餐後血糖管理指南解讀

2011年國際糖尿病聯盟餐後血糖管理指南解讀

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    據統計，2011年全世界約有3.66億糖尿病患者，估計至2030年該數字將高達5.52億^[1]。糖尿病患者如血糖控制不佳會帶來各種併發症，包括視網膜病變，腎衰，大血管病變，神經病變和截肢等，其中大血管病變已成為糖尿病患者死亡的主要原因。隨著學術研究的不斷進步，餐後高血糖的危害已獲得全球糖尿病學界的一致認同。餐後高血糖具有以下特點：①糖尿病患者1天內可有2/3～3/4的時間處於餐後高血糖狀態；②餐後高血糖具有慢性血糖增高和急性血糖波動的雙重特點，因此不僅要關注血糖增高的程度，還要注意慢性血糖增高持續時間以及單位時間內血糖波動情況；③餐後（負荷後）2小時血糖在正常人和糖耐量異常者以及大多數糖尿病患者中並非餐後血糖峰值，因此對餐後血糖峰值的估測方法仍有待完善；④餐後高血糖可引起餐後代謝紊亂和組織細胞功能異常，一次餐後高血糖對個體可能是一次危害負荷。

    有效控制餐後高血糖，不僅可以提高整體血糖控制水平，而且可以減少心血管事件的發生，改善糖尿病的預後。2007年，國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）發布了以循證醫學證據為基礎的《餐後血糖管理指南》^[2]，建議運用更有力的措施控制餐後血糖，以優化糖尿病管理，減少糖尿病患者併發症。這是全球首個餐後血糖管理指南，體現了餐後血糖在糖尿病診療中的重要性和國際糖尿病組織對餐後血糖的重視，是對餐後血糖認識的一個里程碑。而四年之後的2011年，IDF在2007年指南的基礎上進行了更新，進一步強調了餐後血糖的重要性。該指南系統總結了近年來最新的循證醫學證據，從餐後高血糖的危害講起，對降低餐後高血糖帶來的益處、餐後高血糖的治療策略、控制目標和監測方法等進行了全面闡述，以期指導臨床對餐後高血糖的規範管理^[3]。　

[1]1 餐後高血糖是否具有危害？    流行病學資料顯示，餐後（負荷後）高血糖與心血管風險及預後之間存在非常密切的相關性。另外，越來越多的證據表明，餐後高血糖與氧化應激、頸動脈中層內膜厚度（intima-media thickness，IMT）以及內皮功能障礙之間存在因果關係，這些均為心血管疾病的標記。同時，餐後高血糖還與視網膜病變、老年患者的認知功能障礙以及某些腫瘤相關。著名的DECODE、DECODA研究對前瞻性隊列資料中基線及負荷後2小時血糖進行了分析，發現與空腹血糖相比，餐後2小時血糖是更好的預測心血管疾病和全因死亡的指標。Levitan等對38項前瞻性研究進行了薈萃分析，證實在非糖尿病範圍的高血糖與致死性和非致死性心血管疾病的風險增高有關；隨著餐後2小時血糖水平的增加，心血管事件呈線性增加。同樣，在美國巴爾的摩老年縱向研究中發現，當餐後2小時血糖高於7.8 mmol/L時，風險顯著增加。指南還提出，餐後高血糖與患者IMT的增加有關。餐後任意時間點血糖峰值和2型糖尿病患者IMT增加有關。控制餐後高血糖（如使用阿卡波糖），可以延緩IMT進展。新版指南還融入了2007年後發布的大型隨機對照研究的結果，如ACCORD、ADVANCE、VADT、UKPDS-PTM等，認為糖尿病早期強化治療對於降低大血管事件有益，並指出急性的餐後血糖升高，可能對心血管疾病有直接的危害作用。以上流行病學研究結果在動物及基礎實驗中得到證實。研究顯示，餐後的血糖波動對氧化應激具有特殊的觸發作用，這種作用強於長期的慢性高血糖效應。另一項研究顯示，急性高血糖會損害機體內皮依賴的血管擴張，激活血栓形成，增加循環中可溶性粘附分子水平，在誘發動脈粥樣硬化中起著重要的作用。另外，餐後高血糖與微血管病變之間也被證實有相關性。近期兩項日本的前瞻性觀察研究發現，餐後高血糖比糖化血紅蛋白（HbA_1c）能更好地預測糖尿病視網膜病變。多元回歸分析顯示，餐後高血糖和糖尿病視網膜病變獨立相關，且是視網膜病變強有力的預測因子。餐後高血糖還被證明與腫瘤風險的增加有關。研究發現在胰腺腫瘤死亡率和負荷後血糖水平之間存在很強的相關性。負荷後血糖水平＞11.1 mmol/L的個體發生胰腺腫瘤的相對風險是負荷後血糖水平＜6.7 mmol/L的個體的2.15倍。除此之外，餐後高血糖還與老年2型糖尿病患者認知功能的損害有關。據報道，餐後血糖水平的顯著升高（＞11.1 mmol/L）與老年2型糖尿病患者的整體功能、執行功能和思維集中功能呈負相關。2 控制餐後高血糖能否獲益？    指南指出，目前仍缺乏直接的隨機對照臨床試驗證據說明控制餐後高血糖可以改善臨床結果。既往針對糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）人群進行干預的STOP-NIDDM研究發現，使用阿卡波糖治療3.3年可有效降低大血管病變風險。但HEART2D研究得出，對於2型糖尿病急性心肌梗死後的患者，餐後血糖管理組和空腹血糖管理組之間對於心血管的風險無明顯差異。NAVIGATOR試驗研究提示，IGT患者的那格列奈治療並未減少糖尿病及心血管疾病的發病風險，反而增加了低血糖的風險。上述研究提示，早期強化控制餐後高血糖比在較晚階段進行餐後血糖控制獲得的益處更多。從餐後血糖與HbA_1c的關係這一角度分析，指南推薦同時針對餐後和空腹血糖治療是達到良好血糖控制的重要策略。Monnier等指出，在HbA_1c＜7.3%時，餐後血糖對HbA_1c的貢獻大約是70%，而當HbA_1c＞9.3%時，餐後血糖的貢獻大約是40%^[4]。Woerle等在2型糖尿病HbA_1c≥7.5%的患者中評價了空腹血糖和餐後血糖的相對貢獻。在空腹血糖＜5.6 mmol/L的患者中，僅有64%的患者HbA_1c＜7%，而餐後血糖＜7.8 mmol/L的患者中，有94%的患者HbA_1c＜7%，降低餐後高血糖對降低HbA_1c的效果幾乎是降低空腹高血糖的2倍。這些研究說明，雖然空腹高血糖的控制是重要的，但是對於達到HbA_1c＜7%這樣的目標值，單純的空腹高血糖控制往往是不夠的，控制餐後高血糖對於HbA_1c的達標同樣重要。3 餐後血糖控制達標的方法    飲食干預、體育活動和控制體重仍然是糖尿病有效治療的基石。其中，有關合理飲食的組成仍然存在很多爭議。指南推薦使用升糖指數（glycemic index，GI）來對每種食物中的碳水化合物升高血糖的作用進行評價（以餐後所增加的血糖曲線下面積來表示）。如現代大部分的澱粉類食物都具有相對較高的升糖指數，包括馬鈴薯、白麵包等，升糖指數較低的食物有豆類食物、義大利面和大部分的水果等。計算GI是在計算碳水化合物的基礎上，能進一步為糖尿病的血糖控制提供益處^[2]。有研究提示，根據GI制定的飲食計劃可以改善餐後血糖的水平以及降低心血管事件的風險。我國乃至整個亞洲的飲食結構中碳水化合物比例高，因此應根據食物的GI為患者制定合理的飲食和藥物治療方案。降糖藥物如傳統的α-糖苷酶抑製劑、格列奈類，短效磺脲類以及新型的GLP-1類似物、DPP-4抑製劑等藥物都能針對餐後高血糖進行管理。α-糖苷酶抑製劑如阿卡波糖等可以延緩腸道碳水化合物的吸收，從而降低餐後血糖的水平。DPP-4抑製劑如西格列汀等是通過抑制降解GLP-1的DPP-4酶而起作用，從而刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制胰高糖素的釋放、延緩胃排空以及增加飽腹感，同時避免低血糖的發生。格列奈類藥物如瑞格列奈、那格列奈等可以刺激胰腺β細胞快速短暫地分泌胰島素，在進餐時服用該類藥物，可以降低餐後血糖的水平。GLP-1類似物如艾塞那肽、利拉魯肽等可以刺激胰島素的分泌、增加β細胞新生、抑制β細胞的凋亡、抑制胰高糖素的分泌、延緩胃排空以及增加飽腹感。胰島素（如快速起效的胰島素類似物、常規人胰島素等）也可降低餐後血糖。快速起效的胰島素類似物主要模擬胰島素的生理反應，有起效快、達峰早，作用持續時間短的特點。雙相（預混）胰島素是將快速起效的胰島素類似物和中效胰島素結合在一起，以模擬正常的生理性的胰島素反應、降低餐後血糖的水平。現在全世界上市預混胰島素的比例有25/75，30/70，40/60，50/50等。4 餐後血糖的控制目標    IDF在2011新版指南中更新了2007年的指標，考慮到避免糖尿病患者發生低血糖的風險，IDF將餐後血糖目標定為9.0 mmol/L，而不再是2007年提出的7.8 mmol/L。5 餐後血糖的監測方法    餐後血糖一般是監測進餐後1～2小時的血糖水平。自我血糖監測（self-monitoring blood glucose，SMBG）可使糖尿病患者獲得即時的血糖水平，並能及時進行干預調整，因此，大部分的學會均建議在糖尿病患者中進行SMBG。文獻顯示，在非胰島素治療的2型糖尿病患者中有計劃的進行SMBG者與不進行SMBG者相比，可以獲得較低的HbA_1c水平^[5]。但是，SMBG僅僅是糖尿病治療中的一個部分，需結合糖尿病教育，培訓患者學會進行SMBG，並且能解釋監測的結果、適當地調整治療方案以達到良好的血糖控制。新近湧現的血糖監測新方法包括動態血糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）和血漿1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-AG）。CGM系統包括一個探頭，一個信息儲存器以及一個監測儀。探頭每1～10分鐘測量1次葡萄糖值，並將結果傳送到信息儲存器。CGM可以提供有關血糖波動變化的水平、類型和趨勢等信息，從而反映藥物、飲食、應激、運動和其他因素對血糖水平的影響。目前在臨床上使用的CGM技術可分為回顧性CGM系統和實時CGM系統兩種。回顧性CGM系統需要患者持續佩戴該儀器3~5天，監測期間醫生及患者均無法查看結果，監測結束後經下載才能獲得回顧性的血糖監測結果，臨床醫生根據上述結果可以直接用於指導治療。實時CGM系統在提供即時血糖信息的同時還提供血糖報警、預警功能，協助患者進行即時血糖調節，但在決定調整治療方案前還需應用血糖儀自測血糖以進一步證實。目前在我國，CGM技術應用仍以回顧性CGM系統為主。1，5-AG被認為是餐後高血糖的標記物。由於1，5-AG非常敏感，會隨著血糖水平變化發生快速反應，因此可以準確地反映幾天內血糖的短暫升高。一項最近的研究提示1，5-AG可以體現近2周餐後2小時血糖水平，成為近年來研究的熱點之一。6 總結    指南指出糖尿病治療的目標應該在儘可能安全的前提下將血糖降低到接近正常，包括三個指標：HbA_1c，空腹血糖和餐後血糖。其中，不同於2007版指南的是，2011版指南對於HbA_1c的目標定為＜7%，而不是之前的6.5%；餐後血糖的目標定為＜9 mmol/L，較前也有所放寬。本指南強調，餐後血糖對於總體血糖控制及HbA_1c的貢獻很大。隨著HbA_1c降低，餐後血糖的貢獻增大，尤其是HbA_1c＜8%時。因此，HbA_1c達標的同時也要兼顧餐後血糖的達標。作為全球糖尿病領域最有影響力的學術組織之一，IDF在全球範圍內推進糖尿病管理，為加強糖尿病防治做了大量努力。IDF餐後血糖管理指南的發布將幫助廣大臨床工作者利用現有的治療方法和資源，制定有效的控制餐後血糖的策略，從而提高血糖達標率，改善患者生存狀況。結合中國糖尿病患者餐後高血糖的比例高於西方國家的現狀，IDF餐後血糖管理指南對中國的餐後血糖管理亦具有重要的指導意義。IDF在未來將繼續根據需要，每3～5年根據新的循證醫學證據更新餐後血糖管理指南。 參考文獻[1]  Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 94 :311-321 .[2]  Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. http:// www.idf.org/ guidelines/ postmeal-glucose .[3]  2011 Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. http: //www.idf.org/ 2011-guideline-management-postmeal-glucose-diabetes .[4]  Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care, 2003,26:881-885 .[5]  Polonsky WH, Fisher L, Schikman CH, et al. Structured self-monitoring blood glucose significantly reduces A1C levels in poorly controlled, noninsulin-treated type 2 diabetes: results from the Structured Testing Program study. Diabetes Care, 2011, 34:262-267 . 
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