神經指南：中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014（一）

缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)是最常見的腦血管病類型，我國腦卒中亞型中，近70％的患者為缺血性腦卒中。最新數據顯示，我國缺血性腦卒中年複發率高達17.7％。有效的二級預防是減少複發和死亡的重要手段。自2010年中華醫學會神經病學分會腦血管病學組發布《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010》以來，世界範圍內缺血性腦卒中及TIA二級預防領域增添了豐富的循證醫學證據。世界各國也先後發布或更新了指南和共識。為了規範中國腦血管病二級預防臨床實踐，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組的專家對2010年二級預防指南進行了更新修訂。撰寫組通過複習相關研究證據，結合中國國情和臨床現狀，徵求各方意見並充分討論達成共識，集體制定了《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》，以期為神經科醫生提供針對缺血性腦卒中和TIA合理、科學的二級預防治療策略，從而減少我國缺血性腦卒中及TIA患者的死亡率、複發率和致殘率。本指南中對推薦意見的推薦強度及證據的評定標準與本期246-257頁發表的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》相同。

危險因素控制

腦血管病的危險因素包括可預防和不可預防兩類，應積極控制可預防的危險因素，減少腦血管病的發生或複發。相關危險因素可參考以往腦卒中一級預防指南及二級預防指南。本文重點介紹循證醫學證據充分、關注度高且可以進行干預的危險因素。

一、高血壓

高血壓是腦卒中和TIA最重要的危險因素。在近期發生過缺血性腦卒中的患者中，高血壓的診斷率高達70％。目前我國約有3.25億高血壓患者，但高血壓的知曉率、治療率及控制率均較低(分別為42.6％、34.1％和9.3％)。

第1個證實腦卒中二級預防降壓治療有效性的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)是我國開展的腦卒中後降壓治療研究(Post-stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS)，該研究人選5665例近期發生TIA或小腦卒中(包括出血性和缺血|生)的患者，完全隨機法分為吲達帕胺組和安慰劑組，平均隨訪24個月，結果顯示吲達帕胺組的再發腦卒中率顯著低於安慰劑組(30.9％與44.1％)，腦卒中複發的相對風險降低30％，提示對於我國以高鈉型為主的高血壓人群，利尿劑有顯著預防腦卒中複發的作用。隨後進行的早期培哚普利預防腦卒中複發研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS)再次證實控制血壓在腦卒中二級預防中的有效性。2009年的一項薈萃分析證實了降壓治療可以顯著降低腦卒中和TIA的再發風險，且收縮壓降低越多，降低腦卒中複發風險的效果越顯著。目前，國際指南多推薦缺血性腦卒中或TIA患者的降壓目標為<140 0mmhg(1mmhg=""><><><>

推薦意見：(1)既往未接受降壓治療的缺血性腦卒中或TIA患者，發病數天後如果收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，應啟動降壓治療(I級推薦，A級證據)；對於血壓<140>

二、脂代謝異常

膽固醇水平是導致缺血性腦卒中或TIA複發的重要因素。降低膽固醇水平可以減少缺血性腦卒中或TIA的發生、複發和死亡。強化降低膽固醇預防腦卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL)研究是迄今為止唯一針對非心源性缺血性腦卒中或TIA二級預防的RCT，其結果顯示強化降低膽固醇(阿托伐他汀，每日80mg)5年可使腦卒中的相對風險降低16％。SPARCL研究的亞組分析也表明，不同病因亞型、年齡、性別、基線膽固醇水平或是否存在頸動脈狹窄及糖尿病的患者，長期的他汀類藥物治療均有獲益。2013年，動脈粥樣硬化相關的缺血性腦卒中或TIA在《ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化風險膽固醇治療指南》中被劃歸「動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)」範疇。他汀類藥物降膽固醇治療的目標被進一步提升為降低ASCVD風險(ASCVD包括：動脈粥樣硬化相關的缺血性腦卒中或TIA，急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死病史、穩定或不穩定心絞痛、冠狀動脈或其他動脈血運重建或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病)，他汀類藥物也成為了ASCVD二級預防的基礎治療方案之一。

由於目前尚缺乏以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標值為干預靶點的大型RCT研究數據，因此，對於缺血性腦卒中或TIA二級預防的患者，並不能對LDL-C治療目標值做出明確的推薦。因此，目前對於缺血性腦卒中或TIA患者他汀類藥物治療的推薦基於其降低LDL-C的強度而非目標值。正在進行的「Treat Stroke to Target，TST」研究(ClinicalTrials．gov註冊號：NCT01252875)旨在評估不同他汀類藥物治療目標值的獲益，該研究將為LDL-C治療目標值提供直接的證據。綜合我國國情和國際指南建議，推薦他汀類藥物治療的強度分為高強度(LDL-C降低≥50％)和中等強度(LDL-C降低30％-50％)。在實際工作中，LDL-C的目標值仍然是臨床醫生評估他汀類藥物治療療效和依從性的重要參考，建議將LDL-C<1.8mmol>

由於動脈粥樣硬化源性缺血性腦卒中或TIA患者的他汀類藥物治療獲益明確，因此，無論患者是否伴有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等其他類型的ASCVD，也無論其LDL-C的基線高低，原則上均需要在生活方式干預的基礎上，根據患者的個體情況，啟動他汀類藥物治療。

總體上，長期使用他汀類藥物是安全的。雖然SPARCL研究提示，他汀類藥物可以顯著減少缺血性腦卒中的複發，但是有出血性腦卒中史且正在服用他汀類藥物的患者，再次出血的比例增加，因此腦出血患者的他汀類藥物治療是否應該使用一直存在爭議。有研究顯示，腦出血後使用他汀類藥物治療與未使用他汀類藥物或腦出血後停用他汀類藥物治療的患者相比較，可以增加良好預後的比例，儘管這些研究結果提示腦出血後短期使用他汀類藥物治療安全，且可改善臨床預後，但仍應該謹慎權衡他汀類藥物的使用風險和獲益，實行個體化使用。他汀類藥物引起的肝酶異常通常為一過性的，停葯或減量後多可恢復。對於有腎功能損害的患者，應恰當選擇他汀類藥物的劑量。

推薦意見：(1)對於非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據，推薦予高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件的風險(I級推薦，A級證據)。有證據表明，當LDL-C下降≥50％或LDL≤1.8mmoL/L(70mg/dl)時，二級預防更為有效(Ⅱ級推薦，B級證據)。(2)對於LDL-C≥2.6 mmol/L(100mg/dl)的非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，推薦強化他汀類藥物治療以降低腦卒中和心血管事件風險(I級推薦，A級證據)；對於LDL-C<2.6mmol>

三、糖代謝異常和糖尿病

在缺血性腦卒中患者中，60％-70％存在糖代謝異常或糖尿病。我國缺血性腦卒中住院患者糖尿病的患病率高達45.8％，糖尿病前期[包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)和(或)糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)]的患病率為23.9％，其中餐後高血糖是主要類型。同時，糖尿病是缺血性腦卒中患者臨床預後不良的重要危險因素，中國國家卒中登記(China National Stroke Registry，CNSR)數據顯示，糖尿病是缺血性腦卒中患者發病6個月發生死亡或生活依賴的獨立危險因素。中國腦卒中住院患者糖代謝異常患病率及結局前瞻性研究(Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke Across China，ACROSS-China)結果顯示糖尿病前期是缺血性腦卒中患者發病1年內發生死亡的獨立危險因素。鑒於此，臨床醫師應提高對缺血性腦卒中和TIA患者糖代謝異常管理的重視。

目前尚缺乏專門針對腦卒中患者糖尿病和糖尿病前期進行干預的大型二級預防臨床研究。我國大慶研究顯示對IGT患者進行生活方式干預可顯著降低遠期糖尿病、心血管事件及死亡的發生風險。糖尿病預防項目試驗(the Diabetes Prevention Program，DPP)發現生活方式干預和藥物治療均能預防IGT向糖尿病發展，而生活方式干預明顯優於二甲雙胍口服藥物治療。而更嚴格的控制血糖，如糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)<><><><>

參考美國糖尿病協會(American DiabetesAssociation)指南，建議臨床醫師採用以患者為中心的個體化治療原則，基於HbA1c預期值、藥物不良反應和毒性、潛在的非血糖性獲益和花費等因素，為患者提供個體化的合理降糖方案。對於伴有糖尿病的缺血性腦卒中患者，嚴格的生活方式干預、合理的營養、脂代謝異常和高血壓的治療以及抗血小板藥物的長期治療。

推薦意見：(1)缺血性腦卒中或TIA患者糖代謝異常的患病率高，糖尿病和糖尿病前期是缺血性腦卒中患者腦卒中複發或死亡的獨立危險因素，臨床醫師應提高對缺血性腦卒中或TIA患者血糖管理的重視(II級推薦，B級證據)。(2)缺血性腦卒中或TIA患者發病後均應接受空腹血糖、HbA1c監測，無明確糖尿病病史的患者在急性期後應常規接受口服葡萄糖耐量試驗來篩查糖代謝異常和糖尿病(II級推薦，B級證據)。(3)對糖尿病或糖尿病前期患者進行生活方式和(或)藥物干預能減少缺血性腦卒中或TIA事件，推薦HbA1c治療目標為<>

四、吸煙

多項研究證實，吸煙和被動吸煙(或稱二手煙)均為首次腦卒中的明確危險因素。在我國不吸煙的女性中，發生腦卒中的風險與其丈夫吸煙所帶來的被動吸煙密切相關，另一項研究顯示，中國不吸煙的女性中，被動吸煙與缺血性腦卒中和周圍動脈病的發生密切相關。研究已證實，戒煙有助於腦卒中風險的下降。關於戒煙方式的選擇，勸告、行為干預、藥物干預以及聯合干預對於吸煙者戒煙均可能是有效的。但是，目前關於吸煙與腦卒中複發的相關性研究仍很少。心血管健康研究(Cardiovascular Health Study，CHS)發現，吸煙與老年人腦卒中複發風險增加顯著相關。尚無臨床研究證明戒煙是否有助於腦卒中或TIA患者降低腦卒中複發風險。

推薦意見：(1)建議有吸煙史的缺血性腦卒中或TIA患者戒煙(I級推薦，A級證據)。(2)建議缺血性腦卒中或TIA患者避免被動吸煙，遠離吸煙場所(II級推薦，B級證據)。(3)可能有效的戒煙手段包括勸告、尼古丁替代產品或口服戒煙藥物(II級推薦，B級證據)。

五、睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停是腦卒中的危險因素。一項薈萃分析結果顯示腦卒中或TIA患者合併睡眠呼吸暫停的比例為43％-93％，其中最常見的是阻塞性睡眠呼吸暫停。腦卒中患者合併睡眠呼吸暫停的死亡率及殘疾率均顯著增加。因此，推薦對合併有睡眠呼吸事件的腦卒中或TIA患者進行多導睡眠圖的監測。治療睡眠呼吸暫停的方法首選持續正壓通氣(continuous positive airways pressure，CPAP)，但是目前對於CPAP治療腦卒中後合併睡眠呼吸暫停有效性的RCT相對較少，且結論並不一致。對於腦卒中急性期使用CPAP的患者可以改善預後，而針對亞急性期使用CPAP的效果仍存在爭議。

推薦意見：(1)鼓勵有條件的醫療單位對缺血性腦卒中或TIA患者進行睡眠呼吸監測(II級推薦，B級證據)。(2)使用CPAP可以改善合併睡眠呼吸暫停的腦卒中患者的預後，可考慮對這些患者進行CPAP治療(II級推薦，B級證據)。

六、高同型半胱氨酸血症

高同型半胱氨酸血症可增加腦卒中的風險，已發表研究顯示高同型半胱氨酸血症可使腦卒中的風險增加2倍左右。兩項基於人群隊列研究的大樣本薈萃分析發現，將同型半胱氨酸降低25％，可將腦卒中風險降低11％-16％。補充葉酸超過36個月，將同型半胱氨酸降低20％，似乎可以預防腦卒中的發生。然而，針對CVD或腦卒中的二級預防進行葉酸補充的臨床試驗並沒有發現補充降低同型半胱氨酸的維生素可降低腦卒中的再發風險。目前缺乏大樣本量的同型半胱氨酸相關基因(MTHFR 677C→T)與卒中風險的相關研究。

心臟結局預防評估研究(the Heart Outcomes Prevention Evaluation-2，HOPE-2)在伴有血管疾病或糖尿病的患者中比較了降低同型半胱氨酸治療(口服維生素)與安慰劑對心腦血管事件的預防效果。入組人群包括12％的TIA或腦卒中患者。結果顯示，維生素治療沒有降低5年主要終點事件的風險(包括心血管疾病所致複合性死亡、心肌梗死和腦卒中)，但能夠降低腦卒中風險。維生素預防腦卒中(the Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP)研究將非心源性腦卒中患者隨機分組，輕度到中度高同型半胱氨酸血症的患者接受高劑量或低劑量維生素治療2年，結果顯示腦卒中發生風險與同型半胱氨酸的水平有關，高劑量維生素治療組同型半胱氨酸水平的平均降低幅度更大，但腦卒中發生風險卻並未下降。維生素預防腦卒中(the VITAmins TO Prevent Stroke trial， VITATOPS)研究同樣未能證實近期發生腦卒中或TIA患者給予維生素治療能夠預防腦卒中、心肌梗死或血管性死亡的複合終點事件。

推薦意見：對近期發生缺血性腦卒中或TIA且血同型半胱氨酸輕度到中度增高的患者，補充葉酸、維生素B6以及維生素B12可降低同型半胱氨酸水平。尚無足夠證據支持降低同型半胱氨酸水平能夠減少腦卒中複發風險(II級推薦，B級證據)。

口服抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中或TIA二級預防中的應用

研究顯示抗血小板治療能顯著降低既往伴有缺血性腦卒中或TIA患者嚴重血管事件的發生風險(非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和血管源性死亡)。目前循證醫學證據充分的抗血小板藥物包括：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達莫復方製劑、噻氯匹定。我國臨床應用較多的是阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達莫復方製劑、噻氯匹定抗血小板治療的證據充分，已經得到臨床醫生的廣泛認可和熟練運用，我們將重點介紹近年來聯合抗血小板治療以及西洛他唑等新葯的相關臨床研究。

快速評價腦卒中和TIA預防早期複發研究(Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER)對發病24h內的TIA或輕型缺血性腦卒中患者，隨機分組後分別給予阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療和阿司匹林單葯治療，觀察並比較兩組患者90d的臨床預後情況，結果顯示早期雙聯抗血小板治療降低了腦卒中複發絕對風險的趨勢，且未增加顱內出血風險。該試驗因病例募集過慢而停止，且未能得出確定性結論。氯吡格雷用於急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效(Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High-risk Patients with AcuteNon-disabling Cerebrovascular Event，CHANCE)研究在5170例伴有高複發風險急性輕型缺血性腦卒中或TIA患者中比較了氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療與阿司匹林單葯的有效性與安全性，結果顯示相對於阿司匹林單葯，雙聯抗血小板治療組90 d腦卒中發生的相對風險降低32％，絕對危險度降低3.5％，且未增加出血風險。對於伴有癥狀性顱內動脈狹窄的TIA和缺血性腦卒中患者，氯吡格雷聯合阿司匹林與單獨使用阿司匹林對於減少急性癥狀性腦動脈或頸動脈狹窄患者的栓塞研究(Clopidogrel Plus Aspirin versus  Aspirin Alone for Reducing Embolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebralor Carotid Artery Stenosis，CLAIR)結果顯示，短期內給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療較阿司匹林單獨治療可顯著減少微栓子數量，且未增加出血風險。SAMMPRIS研究中針對伴有癥狀性顱內動脈狹窄的TIA和缺血性腦卒中患者給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療持續90d，30d腦卒中或死亡的發生率為5.8％，1年時為12.2％，2年時為10.1％，3年時為14.9％，低於以往華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄疾病(the Warfarin-Asprin Symptomatic Intracranial Disease)研究中的腦卒中發生風險(在30 d和1年時腦卒中或死亡的發生率分別為10.7％和25.0％)。但是受不同的危險因素控制水平和醫療體系的限制，不同臨床試驗在不同時期進行比較有很大的局限性，氯吡格雷與阿司匹林聯合治療比阿司匹林單葯治療顱內動脈狹窄的TIA和缺血性腦卒中的療效仍需要Ⅲ期隨機平行對照試驗研究來加以證實。TIA或腦卒中高危患者應用氯吡格雷治療動脈粥樣硬化性血栓形成研究比較了在近期發生缺血性腦卒中或TIA的患者中，氯吡格雷+阿司匹林聯合治療與氯吡格雷單葯治療預防血管事件的有效性和安全性。與氯吡格雷單葯治療相比，聯合治療在減少缺血性事件(心肌梗死、腦梗死、血管相關死亡、因急性缺血性事件再住院)方面無顯著優勢，但針對嚴重出血事件療效顯著增高。同樣，用於動脈粥樣硬化性血栓形成高危患者及對缺血事件的穩定、處理和規避(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management，and Avoidance，CHARISMA)研究結果顯示，在伴有心血管疾病或多種危險因素的患者中，氯吡格雷+阿司匹林聯合治療與阿司匹林單葯治療比較，雙抗不能減少心肌梗死、腦卒中及心血管性死亡的發生風險。在對缺血性腦卒中和TIA患者進行的一項亞組分析結果顯示。與阿司匹林單葯治療相比，聯合治療的出血風險增高而未能減少缺血事件。SPS3研究證實在近期發生皮質下梗死的腦卒中患者中，長期氯吡格雷+阿司匹林聯合治療與阿司匹林單葯治療比較，也不能減少腦卒中的複發風險且能夠顯著增加出血風險。上述3項研究結果均提示長期應用氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療在腦卒中二級預防中增加出血風險而不減少腦卒中複發風險。最新的薈萃分析舊副也指出對於缺血性腦卒中或TIA患者，1年以上雙聯抗血小板治療會增加出血風險而不能減少腦卒中複發風險。              

對於伴有癥狀性主動脈動脈粥樣硬化斑塊的缺血性腦卒中和TIA患者，主動脈弓相關腦血管病風險(Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH)研究針對伴有主動脈動脈粥樣硬化斑塊的TIA或缺血性腦卒中動脈栓塞患者，比較了阿司匹林聯合氯吡格雷治療和華法林單獨治療對聯合血管性事件(腦梗死、心肌梗死、血管性死亡及顱內出血)的預防作用。結果顯示兩種治療方案中聯合血管性事件發生率差異無統計學意義。西洛他唑與阿司匹林對缺血眭腦卒中二級預防作用的比較研究(Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP)和西洛他唑腦卒中二級預防研究(Cilostazol for prevention of secondary stroke，CSPS2)均表明，在亞洲缺血性腦卒中和TIA人群中，西洛他唑在預防血管性事件發生方面不劣於阿司匹林，且不增加出血風險，但西洛他唑組相對於阿司匹林組停葯率高，頭痛、頭暈和心動過速等不良反應發生率較阿司匹林治療組高。西洛他唑在腦卒中二級預防中的作用是否優於阿司匹林尚需要更大樣本的Ⅲ期臨床試驗加以證實。

推薦意見：(1)對非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防腦卒中複發及其他心血管事件的發生(I級推薦，A級證據)。(2)阿司匹林(50-325mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)單葯治療均可以作為首選抗血小板藥物(I級推薦，A級證據)。阿司匹林單葯抗血小板治療的最佳劑量為75-150mg/d。阿司匹林(25mg)+緩釋型雙嘧達莫(200mg)2次/d或西洛他唑(100mg)2次/d，均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物(II級推薦，B級證據)。抗血小板葯應在患者危險因素、費用、耐受性和其他臨床特性基礎上進行個體化選擇(I級推薦，C級證據)。(3)發病在24h內，具有腦卒中高複發風險(ABCD2評分≥4分)的急性非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中患者(NIHSS評分≤3分)，應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21d(I級推薦，A級證據)，但應嚴密觀察出血風險。此後可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預防一線用藥(I級推薦，A級證據)。(4)發病30 d內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄(狹窄率70％-99％)的缺血性腦卒中或TIA患者，應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90 d(II級推薦，B級證據)。此後阿司匹林或氯吡格雷單用均可作為長期二級預防一線用藥(I級推薦，A級證據)。(5)伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦抗血小板及他汀類藥物治療(II級推薦，B級證據)。口服抗凝藥物與阿司匹林聯合氯吡格雷治療效果的比較尚無肯定結論(II級推薦，B級證據)。(6)非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，不推薦常規長期應用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療(I級推薦，A級證據)。

心源性栓塞的抗栓治療

一、心房顫動

心房顫動(atrial fibrillation)的重要併發症是心源性腦栓塞。研究表明，心房顫動患者口服華法林抗凝治療能有效預防缺血性腦卒中，使腦卒中發生風險下降60％以上。因此，若無禁忌證，理論上所有發生過腦卒中事件的心房顫動患者都需要長期口服抗凝藥物治療，但在臨床實踐中，心房顫動患者的華法林使用卻存在嚴重不足，我國伴有心房顫動的缺血性腦卒中患者華法林治療率僅為16.2％。

華法林在心房顫動患者腦卒中一級預防，二級預防中均有明確的治療價值。華法林抗凝治療的最佳劑量是維持國際標準化比值(international normalized ratio，INR)在2.0-3.0可以兼顧療效與出血風險。對於接受抗凝治療仍發生缺血陛腦卒中或TIA的心房顫動患者，沒有證據支持增加用藥劑量能夠預防缺血性事件。

一項薈萃分析結果提示對於合併心房顫動的缺血性腦卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，阿司匹林單葯治療有效。氯吡格雷聯合厄貝沙坦預防心房顫動患者發生血管事件研究(Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events，ACTIVE-A)證實了不適宜抗凝治療的心房顫動患者使用阿司匹林聯合氯吡格雷治療的益處，但會增加出血風險。ACTIVE-W研究證實了在心房顫動患者中，抗凝優於雙聯抗血小板治療。歐洲心房顫動試驗(European Atrial Fibrillation Trial，EAVF)同樣證實，對於合併心房顫動的TIA或輕型腦卒中患者，抗凝治療優於抗血小板治療。

新型口服抗凝葯服用方便且無需調整劑量和頻繁監測INR值，且非瓣膜心房顫動患者獲益明確、出血風險低，而得到近年各國指南的推薦。多項RCT研究驗證了達比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班在心房顫動患者中預防腦卒中及栓塞事件的有效性及安全性。新型口服抗凝藥物為心房顫動患者血栓栓塞併發症的預防提供了新的選擇，但由於在我國應用的時間和臨床經驗有限，廣泛使用仍有困難，華法林仍然是首選的口服的抗凝藥物。肝素急性腦栓塞中使用的研究(Heparin in Acute Embolic Stroke Trial，HAEST)是唯一探討抗凝時機的RCT研究。結果顯示，無出血高危因素的患者30h內應用低分子肝素或阿司匹林的出血風險低。EAFT研究提示發病14d內啟動抗凝治療有效。美國胸科醫學會(American College of Chest Physicians，ACCP)於2012年推薦，對於非大面積腦梗死和未合併其他出血風險的心源性栓塞患者，推薦在2周內啟動抗凝治療。對於出血風險高，栓塞面積大或血壓控制不良的患者，抗凝時間應延長到14d之後。2013年歐洲心臟節律協會非瓣膜性心房顫動患者服用新型口服抗凝劑臨床實踐指南建議，抗凝的時機要考慮腦卒中病灶大小和嚴重程度，建議TIA後1 d即可抗凝；非致殘性的小面積梗死，應在3d後抗凝，中度面積梗死應在6 d後使用；而大面積梗死應等待至少2-3周。2014年加拿大心房顫動管理指南強調：具有口服抗凝葯適應證的機械瓣膜、風濕性二尖瓣狹窄、腎小球濾過率15-30ml/min/1.73m2的患者應該首選華法林而非新型口服抗凝藥物。在我國，首發缺血性腦卒中或TIA患者心房顫動的患病率為45％，這一數據顯著低於國外(17.8％-24.6％)，提示我國缺血性腦卒中或TIA患者心房顫動的檢出率低。在目前常規檢測手段下(常規心電圖或24h心電監測)，約10％的缺血性腦卒中或TIA患者在住院期間檢出新發心房顫動。卒中患者陣發性心房顫動監測登記(the Stroke and Monitoring for PAF in Real Time， SMART)採用連續30d心電監測方法，可將心房顫動檢出率提高11％。EMBRACE研究(Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation after a Cerebral Ischemic Event)以常規24h動態心電監測未發現心房顫動的近期隱源性缺血性腦卒中或TIA患者為研究人群，比較30d心電監測和重複24 h動態心電監測檢出陣發性心房顫動的檢出率，結果顯示，重複24h動態心電監測記錄中只發現4％的心房顫動，而在30d的心電記錄中發現20％。延長心電監測時間可提高心房顫動的檢出率，這對於預防心房顫動導致的心源性栓塞意義重大。

推薦意見：(1)對伴有心房顫動(包括陣發性)的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦使用適當劑量的華法林口服抗凝治療，預防再發的血栓栓塞事件。華法林的目標劑量是維持INR在2.0-3.0(I級推薦，A級證據)。(2)新型口服抗凝劑可作為華法林的替代藥物，新型口服抗凝劑包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班(I級推薦，A級證據)，選擇何種藥物應考慮個體化因素。(3)伴有心房顫動的缺血陛腦卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，推薦應用阿司匹林單葯治療(I級推薦，A級證據)。也可以選擇阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療(II級推薦，B級證據)。(4)伴有心房顫動的缺血性腦卒中或TIA患者，應根據缺血的嚴重程度和出血轉化的風險，選擇抗凝時機。建議出現神經功能癥狀14d內給予抗凝治療預防腦卒中複發，對於出血風險高的患者，應適當延長抗凝時機(II級推薦，B級證據)。(5)缺血性腦卒中或TIA患者，儘可能接受24h的動態心電圖檢查。對於原因不明的患者，建議延長心電監測時間，以確定有無抗凝治療指征(II級推薦，B級證據)。

二、其他心源性栓塞

急性心肌梗死後缺血性腦卒中為心肌梗死的心臟外併發症之一。大而積心肌梗死尤其是前壁心肌梗死伴心尖受累容易出現左心室附壁血栓，若患者出血風險較低，應考慮抗凝治療以預防血栓的發生。附壁血栓一旦診斷，需應用維生素K拮抗劑口服抗凝治療，但在已行支架置入術治療並進行雙聯抗血小板治療時，加用口服抗凝劑可增高患者的出血風險，因此在充分考慮患者意願的情況下，抗凝加雙聯抗血小板治療僅用於ST段抬高型心肌梗死(ST-segment Elevation myocardial infarction)出現體循環或靜脈血栓栓塞事件風險大於出血風險時。當需要採用三聯抗栓治療時，需控制INR範圍在2.0-2.5。瓣膜性心臟病(二尖瓣狹窄、二尖瓣環鈣化、二尖瓣反流，二尖瓣脫垂、主動脈瓣病變、人工心臟瓣膜、生物瓣膜)也能增加心源性栓塞導致的腦血管病事件。瓣膜性心臟病的抗栓治療對減少血栓形成具有重要意義，但同時必須考慮到其可能會增加出血風險，因此，抗栓治療需要在血栓形成和出血風險之間尋找最佳平衡點。總之，心臟疾病導致的心源性栓塞腦卒中患者應儘早於心血管病科就診。

推薦意見：(1)伴有急性心肌梗死的缺血性腦卒中或TIA患者，影像學檢查發現左室附壁血栓形成，推薦給予至少3個月的華法林口服抗凝治療(目標INR值為2.5；範圍2.0-3.0；II級推薦，B級證據)。如無左室附壁血栓形成，但發現前壁無運動或異常運動，也應考慮給予3個月的華法林口服抗凝治療(目標INR值為2.5；範圍2.0-3.0；II級推薦，B級證據)。(2)對於有風濕性二尖瓣病變但無心房顫動及其他危險因素(如頸動脈狹窄)的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦給予華法林口服抗凝治療(目標INR值為2.5；範圍2.0-3.0；II級推薦，B級證據)。(3)對於已使用華法林抗凝治療的風濕性二尖瓣疾病患者，發生缺血性腦卒中或TIA後，不應常規聯用抗血小板治療(III級推薦，C級證據)。但在使用足量的華法林治療過程中仍出現缺血性腦卒中或TIA時，可加用阿司匹林抗血小板治療(II級推薦，B級證據)。(4)不伴有心房顫動的非風濕性二尖瓣病變或其他瓣膜病變(局部主動脈弓、二尖瓣環鈣化、二尖瓣脫垂等)的缺血性腦卒中或TIA患者，可以考慮抗血小板聚集治療(II級推薦，B級證據)。(5)對於植入人工心臟瓣膜的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦給予長期華法林口服抗凝治療(II級推薦，B級證據)。(6)對於已經植入人工心臟瓣膜的既往有缺血性腦卒中或TIA病史的患者，若出血風險低，可在華法林抗凝的基礎上加用阿司匹林(II級推薦，B級證據)。