專家述評：兒童交替性偏癱診斷現狀

06-01

兒童交替性偏癱（alternating hemiplegia of childhood，AHC）是一種罕見的神經系統發作性疾病，發病率為1:100000，1971年Verret和Steele首次報道。近半個世紀以來，對AHC的認識逐漸深入，由最初的癥狀性診斷髮展到基因學病因的明確。陳會報道1例典型兒童AHC病例，並有基因學陽性結果支持，增強了兒科醫師對該病的認識，為AHC的早期診斷提供了理論指導。

交替性偏癱的臨床診斷

目前，AHC的臨床診斷仍然沿用1993年提出的診斷標準。作為一個以臨床特徵為診斷證據的疾病，臨床醫生需要充分認識其典型癥狀、不典型癥狀、早期癥狀以及排除癥狀等，才可能作出正確診斷。AHC的典型癥狀主要包括：（1）年齡特點，起病年齡在18個月以內；（2）癱瘓特點，發作性肢體癱瘓，入睡後消失，醒後10-20min可再次出現，持續時間數分鐘至數天。AHC的可能伴隨癥狀包括：（1）發作間期或發作時的肢體強直，肌張力不全，舞蹈或手足徐動，眼球震顫、斜視以及呼吸困難和植物神經機能紊亂等其他發作性癥狀；（2）運動發育遲緩和智力低下以及癲癎，也可表現為進行性智力障礙。AHC的不典型癥狀主要有：（1）18個月以後發病；（2）未累及雙側肢體；（3）未出現肢體癱瘓。發作性肢體癱瘓是該病的核心癥狀，原則上100%的發生率。AHC患者在偏癱發生前的早期癥狀目前認為主要是眼球異常運動、陣發性眼震等。AHC的眼球異常運動出現頻率國外文獻報道>90%，國內報道在50%左右，80%以上在生後3個月內出現。隨著對AHC認識的提高以及基因測序技術的廣泛應用，有可能在AHC早期也就是偏癱癥狀出現前就做出診斷。另外，AHC的癥狀為發作性，需要與癲癎相鑒別，鑒別要點在於典型AHC的癱瘓發生與睡眠密切相關，而且AHC的發作期腦電圖無異常放電。AHC也可與癲癎共病，因此需重視病史和腦電圖監測。

病因及分子生物學診斷

對AHC病因的認識是一個複雜而漫長的過程，自首次報道後近30年病因均不明。曾有研究將AHC歸屬於原發性血管功能異常疾病，認為是「複雜型偏頭痛」。影像學技術的發展包括MRI及PET技術也未能給AHC的病因探索帶來實質性進展。AHC患者線粒體呼吸鏈酶活性異常的發現，提示線粒體功能異常可能參與了AHC發病機制，需要與一些代謝性疾病如丙酮酸脫氫酶缺乏症、線粒體腦肌病（特別是MELAS）、葡萄糖轉運體1缺乏症等相鑒別。

AHC的遺傳學病因研究經歷了從細胞生物學到分子生物學的歷程。1992年Mikati等發現AHC的致病基因可能位於3p或9q靠近易位突變點的位置。在本病發現初期，一些學者根據AHC的臨床特點與偏頭痛相似，分析二者可能存在相同發病機制，AHC發病機制可能與偏頭痛的ATP1A2、CACNA1A、SCN1A基因突變相關。因為AHC與葡萄糖轉運體1缺乏症臨床相似，有研究提出AHC與編碼葡萄糖轉運體1的SLC2A1、SLC1A3基因突變有關。2012年人類發現AHC相關基因ATP1A3，75%的AHC患者存在ATP1A3基因雜合子突變，證實AHC為常染色體顯性遺傳，ATP1A3基因突變多為新生突變，也有部分家系的報道。ATP1A3基因編碼鈉鉀ATP酶α3亞單位，位於染色體19q13.2，包含23個外顯子，編碼1014個氨基酸，組成的大分子有6個胞內結構域、10個螺旋和5個胞外結構域。鈉鉀ATP酶是一種膜結合轉運蛋白，具有ATP水解酶活性，主要在神經元細胞表達，是一個關鍵的轉移跨膜蛋白，負責神經元細胞膜鈉離子和鉀離子的轉運，最終調節大腦功能。ATP1A3基因突變也是快速肌張力不全-帕金森病（RDP）和CAPOS（cerebellar ataxia，areflexia，pescavus，optic atrophy，and sensorineural hearing loss）綜合征的遺傳學病因，提示AHC與RDP可能存在共同的遺傳學基礎。但AHC相關的ATP1A3基因突變可引起鈉鉀ATP泵的3α亞基蛋白活性降低，並不引起蛋白表達下降；而與RDP相關的ATP1A3基因突變同時引起蛋白表達下降和蛋白活性降低。

AHC的ATP1A3基因突變率為78%-100%，98%為散發病例，突變類型以錯義突變為主。突變主要位於跨膜區域，不同突變導致的臨床表型存在差異，以p.Asp801Asn、p.Glu815Lys和p.Gly947Arg突變較為多見，其中p.Glu815Lys突變的臨床表型較嚴重、更容易發生嚴重的精神運動異常，p.Asp801Asn突變的臨床表型較輕，p.Gly947Arg突變預後最好，p.Glu815Lys或p.Gly947Arg突變的AHC患者癲癎發生年齡早於p.Asp801Asn突變患者。

交替性偏癱的預後

在AHC的自然病程中，偏癱和眼球異常運動在0-2歲發作頻繁，隨著年齡增長，發作逐漸減少，但自主神經功能異常和強直發作持續存在；繼發癲癎可出現在任何年齡，一般多發生在青春期。AHC可出現猝死，神經系統受損越嚴重，猝死發生率越高。本病的自然病程存在多樣化及預後的不可預知性，長期不良預後包括：步態不穩、舞蹈症或肌張力障礙、精神運動發育遲滯等。

結語

AHC是一種嚴重的罕見的神經系統發作性疾病，癥狀多樣，容易誤診。識別偏癱發作前的早期癥狀如眼球異常運動、陣發性眼震等有助於AHC早期診斷，發現ATP1A3基因突變可確診本病。但相同的基因型可能有不同的臨床表型，提示AHC存在其他修飾基因或表觀遺傳方面的影響。AHC尚無有效治療方法，對其分子生物學機制的進一步研究，將有利於治療方法的突破。

中國當代兒科雜誌 2017年9月第19卷第9期
作者：羅蓉（四川大學華西第二醫院/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室）