征 euthyroid sick syndrome ESS)。理論上血清FT3和FT4測定不受TBG濃度變化影響,較TT3和TT4測定有更好的特異性。但循環中FT3及FT4含量甚微,測定結果的穩定性不如TT3、TT4,此外,目前臨床應用的任何一種檢測方法都不能直接測定真正的遊離激素。血清TBG明顯異常、家族性異常白蛋白血症、內源性T4抗體及某些非甲狀腺疾病均可影響FT4的測定。某些藥物也可影響FT4的測定,如胺碘酮、肝素的可使血清FT4增高;苯妥英鈉、利福平等可加速T4在趕在肝臟代謝,使FT4降低。臨床應用和分析:⑴ 甲亢時多數情況TT3和TT4平行增高,甲減時平行下降,但在甲亢初期和複發早期TT3較TT4上升明顯,故更敏感,甲減時TT4較TT3更敏感。⑵ 在T3型甲亢時TT3和FT3增高,TT4和FT4正常,見於甲亢初期、複發早期和缺碘等情況。在T4型甲亢時TT4和FT4升高,TT3和FT3正常,多見於甲亢伴有嚴重疾病或碘甲亢。⑶ 低T3綜合征是由非甲狀腺疾病引起的TT3 和FT3降低,如腎衰竭、肝硬化、心肌梗死、嚴重的糖尿病、惡性腫瘤、結締組織病等。如疾病進一步加重,TT4和FT4也可降低。二、血清TSH測定意義TSH檢測方法目前已發展至第4代,第3代TSH檢測方法現已進入了臨床檢測實際應用階段,檢測技術不僅大大提高了檢測靈敏度,而且為了更好地評價測定結果。第1代TSH測定,主要採用放射免疫測定技術(Radioimmunoassay, RIA),該方法的最低測定值為1-2mIU/L,經過方法學改進後,最小測定值可達0.5mIU/L,但部分正常人的TSH水平(0.4-4.0mIU/L)仍低於0.5mIU/L,故不能區分甲亢和正常甲狀腺功能時的TSH差別,需結合TRH興奮試驗檢測結果作出診斷。TSH免疫放射分析法(Immunoradiometric assay, IRMA),被稱為第2代TSH測定方法。由於該方法使用過量的標記抗體,可充分反映待測標本中的抗原量,提高了測定靈敏度,可用於診斷正常甲狀腺功能、甲亢和甲減。隨著抗TSH單克隆抗體的成功製備,該方法的靈敏度可提高到0.1-0.2mIU/L,稱為敏感TSH (sensitive TSH, sTSH)測定。TSH免疫化學發光測定技術(Immunochemiluminometric assay, ICMA)作為第3代TSH測定方法,是將發光物質標記在抗原或抗體上或作為酶催化底物,通過抗原抗體反應或酶促反應誘導發光,進行測量發光強度的免疫分析方法。ICMA以標記方法的不同而分為兩種,即化學發游標記免疫分析法和酶標記、以化學發光底物作信號試劑的化學發光酶免疫分析法。前者是用化學發光劑直接標記TSH抗原或抗體的免疫分析方法。常用於標記的化學發光物質為吖啶酯類化合物(Acridinium Ester, AE)。化學發光酶免疫分析(Chemiluminescent Enzyme Immunoassay, CLEIA),以酶標記TSH抗原或抗體,進行免疫反應,免疫反應複合物上的酶再作用於發光底物,用發光信號測定儀進行發光測定。第3代靈敏度更高,達0.01-0.02mIU/L。第4代時間分辨免疫熒光測定技術(Time Resolved Immunofluorometric assay, TRIFMA)是八十年代初問世的一項新型的超微量免疫分析技術。熒光的時間分辨技術是利用熒光發射體的熒光壽命差別,將其熒光分開的熒光光譜技術。以鑭系元素為示蹤劑代替放射性同位素,用具有雙功能基團的鑭系元素來標記抗原或抗體,當解離下來的鑭系元素與特製的擴增液形成新的螯合物時,其熒光明顯增強而持久。用延遲測量的辦法可消除樣品自身的本底熒光,從而大大提高檢測靈敏度,可達0.001 mIU/L。第3、4代測定法稱為超敏感TSH(ultrasensitive TSH,uTSH)測定。目前國內普遍採用的是第2代和第3代方法,建議選擇3代以上的測定方法。TSH的正常值為0.3-5.0 mIU/L,但如果嚴格篩選甲功正常志願者,TSH正常值參考範圍在0.4-2.5 mIU/L,故許多專家建議將血清TSH上限降低到2.5 mIU/L,但內分泌界尚未達成共識。TSH值0.1~0.4 mIU/L老年人心房纖顫和心血管疾病危險性可能增加。TSH測定的臨床意義:1.增高:1)原發性甲減;2)TSH分泌不適當綜合征(垂體TSH瘤和甲狀腺激素抵抗綜合症);3)甲狀腺功能正常的病態綜合征(ESS)恢復期。2.減低:1)繼發性甲減;2)甲亢症;3)肢端肥大症;4)妊娠劇吐;5)藥物影響如糖皮質激素等。三、甲狀腺自身抗體測定甲狀腺自身抗體臨床運用較多的是TPOAb、TgAb和TSH受體抗體(TRAb)。各個實驗室的檢測方法差異較大,建議採用英國醫學研究委員會(MRC)提供的國際參考試劑標化,以實現各個實驗室抗體測定結果的可比較性。TPOAb測定:TPOAb對甲狀腺細胞具有細胞毒性作用,可引起甲減,主要用於診斷自身免疫性甲狀腺疾病。臨床運用:1)診斷自身免疫性甲狀腺疾病,如自身免疫性甲狀腺炎、Graves病等;2)TPOAb陽性是干擾素α、白介素-2或鋰治療期間出現甲減的危險因素;3)TPOAb陽性是胺碘酮治療期間出現甲狀腺功能異常的危險因素;4)TPOAb陽性是Down綜合征患者出現甲減的危險因素;5)TPOAb陽性是妊娠期間甲狀腺功能異常或產後甲狀腺炎的危險因素;6)TPOAb陽性是流產和體外授精失敗的危險因素。TgAb測定:一般認為TgAb對甲狀腺無損傷作用,臨床運用:1)自身免疫性甲狀腺疾病的診斷:意義與TPOAb基本相同;2)分化型甲狀腺癌(DTC):血清TgAb測定主要作為血清Tg測定的輔助檢查。因為血清中存在低水平的TgAb可以干擾Tg測定,視採用的Tg測定方法可引起Tg水平假性增高或降低。因此Tg測定時要同時測定TgAb。TRAb測定:TRAb包括3個類別:1)TSH受體抗體(狹義TRAb):TRAb陽性提示存在針對TSH受體的自身抗體,但不能說明該抗體具有什麽功能,Graves病患者存在TRAb一般視為甲狀腺刺激抗體(thyroid stimulating antibodies TSAb)。2)TSAb:是TRAb的一個類型,Graves病的致病性抗體,GD病人血中TSAb陽性檢出率可達60%—90%以上,該抗體陽性說明甲亢病因是Graves病。但是因為TSAb測定條件複雜,未能在臨床廣泛使用,而TSH 受體抗體(TRAb)測定已經有商業試劑盒,可以在臨床開展。所以在存在甲亢的情況下,一般都把TRAb陽性視為TSAb陽性。3)甲狀腺刺激阻斷抗體(thyroid stimulating blocking antibodies TSBAb):也是TRAb的一個類型,具有阻斷TSH與受體結合而導致甲減的功能,是部分自身免疫性甲狀腺炎發生甲減的致病性抗體。臨床運用:1)Graves病;2)被作為判斷Graves病預後和抗甲狀腺藥物停葯的指標;3)可以通過胎盤導致新生兒甲亢,所以對新生兒甲亢有預測作用。四、Tg 測定Tg由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌,是甲狀腺激素合成和儲存的載體。血清Tg水平升高主要與下列因素有關:甲狀腺腫;甲狀腺組織炎症和損傷;TSH、hCG或TRAb對甲狀腺刺激。Graves甲狀腺功能亢進(甲亢)病人由於TRAb的刺激,幾乎所有病人的Tg是升高的,少數人血清Tg不高或者低下,可能由於TGAb的影響,甲亢治療後Tg恢復正常。一些難治性甲亢,即使T4、T3正常,但血清Tg也保持在高水平。血清Tg和TRAb及甲亢複發之間的關係並不十分密切。甲亢手術後第1天Tg達峰值,數月後下降到正常;同位素治療後,Tg升高可達1~3個月。Plummer甲亢、亞急性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎病人的血清Tg都升高,外源性甲狀腺激素藥物引起甲亢病人的Tg低下。 甲狀腺分化癌手術前血清Tg值對診斷沒有意義,因為非甲狀腺癌的甲狀腺疾病病人血Tg也可以升高,而甲狀腺癌病人的血Tg也可以正常。甲狀腺分化癌手術前血Tg水平和腫瘤大小成正相關。 手術後血Tg陽性提示腫瘤複發或轉移。基礎血Tg和TSH刺激後Tg的測定有利於發現有無甲狀腺組織。基礎Tg測不到,表示沒有甲狀腺組織;基礎Tg陽性,對TSH反應差,表明有分化不好的腫瘤;基礎Tg陽性,TSH反應好,表明有剩餘甲狀腺組織或者有甲狀腺分化性癌存在。當血清TSH濃度低下時,Tg值對判斷腫瘤複發可能不夠敏感,需要停止左旋T4(L-T4)治療數周,待血清TSH升高後再測定Tg。有正常甲狀腺患者的血Tg對TSH反應增加10倍以上,分化好的甲狀腺癌病人可以增加3倍以上。停止服用L-T4會引起病人不適,同時可能會使腫瘤複發和轉移。臨床運用:1)分化型甲狀腺癌(DTC)複發監測;2)非甲狀腺腫瘤疾病:評估甲狀腺炎的活動性及診斷口服外源甲狀腺激素所致的甲狀腺毒症。五、降鈣素測定降鈣素(calcitonin,CT)是由甲狀腺C細胞分泌的。甲狀腺C細胞胞體較大,呈圓形、卵圓形或不規則形,單個嵌在甲狀腺濾泡壁上,貼近基膜,或成群散在濾泡間組織中,又稱濾泡旁細胞,是神經內分泌細胞,和甲狀腺濾泡細胞無關。甲狀腺髓樣癌(MTC)實際上並非甲狀腺癌,1959年由Hazand等首先提出作為一個獨立臨床病理類型,它只佔甲狀腺腫瘤一小部分(約佔3-12%)。根據是否具有遺傳性,MTC可分為散發性和遺傳性兩大類:.散發性MTC:臨床上最多見,約佔MTC的75- 80%,多為中老年,女性稍多;遺傳性MTC:臨床上較少見,約佔MTC的20- 25%,發病年齡較散發性MTC提前10-20年左右,男女發病率無差異,一個家族中可以同時或先後有多人患病。又細分為以下3種類型:多發性內分泌腺瘤2A(MEN2A):占所有遺傳性MTC80%,此型會同時發生MTC、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生;多發性內分泌腺瘤2B(MEN2B):無甲狀旁腺疾病,以粘膜多發性神經瘤伴MTC和(或)腎上腺嗜鉻細胞瘤為特點,是遺傳性MTC中惡性程度最高的類型; 家族非多發性內分泌腺瘤性MTC(FMTC):此型被認為是MEN2A的一種變異類型,MTC是其唯一的特徵,是遺傳性MTC中惡性程度最低的類型。降鈣素是MTC最重要的腫瘤標誌物,並與腫瘤大小呈陽性相關,建議採用雙位點免疫測定。臨床上主要運用於:協助診斷MTC及MTC術後隨訪監測。但MTC外疾病也可引起降鈣素升高,包括1)小細胞肺癌、支氣管和腸道類癌及所有神經內分泌腫瘤;2)良性C細胞增生,見於自身免疫性甲狀腺疾病(橋本甲狀腺炎或Graves病)及分化型甲狀腺癌;3)其他疾病:嚴重腎功能不全、高胃酸血症、高鈣血症、急性肺炎、局部或全身膿毒血症等。六、過氯酸鉀排泌試驗在正常人,高氯酸離子(ClO4-)易被甲狀腺濾泡細胞的胞膜所攝取,如在給示蹤量的放射性碘60~120分鐘後,再給以過氯酸鉀10毫克/千克(或250毫克/m2)口服,則它可迅速阻滯甲狀腺對放射性碘的攝取,因而在5~10分鐘內使甲狀腺吸取放射性碘的曲線變平。若患者存在碘的有機化系統的缺陷,則無機碘即在甲狀腺細胞內發生聚集。當高氯離子進入甲狀腺細胞後,即將細胞聚集的未被有機化的碘離子置換「驅逐」出來,因而發生碘的「排泌」現象。但是在正常人的甲狀腺細胞,於攝取了無機碘以後,因迅速發生有機化作用,轉變為碘酪氨酸,而無明顯無機碘的聚積。因而不會發生碘的「排泌」現象。臨床上主要用於了解甲狀腺內碘的有機化是否有障礙,對先天性甲狀腺過氧化物酶障礙有診斷意義,對慢性甲狀腺炎診斷有輔助意義。七、尿碘測定人體攝入的碘主要儲存在甲狀腺池及細胞外液池,大部分是通過腎臟排泄。碘的代謝始終保持動態平衡,所以測定尿碘可以評估機體碘攝入量,國際上規定採用學齡兒童的尿碘反應地區的碘營養狀況。八、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)刺激試驗促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone TRH)由下丘腦分泌的一種三肽,其生理功能是通過一系列途徑使垂體前葉細胞內儲存的TSH釋放,血中TSH及T3、T4含量增高。本試驗主要了解甲狀腺病變部位,病變發生在甲狀腺還是垂體或下丘腦。試驗方法:TRH200ug-400ug(一般500ug可達到最大刺激作用)5min內靜脈注入。分別在注射前注射後15、30、60、120min采血測定TSH。正常情況下,血清TSH在注射後20-30min達到高峰,達到10-30mIU/L,平均增加12mIU/L。2-3小時返回至基線水平。結果:1)甲亢時TSH無分泌,呈現一條低平曲線;2)原發性甲減時,因為基值較高,呈現一條高平曲線;3)中樞性甲減:下丘腦性甲減,TSH分泌曲線呈現高峰延緩出現(出現在注射後的60-90min),並持續高分泌狀態至120min;垂體性甲減,TSH反應遲鈍,呈現一條低平曲線(增高小於2倍或者增加≤4.0mIU/L);4)垂體TSH腫瘤時,TSH分泌不增加。九、甲狀腺穿刺細胞學檢查甲狀腺穿刺常用於經多種檢查後仍難以確診的某些甲狀腺疾病。通常包括穿刺活組織檢查和穿刺細胞學檢查。此方法是用細小的針頭刺入甲狀腺的病灶內,抽取出少量細胞,通過顯微鏡了解細胞的性質並作出診斷。此檢查對橋本氏甲狀腺炎,亞急性甲狀腺炎,甲狀腺良,惡性腫瘤具有重大的鑒別診斷意義。但甲狀腺穿刺檢查有時會出現假陽性或假陰性等誤診,因為其診斷的準確性與取樣的部位關係密切,一般而言,有經驗的病理工作者作出的診斷正確率可達80%以上。但良性濾泡細胞或Hurthle細胞瘤與低度惡性濾泡細胞或Herthle細胞癌細胞學特徵相似,上述病變只能靠手術標本病理學檢查是否存在包膜或血管來加以區別。十、甲狀腺超聲檢查甲狀腺超聲檢查主要用於:⑴可作為甲狀腺大小及容積的測定。⑵鑒別甲狀腺結節為實質性還是囊性,且可確定腫塊的部位、大小及深度。如超聲顯示腫塊內含液體,囊壁薄而光滑,則惡性腫瘤的可能性很小,可在超聲引導下穿刺抽吸囊液治療。⑶可檢出孤立性結節或多發性結節,並測量結節的大小。⑷協助鑒別甲狀腺的良、惡性腫瘤,可以觀察有無鈣化,以及腫塊的血流情況,頸部淋巴結有無腫大轉移,以此為診斷良、惡性腫瘤提供參考,有密集鈣化和血流豐富者有惡變可能。對甲狀腺癌術後患者,可發現不能捫及的複發或轉移病灶。十一、甲狀腺核素檢查甲狀腺攝131I功能試驗:利用甲狀腺有濃集碘的功能,讓病人服用一定放射活性的放射性碘,在不同時間測定甲狀腺區域的放射活性,通過了解甲狀腺吸碘有能力來了解甲狀腺的功能。此方法受藥物、食物中碘有影響較大。由於甲狀腺激素測定的普遍開展及TSH檢測敏感度的提高,甲狀腺131I攝取率已不作為甲亢診斷的常規指標。T3抑制試驗也基本擯棄。但有時它仍然不失為甲狀腺功能檢查的一個有效的方法。特別是甲狀腺131I攝取率對甲狀腺毒症的原因仍有鑒別意義。甲狀腺功能本身亢進時,131I攝取率增高,攝取高峰前移(如Graves病,多結節性甲狀腺腫伴甲亢等);破壞性甲狀腺毒症時(如亞急性甲狀腺炎、安靜型甲狀腺炎、產後甲狀腺炎等)131I攝取率降低。採取131I治療甲亢時,計算131I放射劑量需要做本試驗。試驗前停食含碘豐富的食物(海帶、紫菜等)2-4周,停用含碘藥物2-8周,停用影響甲狀腺功能的藥物(如抗甲狀腺葯、L-T4、甲狀腺片等)2-4周。甲狀腺核素靜態顯像:臨床上運用放射性核素(99TcmO4、131I或123I)來判斷甲狀腺結節性質及特徵,根據結節攝取核素能力的不同可分為熱結節、溫結節和冷結節。熱結節:是結節部位顯影劑高度濃集,明顯高於正常甲狀腺組織。單發「熱結節」周圍甲狀腺組織功能被抑制,可表現為完全不顯像或不同程度的部分顯影。當周圍甲狀腺組織完全不顯影時,應與先天性單側甲狀腺(左葉未發育者居多)鑒別。可以注射99Tcm-甲氧基異丁基異腈(MIBI)後再行甲狀腺顯像,如對側甲狀腺顯像清晰,則可確診為自主功能性腺瘤。溫結節:結節部位顯影濃度與正常相應部位 致,表示結節有正常攝碘功能。少數 「涼結節」被正常甲狀腺組織覆蓋也表現為「溫結節」,此種結節多系良性腺瘤,少數為甲狀腺癌。冷結節:是由於結節部位對核素的攝取能力低於周圍正常甲狀腺組織,因此該部位出現核素分布稀疏或缺損區。冷結節是甲狀腺腺瘤較常見的顯像類型,還見於囊性變、出血、鈣化、甲狀腺囊腫、甲狀腺癌等。另外也可用於異位甲狀腺組織診斷及甲狀腺缺如或發育不良的診斷。十二、甲狀腺CT及MRI檢查CT及MRI 對甲狀腺結節性質的判斷並不優於甲狀腺超聲檢查,目前CT及MRI對於甲狀腺腫瘤的主要診斷價值在於明確腫瘤的範圍、有無淋巴結轉移,在複發或晚期甲狀腺癌病人有鄰近臟器(如氣管、食管、頸部血管、神經等)侵犯或出現轉移時,則要明顯優於超聲檢查。還可了解胸腔內甲狀腺情況,區別甲狀腺和非甲狀腺來源的縱膈腫瘤。眼眶CT和MRI檢查可清晰顯示Graves眼病患者球後組織,尤其是眼外肌腫脹的情況,對非對稱性突眼(單側突眼)有助於排除眶後腫瘤。十三、PET(正電子發射計算機斷層掃描)及PET-CTPET及PET-CT是一項較新的影像學檢查手段。PET使用一種類似葡萄糖的示蹤劑(18F-FDG),可用於體外定位診斷腫瘤組織,尤其是對惡性腫瘤術後的全身監測。對甲狀腺癌的診斷(尤其是術前)目前較困難,但在判斷腫瘤組織與臨近器官的關係或淋巴結轉移時敏感性則要高於CT和MRI。
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