頭孢菌素到底要不要皮試？

06-01

在使用頭孢菌素注射劑前都做皮試的作法是否可取？是否所有的頭孢菌素都需進行皮試？進行頭孢菌素皮試陰性後使用是否可以避免過敏反應呢？

作者：吳敏江惠州市中心人民醫院臨床藥師

來源：醫學界急診與重症頻道

一、頭孢菌素是否需要皮試?

背景

頭孢菌素是否皮試對於醫患雙方各執一詞，這也是相關醫療糾紛事件中的焦點：

醫院認為：中華人民共和國藥典委員會編寫的《臨床用藥須知》（2015年版）和衛計委2015年發布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》均未要求頭孢菌素抗菌藥物做皮試，頭孢菌素類藥品說明書中未明確規定做皮試。

患方認為：藥物過敏反應的事實存在，且在藥物治療過程中發生，醫院應該承擔責任。

隨著醫患矛盾加劇的現在，一些醫院為了安全起見，都相繼採取了在使用頭孢菌素注射劑前做皮試的作法。

這樣的想法是否可取？

是否所有的頭孢菌素都需進行皮試？

進行頭孢菌素皮試陰性後使用是否可以避免過敏反應呢？

1. 首先了解一下頭孢菌素的安全性

① 頭孢菌素過敏反應的發生率很低（0.001％～0.1％），其發生率並不高於喹喏酮類及大環內酯類等公認安全抗菌藥物，即使是這些公認安全的藥物也有引起包括致死在內的嚴重不良反應的報道；

② 青黴素類藥物過敏反應發生率為 0.7％～10％，過敏性休克發生率為 0.004％～0.04％。

青黴素過敏發生率是頭孢菌素的 7 - 10000 倍，同時頭孢菌素過敏發生率並不高於公認安全的的喹諾酮類和大環內酯類，因此藥典和藥品說明書規定青黴素類藥物皮試，而不要求頭孢菌素藥物皮試是有理論和實踐依據，也可能是醫藥衛生行政部門對使用頭孢菌素藥物做皮試的問題沒有一個明確規定的原因之一。

Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy.N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):804-9.

2. 頭孢菌素過敏的主要原因

頭孢菌素過敏主要由以下因素造成：

① 患者個體差異

② 藥品理化特性

③ 藥品質量

1）患者個體差異

過敏反應的發生與患者自身的過敏性體質密切相關。這是一種特異性反應，每個機體對同一藥物的反應是不一樣的，與機體的致敏狀態、病理狀態以及合併用藥等諸多因素有關。

過敏體質：青黴素皮試陽性的患者，在皮試後的第一次抗生素治療中使用抗生素過敏反應發生率增大。非β-內醯胺類抗生素(10.8%)發生過敏反應比對頭孢菌素(2.4%)發生率更高。

Macy E, Burchette RJ. Oral antibiotic adverse reactions after penicillin skin testing: multi-year follow-up. Allergy 2002; 57:1151. [IF：3.666]

2）藥品理化特性

頭孢菌素藥物過敏不但與β－內醯胺環有關，還與頭孢菌素上的側鏈有關。青黴素類和頭孢菌素有兩個結構相似性的來源：所有青黴素類和頭孢菌素共有的β-內醯胺環，以及特定藥物共有的R基團側鏈(如下圖所示)^[1]。學界認為 R 基團側鏈對於預測氨基青黴素類和頭孢菌素之間的交叉反應性最為重要，一般來講頭孢菌素的側鏈較青黴素的側鏈複雜，由於空間位阻，將β-內醯胺環包裹在裡面不易暴露出來，所以對青黴素過敏，對頭孢菌素不一定過敏，又因側鏈的不同，各種頭孢菌素藥物之間也並非完全交叉過敏^[2]。

[1] Clinical cross-reactivity between amoxicillin and cephadroxil in patients allergic to amoxicillin and with good tolerance of penicillin.Allergy.1996V51N6 :383-86 [IF：2.385]

[2] Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med 2001; 345:804.[IF=51.6]

3）藥品質量：

與生產過程中混入的各類蛋白、多肽、多糖等外源性雜質和抗菌藥物自身聚合成高分子的內源性雜質有關。因此，不同品種、不同規格、不同生產廠家的頭孢菌素藥物致敏性也不可能完全相同。聚合物雜質很少，藥品質量很純凈，可以不做皮試，如有些外國公司生產的青黴素就可以免做皮試。

Perez-Inestrosa E, Suau R, Monta?ez MI .Cephalosporin chemical reactivity and its immunological implications.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Aug;5(4):323-30.(IF=10.14)

綜上，如果頭孢菌素需要皮試則不能採用頭孢噻酚鈉或頭孢唑啉鈉配製皮試液替代所有頭孢菌素皮試方案；不能以青黴素皮試為判斷依據^[1-2]，對青黴素皮試陽性者原則上不用頭孢菌素藥物（青黴素皮試陽性的患者，在皮試後的第一次抗生素治療中使用抗生素過敏反應發生率，非β-內醯胺類抗生素(10.8%)發生過敏反應比對頭孢菌素(2.4%)發生率更高（Allergy 2002; 57:1151. [IF：3.666]）。青黴素和頭孢菌素的體外和皮試研究顯示兩者有較高程度的免疫交叉反應性，但這並不表明一定會轉化為臨床完全交叉敏感性^[3]，有文獻報導大約存在3%的交叉過敏^[4]，然而，如果需要，可以用治療性注射劑製備皮試液（原液）^[5]。

[1] Macy E.Cephalosporin allergy.N Engl J Med. 2002 Jan 31;346(5):380-1.（To the Editor）

[2] Baumgart KW, Baldo BA.Cephalosporin allergy.N Engl J Med. 2002 Jan 31;346(5):380-1.（To the Editor）

[3] 青黴素過敏患者：頭孢菌素、碳青黴烯類和單環β-內醯胺類的使用. UpToDate:2015年12月

[4] Gonzalez-Estrada A, Radojicic C.Penicillin allergy: A practical guide for clinicians.Cleve Clin J Med. 2015 May;82(5):295-300.

[5] Cephalosporin allergy: Clinical manifestations and diagnosis. UpToDate: 2015年11月

3. 頭孢菌素原液皮試是否可以避免過敏反應的發生呢？

實際上使用頭孢菌素做皮試存在爭議，其價值還須在實踐中進一步證明：

① 皮試液濃度與皮試方法未統^[1]。

② 引發頭孢菌素抗菌藥物過敏反應的半抗原-主要決定簇與次要決定簇尚不明確^[2]；

③ 皮試陽性預測值和靈敏度低^[3]；

④ 出現假陰性結果^[4]。

[1] Dickson SD, Salazar KC.Diagnosis and management of immediate hypersensitivity reactions to cephalosporins.Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Aug;45(1):131-42.(IF=4.728）

[2] Cephalosporins for patients with penicillin allergy.Med Lett Drugs Ther. 2012 Dec 24;54(1406):101.(IF=1.557)

[3] Yoon SY, Park SY, Kim S, Lee .Talidation of the cephalosporin intradermal skin test for predicting immediate hypersensitivity: a prospective study with drug challenge.Allergy. 2013 Jul;68(7):938-44. (IF=5.995)

[4] Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Caruso C.IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: cross-reactivity and tolerability of penicillins, monobactams, and carbapenems.J Allergy Clin Immunol. 2010 Nov;126(5):994-9.（IF=12.047）

綜上所述：

① 頭孢菌素皮試本身存在爭議，目前尚無定論頭孢是否需要皮試；

② 如頭孢菌素確需皮試應用原液進行皮試，但目前尚無統一的皮試液濃度與皮試方法；

③ 即使頭孢菌素皮試陽性，但其預測值和靈敏度均很低，不能有效預測過敏；

④ 即使頭孢菌素皮試陰性，用藥後也可出現頭孢菌素過敏，因此頭孢菌素原液皮試也不能完全避免過敏反應的發生。

⑤ 並不是所有的頭孢菌素均應皮試，目前頭孢替安說明書明確規定使用前需要進行皮試，頭孢曲松目前已取消皮試的要求。

二、頭孢菌素皮試注意事項

儘管頭孢菌素皮試不能有效預測過敏，即使是頭孢菌素皮試陰性也有可能發生過敏反應，但確需進行頭孢菌素皮試應注意以下事項：

1. 頭孢菌素藥物用藥前皮試，只限於過敏體質的患者。因此臨床應用藥前應仔細詢問患者是否過敏體質，包括有無藥物過敏史、食物過敏史以及過敏性疾病史等；

2. 如果是過敏性體質，用前須做頭孢菌素皮試，並要以處方所開的頭孢菌素藥物配液使用同一品種、同一生產廠家、同一批號新鮮配製。皮試液的濃度可為300ug/ml~500ug/ml^[1-2]。因為頭孢菌素的致敏性弱於青黴素。皮試藥量不宜太少，皮試方法及結果判斷可參照青黴素的方法；

3. 過敏體質患者若皮試反應陰性，也應在臨床嚴密監護下使用。

4. 若對某些頭孢菌素確實過敏，原則上不宜再使用該類頭孢，而盡量選用化學結構側鏈差異大的其他頭孢以減少或避免交叉過敏反應的發生（如有需要可諮詢臨床藥學室），而且用前應該做皮試。在皮試觀察30min期間以及用藥期間，應嚴密監測用藥後的反應，並預先做好各種搶救準備工作。給葯途徑以靜滴為好，不要靜推。注射完畢應留觀30min，隨時詢問患者有無異樣感，如胸悶、瘙癢、面部發麻、發熱等。囑咐患者不要在家自行注射或在沒有搶救設施的衛生所注射；

5. 一旦發生過敏性休克必須就地搶救，立即肌注腎上腺素 1 mg。緊接著開闢靜脈通道，靜滴腎上腺素，癥狀不緩解可 30 min 重複一次。若心跳停止也可做心內注射。同時靜滴大劑量的腎上腺皮質激素；氫化可的松 400 mg 或地塞米松 10 mg，補足血容量，以去甲腎上腺素升壓、強心，吸氧，人工呼吸，必要時做氣管插管或切開。給予鹽酸苯海拉明、鹽酸異丙嗪抗組胺葯等；

6. 減少藥物相互配伍，注意靜滴環境清潔，靜滴速度適中，藥品貯存和使用過程中盡量低溫、避光、乾燥、密封，在有效期內儘早用完，以減少過敏反應的發生。

[1] Natural evolution of skin-test sensitivity in patients with IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins. Allergy. 2014 Jun;69(6):806-9. （IF=6.297）

[2] 中國國家處方集.人民軍醫出版社.2013版；附錄3：779.

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