《自然》重磅：嘆為觀止！科學家對數萬個小腸細胞進行了單細胞測序，繪製出了首個小腸立體百科全書 | 科...

1665年，羅伯特·胡克（Robert Hooke）凝視著顯微鏡下的軟木，他看到了無數個像房間一樣的小格子。作為第一個描述細胞的科學家，他一定會被人類現在試圖完成的事情所震驚——我們將要使用強大的現代基因組學和細胞生物學工具，挨個端詳人體中的數萬億個細胞。

2017年，來自全世界的頂級科學家公布了一項野心勃勃的計劃——創建一個人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）。我們將破譯出人體中每個細胞的類型和特性，建立健康人體細胞參考圖；我們將通過它了解人體如何構成、人類為何生病；我們將擁有一個最新的複雜生物學模型，幫助我們提高研發的速度。

毫無疑問，我們會看到something new。

上周的《自然》雜誌上，博德研究所（Broad Institute）研究團隊發布了首個小腸細胞圖譜[1]！研究基於單細胞RNA測序（scRNA-seq），測定了共計53193個來自小鼠腸道和類腸器官細胞的表達圖譜，帶來了許多與以往認知不同的新發現，可謂是第一本立體的「小腸百科全書」。

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劃重點

①確定了小腸所有已知細胞、特定細胞亞群和罕見細胞的基因表達特徵

②顛覆對腸內激素分泌的傳統認知，重新定義了腸內分泌細胞的分類

③發現了兩種新的簇細胞（Tuft Cell）亞型，分別與免疫和神經發育有關

④描述了小腸細胞對寄生蟲和微生物感染的感染模型，將為腸道疾病研究提供理論模型

研究團隊由國際人類細胞圖譜計劃組委會聯合主席、MIT生物學教授Aviv Regev博士，和馬薩諸塞州綜合醫院消化科主任、臨床胃腸病學家Ramnik Xavier博士領導。

本文通訊作者 Aviv Regev（左）和 Ramnik Xavier（右）

能夠有如此開闢性的成果，還要得益於單細胞測序技術（scRNA-seq）。以往科學家們在研究細胞的時候，都是對一小塊組織統一測序。這樣得出的數據，不過是所有細胞的平均分，根本沒辦法體現每個細胞的「個性」。有很多雖然重要、但數量很少的RNA會被當成「最高分」或」最低分「去掉，根本進入不了科學家的視野。單細胞測序則允許科學家精確研究單個細胞的功能變化，每個細胞是什麼樣子根本就無所遁形！這項技術被《自然》雜誌評為2013年年度技術。

「新技術給了我們機會，更詳細地探究細胞和組織。」Aviv Regev博士這樣說道，「新技術讓我們能夠提出新的生物學問題，並審視過去的研究。」 [2]

小腸細胞正在和寄生蟲「戰鬥」

在詳扒這本百科全書之前，奇點糕想先帶大家回顧下小腸結構。

小腸是我們身體重要的消化器官，上接著胃下接著大腸，裡面還居住著重要的房客腸道微生物。小腸有個十分特別的地方，它的內表面並不像一般的粘膜組織是光滑的，而是布滿了「絨毛」，而且絨毛上還有更加微小的突起。這種特殊的結構使得小腸的內表面積一下擴大了六百倍，足足有200平方米！（奇點糕有點羨慕腸道菌了，住這麼大的房子……哦，它們菌口也多，平衡了）

這麼大的接觸面積，使小腸有更多的空間去發揮功能。最基礎的消化吸收就不說了，小腸同時還能分泌各種激素促進各種生理功能，甚至參加免疫反應。

小腸的結構，不怕密恐的同學可以右滑繼續看圖

這麼多的生理功能當然不是一種細胞能夠實現的。小腸細胞家族很熱鬧，有負責營養吸收的腸上皮細胞（Enterocytes）、能分泌粘液保護其他成員的杯狀細胞（Goblet cells）、分泌各種胃腸道激素的內分泌細胞（Enteroendocrine cells）、能產生抗菌肽的潘氏細胞（Paneth cells）、以及最近才走進我們視野的簇細胞（Tuft cells）等等。

在這次的研究中，研究者一口氣分析了五萬多個細胞，而且在前人研究發現的已知標誌的基礎上，繼續尋找新的標誌物，最終成功確定了各個類型細胞和它們在不同成熟階段的特定表達標誌，還成功描述了超級稀有的M細胞！有趣的是，小腸內的細胞分布並不是均勻的，不同類型的腸細胞在不同的區域發揮著不同的功能。例如，在靠近胃的區域，表達促進進食的飢餓素（ghrelin）[3]的細胞就更多；相反，靠近大腸區域的細胞則多是表達能控制食慾的YY肽[4]。

分析不同標誌物觀察到的細胞分布

利用這些數據，研究者發現了兩種以前無法識別的簇細胞亞型。簇細胞是小腸內的一類能感受化學信號的細胞[5]，最近有研究認為它們在防禦寄生蟲感染中有關鍵作用[6]。新發現的兩種簇細胞亞型，其中一種能夠表達生成素（Tslp，能促進免疫細胞成熟）和白細胞共同抗原CD45，另一種則與神經發育相關。這可是第一次在造血系統以外的細胞上發現CD45！

除此以外，研究者還提出了新的小腸內分泌細胞分類標準。以往科學家們認為，小腸內的一種內分泌細胞只能分泌一種激素。但是研究者發現，實際上這些細胞還是很多才多藝的，一種內分泌細胞實際上可以分泌多種激素，難怪以前有些研究對不上呢！他們根據分泌激素的種類，提出了新的分類法，為以後研究提供了更詳細的理論依據。

縱軸為新分類細胞，橫軸為所分泌激素

圖注為原分類

拍完了小腸細胞的「證件照」，「生活照」也不能放過，畢竟人體可是動態的，小腸時刻要面對著外來病原體的威脅。研究者採用了沙門氏菌（Salmonella enterica）和多形螺旋線蟲（Heligmosomoides polygyrus）兩種經典模型，分別模擬了小腸細胞對病原菌和寄生蟲的反應。

面對病原體的入侵，小腸細胞可算是用盡了全身力氣抵抗。研究者觀察到了一些保護基因表達的上調，多種抗菌肽的表達增加，原本不表達抗菌肽的細胞也無師自通地學會了這項技能。在感染過程中，小腸細胞的組成也有變化，包括潘氏細胞在內的一些細胞數量增加、幹細胞和未成熟細胞數減少，這和以前的研究也是相符的[7]。部分細胞還會針對病原體，產生特異性的表達改變，這是從來沒有被觀察到的。

定位！無所遁形！

原本肉眼都看不見的細胞，現在一個一個清楚排列在眼前，我們能夠看清楚它們的任何一個」小動作「，想想都覺得刺激！而且這種模型是動態的，可以用來測試各種生理、病理和藥理過程，這對研究者來說是多麼大的一個好消息啊！

「腸道上皮同時聯繫著免疫系統和腸道菌群，它是細胞反應的關鍵所在，了解腸道在健康和疾病情況下的生理反應是非常重要的。」本項研究的第一作者，博士後研究生Moshe Biton這樣說道。

掌握了這些數據，研究者將會立刻開展更多的研究，包括在克羅恩病、結腸炎、胃腸癌、食物過敏等多種條件下，腸細胞基因表達和結構功能的變化，這將會讓我們更加了解這些疾病，或許很快就會有應對它們的新方法出現了~

編輯神叨叨

新技術帶來新視野。看來就算在已經成體系的領域內，我們也不能夠放棄探索呀。

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/nature24489

[2]https://www.broadinstitute.org/news/researchers-produce-first-draft-cell-atlas-small-intestine

[3] Klok, M. D., Jakobsdottir, S. & Drent, M. L. The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes. Rev. 8,21–34 (2007).

[4] Karra, E., Chandarana, K. & Batterham, R. L. The role of peptide YY in appetite regulation and obesity. J. Physiol. 587, 19–25 (2009).

[5] Gerbe, F. & Jay, P. Intestinal tuft cells: epithelial sentinels linking luminal cues to the immune system. Mucosal Immunol. 9, 1353–1359 (2016).

[6] Gerbe, F. et al. Intestinal epithelial tuft cells initiate type 2 mucosal immunity to helminth parasites. Nature 529, 226–230 (2016).

[7] Martinez Rodriguez, N. R. et al. Expansion of Paneth cell population in response to enteric Salmonella enterica serovar Typhimurium infection.Infect. Immun. 80, 266–275 (2012).