「矛盾」的青黴素

06-01

青黴素的過敏機制

一般來說，關於青黴素為過敏的解釋大致是：青黴素及其降解產物均為半抗原。青黴素是由β—內醯胺和噻唑二個環組成的小分子藥物，它本身沒有抗原性，不能直接引發過敏反應，青黴素中的高分子雜質是產生過敏反應的過敏原。雖然青黴素本身不具有免疫原性，但其製劑中所含高分子聚合物及其降解產物（如青黴素烯栓酸，青黴噻唑酸等）作為半抗原進入人體後，可與蛋白質，多糖及多肽類結合而成為全抗原，引起過敏反應。但是，對於許多國家比如美國﹑英國的青黴素在使用前不需要做皮試，甚至香港也如此的時候，許多臨床工作者很茫然：原來青黴素居然還有不做皮試的？！到底這是什麼原因造成這樣的矛盾和差別呢?可以從下幾個方面進行了探討：

純度原因

青黴素本身不會導致過敏，過敏是因為純度不夠，由雜質與機體產生的抗原-抗體結合反應。目前許多研究都普遍的把這歸結到我國的製藥工藝的不足上面。如果確實如此，那麼就可以精良工藝﹑提高純度，從而杜絕過敏現象。但是,從另外一個角度來看，如果說真的是因為製藥的工藝達不到要求，那麼，是不是我們平時所用的任何一種藥物（包括溶酶）都有可能存在著純度不夠的問題？進一步言之，也就是說是否任何用藥都可能導致過敏，都需要做皮試呢？比如各種溶媒，維生素類？而且臨床上也曾經有過關於5%葡萄糖水過敏的報道。很顯然，我們沒有這樣來做，實際上也無法做到。

結構特殊

當然,藥物自身結構的特殊可能對這有所影響。但是,我們從來不曾在任何地方或是書本上可以找到與之相關聯的循證醫學的東西。關於青黴素的相關實驗到底是如何實施的，而且由於它的不確定的危險性又豈能在人體上試驗？這就有必要懷疑結論的來源了。同種物質，國內外青黴素的結構應該具有完全相同的分子式。而且體內降解的過程及其產物，也應該絕對是沒有國內外的區別的，那麼我們又該如何解釋國外為什麼不需要做皮試呢？

人種問題

也許可能存在這種因素的干擾。但是，至少港人應該與我們同源。而且，就算這個理由說的過去，那麼教科書上面的有關解釋豈不是成了偽科學？

還有解釋就是儲存﹑運輸﹑配製後存放環境和時間等諸多因素的影響，使雜質易於產生從而導致過敏反應。但是，這些環節流程，國外的青黴素、國內別的藥物同樣會遇上。我們又該如何來合理解釋？比較「合理」的解釋就是由於青黴素本身結構的特殊性使製藥工藝達不到理想的要求，再加上諸多相關因素的影響造成的。

我國幾乎所有大大小小的醫院和診所，每天都要涉及青黴素皮試，每天都要在上面耗費大量的人力物力財力。

醫學本來是很嚴謹的學問，我們應該為青黴素正名：青黴素不過敏，而是雜誌過敏；「青黴素過敏現象」應該被叫做「與青黴素相關的過敏現象」。

什麼情況下需要進行青黴素皮試

由於變態反應的發生需要兩個環節：——過敏。因為考慮到青黴素的普遍應用以及可能的隱性接觸，所以我們國內通用的習慣是應用青黴素之前都需要常規進行皮試的。

對於連續用藥或者間斷時間沒有超過3-7天的，臨床上可以參照青黴素停用7天（小兒3天）以上需重新做皮試才能再次使用的規定，而不用皮試。我們習慣上一般是選擇3天，不過並沒有絕對明確的要求。但是很多人都不明白這個間隔時間是如何界定的，甚至還有報道以1天為間隔更好。總而言之，一般認為連續用藥的時候是相對安全的。不過持續使用青黴素的過程中可發生過敏性休克，而且過敏性休克多發生在過去用過或經常接觸青黴素者，所以，這樣看來好象又有了的「矛盾」。

用藥前的常規皮試，多次少量的接觸，是致敏的重要原因。因為每次應用前的皮試可能都是在致敏，也有可能會造成即時過敏。再加上各種隱性接觸，按照現在許多專家的極具想像力的推測，人人都似乎處於致敏狀態的環境中，皮試豈不是很危險？是不是不要皮試的好。

但是，從實際的情況來看，皮試陽性率是非常低的，絕大多數人並不處於致敏狀態。世衛組織統計，青黴素類藥物變態反應發生率為0.7-10%，過敏性休克的發生率為0.004-0.04%。更重要的是皮試只可以預測I型變態反應，但是結果與臨床符合率約為70%。這在免疫學上是比較矛盾的。

國外研究表明，自述青黴素過敏史的病人中有90%不是真正過敏；而且青黴素過敏不是終生的，隨著時間的延長，敏感性逐漸降低。這與我們要求的凡青黴素過敏者，終生禁用，連皮試也不得做是很矛盾的。

另外，關於新生兒用不用皮試的討論也很多，到底該如何進行，實際上並沒有嚴格一致的要求，各醫院只是根據具體情況來做。

本來，皮試應該是一個好的可以規避風險的操作，但是實際上，發生過敏反應的幾乎都是皮試陰性的。青黴素皮試結果陰性而對所用抗生素實際陽性的患者，屢屢產生嚴重過敏反應甚至引起休剋死亡。這些矛盾，都是值得廣為探討的問題。

如何選擇皮試液

通用的藥物學、藥典均規定，應用各種青黴素之前，應以青黴素鈉做皮試。而第15版《新編藥物學》則說可以這樣做，但也可以按每種藥物本身來做皮試，即遵照醫生所開的醫囑執行也可。

對於如此曖昧的說法，許多專家認為，以青黴素皮試結果取代其它β—內醯胺類抗生素皮試反應的規定，與更換產品批號或停用3-5天後繼續用藥的患者必須重新皮試的規定自相矛盾。既然同一廠家的不同批號的同一種抗生素都要重新另行皮試，那麼，由於各個青黴素內所含的抗原決定簇不同，若干廠家的幾十種β—內醯胺類抗生素的皮試反應怎麼能被某一個廠家生產的任一批號的青黴素所代替呢？

根據研究，不同品種，不僅直接影響過敏的發生，而且也左右反應的類型和強度。

目前，各類研究報道均主張不同廠家，不同批號的青黴素類在使用時須重新做皮試。但是臨床上青黴素類（含合成青黴素）以及其它類抗生素的皮試液的選擇並沒有統一的法律指引。許多醫院的做法都是自成一體，但是臨床醫生和護士做起來又有很多的漏失。最常見的有兩種情況：1，能不用青黴素類抗生素的盡量繞開，選用其它不用皮試的藥物；2，更換批號時大意或習慣上不按規定再次皮試，尤其是常常是用80萬u規格的青黴素進行皮試，但是最終化葯的卻是160萬u的規格。當然，它們的批號是絕對不一樣的。

這個時候，另外的矛盾出現了：如果用藥的過程中發生過敏反應，則可能與皮試的結果根本無關，因為品種不同其不具皮試價值；如果沒有發生任何不良反應，則更加沒有皮試價值。

濃度問題

在凡是指導如何做皮試的教材上面，都明確的說明皮試液的標準劑量為20-50u/0.1ml。長期以來，我們用這樣的濃度來進行皮試，並且根據其結果來決定是否可以應用青黴素。

藥物過敏反應是一種異常的免疫反應，其特點為僅發生於少數人，與所用藥物的藥理作用和用藥劑量無關。這是過敏反應的本質。但是我們為什麼一直在孜孜不舍的追求劑量或是濃度，在注射液的精確配製上大傷腦筋呢？這是明顯的矛盾。

有解釋說：隨著青黴素的治療，抗體滴度上升，但是這並不意味著必須有臨床敏感性。雖然過敏反應的發生與藥物劑量及給藥方法的關係不大，但是反應程度及救治難度與用量關係明顯。這個解釋太抽象。

同時濃度範圍是如何確定的不好解釋——如果是為了達到有效的濃度，是不是可以更大；如果是為了安全起見，是不是能夠還要小？

而且劑量本來是一個範圍，長期以來臨床上都習慣了按20u/0.1ml來做的。但是實際上我們一直以來以為相當精確的配製方法其實是錯誤的。因為青黴素粉劑溶解在生理鹽水的過程中，由於理化原因，加4ml生理鹽水至安剖，結果溶解後的總的體積並不是4ml。《護理學基礎》上面的要求第一次在安剖內加水到4ml ，只是一種理想的狀態，是無法進行實際操作的。濃度較低自然會造成假陰性，研究指出比較好的做法是分別加3.66ml,7.33ml.則可達到100.60%,100.00%的比較好的效果。

矛盾又來了，相反的觀點認為：加入4ml生理鹽水後，由於5號針頭空腔0.01ml，最後濃度遠大於50u/0.1ml。

END

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