【指南與共識】特納綜合征診治專家共識

文章來源：中華內分泌代謝雜誌, 2018,34(3) : 181-186

作者：中華醫學會內分泌學分會性腺學組

特納綜合征(Turner syndrome, TS)是最常見的染色體異常疾病之一，也是人類唯一能生存的單體綜合征。TS典型臨床表現為第二性徵發育不全、原發性閉經、身材矮小、軀體畸形、不能生育等，還可伴發一系列內分泌異常如糖代謝紊亂、甲狀腺疾病等。TS臨床表型多樣，涉及多個學科，為規範和提高內分泌醫師對TS的診治水平，中華醫學會內分泌學分會性腺學組組織專家進行了專題討論，制定本共識，以供臨床參考。

定義

TS又稱先天性卵巢發育不良綜合征，由美國醫師Turner^[1]在1938年首次描述，由全部或者部分體細胞中的一條X染色體完全或者部分缺失所致，患者卵巢被條索狀纖維組織所取代，雌激素分泌不足，導致第二性徵不發育和原發性閉經，此外還有身材矮小、內分泌異常及軀體畸形等多種臨床表現。

流行病學

TS的外生殖器表型為女性，國外數據顯示在活產女嬰中的發病率約為1/2 500，活產嬰兒的發病率約為1/4 000^[2]。國內相關數據尚缺乏。

病因學

TS的發生是由於在細胞減數分裂或有絲分裂時，完全或部分丟失1條X染色體，不同時期產生的染色體異常所產生的遺傳效應不盡相同，臨床表現主要取決於遺傳物質的丟失量。在臨床工作中，約半數TS為X單體型(45，XO)，20%~30%為嵌合型(45，XO/46，XX)，其餘為X染色體結構異常^[3]。約99%核型為45，XO的胎兒在母親孕早期或孕中期自然流產，而45，XO/46，XX嵌合體的胎兒病情相對較輕，易成活^[4]。X染色體數目或結構異常可導致矮小同源盒(short-stature homeobox-containing, SHOX)基因、致淋巴發育不良基因和致卵巢功能發育不良基因的單倍體缺失，從而產生矮小、特殊骨骼畸形、淋巴性水腫、頸蹼及卵巢發育不良等臨床表現^[5,6,7]。

TS患者常伴發各種自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲狀腺炎、1型糖尿病、自身免疫性腸炎等，其中最常見是自身免疫性甲狀腺炎。目前認為可能的機制有：(1)染色體的非整倍性誘發自身免疫性疾病；(2)X染色體上可能包含大量自身免疫性疾病相關基因，當X染色體單倍體劑量不足時自身免疫性疾病的風險增加^[8]。

TS發生2型糖尿病風險較普通人群增加4倍，1型糖尿病風險增加1倍^[9]。可能與其向心性肥胖、久坐的生活習慣、染色體核型和Xp染色體單倍體劑量不足有一定關係。

TS的其他臨床表現可能由X連鎖遺傳性疾病、基因組印記以及其他基因的單倍體缺失所致。

臨床表現

一、原發性性腺發育不全

女性幼稚外陰，第二性徵發育不能正常啟動，乳腺及乳頭無發育，乳距增寬。無陰毛及腋毛生長，原發性閉經。少數患者可有青春期第二性徵發育和月經來潮，多見於嵌合體核型患者，但成年後易發生卵巢早衰。

二、身材矮小

大部分TS患兒矮小，宮內輕度生長滯後，出生時身長短、體重低，部分為小於胎齡兒；1~2歲生長緩慢；3~13歲生長明顯緩慢，身長明顯低於標準曲線；無青春期身高驟增；未經治療的終身高較靶身高落後約20 cm，一般不超過150 cm^[10]。

三、發育異常

皮膚常有黑痣，多分布在面、頸、胸和背部，通貫手掌紋。頭面部呈特殊面容，常有內眥贅皮和眼距過寬，塌鼻樑，偶有上眼瞼下垂。有時耳輪突出，鯊魚樣口，齶弓高尖，下頜小，可伴牙床發育不良。易發生中耳病變，聽力下降，常有傳導性耳聾。常見頸蹼、頸粗短和後髮際低。部分存在智力低下、語言障礙。

四、畸形

胸部呈盾性，部分患者有肘外翻、第4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發育不良，偶見膝外翻和脊柱側彎。17%~45%的TS患者合併心血管畸形^[11]，其中最常見的是主動脈縮窄、二尖瓣和主動脈瓣病變。30%~40%的TS患者存在泌尿系統先天性畸形，彩超常見集合系統畸形、馬蹄腎和旋轉不良。

診斷

一、產前診斷

胎兒TS可有胎兒形態學改變和解剖結構畸形，因此應用超聲篩查TS具有重要意義^[12]。妊娠中期超聲檢查發現胎兒頸部囊性淋巴瘤、全身水腫、胸膜腔積液、腹膜腔積液、頸項透明帶或頸後部皮膚皺褶增厚等異常表現提示有胎兒TS的可能性。有學者報道TS胎兒的母親孕中期血清中的一些特異性蛋白可升高或降低，這些特異性生物標誌物可能有助於產前診斷，但敏感性和特異性仍需進一步研究^[13]。新近報道的大規模平行測序和單核苷酸多態性靶向測序分析母體外周血DNA方法，在診斷包括TS在內的所有常見非整倍性染色體異常疾病方面顯示出更高的敏感性和特異性^[14,15]。如果非侵入性檢查多次或高度提示胎兒TS的可能，則建議母親行羊水穿刺術檢查染色體核型以明確診斷。

二、出生後診斷

97%的嬰兒期TS篩查的原因是淋巴水腫和頸蹼，82%兒童期和青少年TS篩查的原因是身材矮小^[16]。儘管TS的確診年齡整體在提前，大部分的TS患者出生後數年才被確診，至成年時方被確診者佔38%^[17]。女性身材矮小、第二性徵發育不全、特徵性軀體發育異常提示TS可能。外周血染色體核型分析是診斷TS的金標準，需行30個標準細胞的核型分析^[18]；但是當高度懷疑TS而外周血核型正常時，應對機體其他組織進行基因檢測^[19]。

1．病史：詢問患者母親孕期彩超檢查有無胎兒頸部囊性淋巴瘤、全身水腫、漿膜腔積液、頸項透明帶或頸後部皮膚皺褶增厚等異常表現，出生時身長和體重，有無先天性心臟和腎臟疾病，每年生長速度，有無青春期身高增長加速，有無陰毛及腋毛生長，有無乳腺發育和月經來潮。

2．體格檢查：測量血壓，視力和聽力檢查，有無TS相關的特殊容貌(頸蹼、肘外翻等)，脊柱檢查(排除脊柱側彎或後凸畸形)，髖關節脫位檢查(0~4歲)，測定身高、上下部量、指間距、體重和體重指數，乳腺、外生殖器Tanner分期。

3．輔助檢查如下。

◆一般檢查：肝、腎功能，空腹血糖，血脂。

◆性激素：LH及FSH在嬰兒期及兒童早期即已升高，6歲前逐漸降低，其後在正常青春期年齡又再次升高^[20]；血雌激素水平低下^[21]。

◆甲狀腺自身抗體及甲狀腺激素：TS患者甲狀腺自身抗體，如甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性率明顯增高^[22]，且陽性率隨年齡增長而增加^[23]。抗體陽性的TS患者甲狀腺功能異常例數遠多於抗體陰性患者。若抗體和甲狀腺功能無異常，每年複測1次^[24]。

◆生長激素：TS患者的生長激素分泌模式多正常^[25]；只有身高和TS患兒自然生長曲線差異顯著的患者需要行生長激素激發試驗^[26]。

◆心血管檢查：心臟超聲可見主動脈縮窄或擴張、二葉主動脈瓣、部分肺靜脈異常迴流等改變。青少年和成年人推薦心臟核磁共振成像(MRI)檢查，MRI的優點是可以更完整和清楚地觀察主動脈弓和胸主動脈，利於發現主動脈弓反轉和主動脈夾層^[27]。心電圖可見電軸右偏、T波異常、QT間期延長等非結構異常改變^[28]。高血壓可累計25%青少年和50%成人TS，以收縮壓和夜間血壓升高為主。高血壓是心血管事件的一個主要危險因素，每次就診時都應測量血壓，必要時行動態血壓監測。

◆超聲檢查：腎臟可見馬蹄腎、腎不發育、腎盂和輸尿管異常及腎血管畸形等；子宮及雙附件常見始基子宮或子宮小、卵巢未探及或呈條束狀。

◆胃腸道檢查：>4歲需篩查消化道人抗組織轉谷氨醯胺酶抗體，應每2~5年篩查1次消化道疾病^[24]。

◆骨密度：骨量減少在TS患者中常見，與雌激素缺乏等因素有關，骨折發生率也明顯高於同齡人。>18歲的患者需行骨密度檢查測定。

◆遺傳學檢查：羊水細胞或外周血淋巴細胞染色體核型分析是診斷的金標準。約半數TS為X單體型(45，XO)，20%~30%為嵌合型(45，XO/46，XX)，其餘多為X染色體結構異常。此外，5%的TS患者存在Y染色體物質，3%的患者存在染色體標誌物(來源於X或Y染色體的片段)^[29,30]。當高度懷疑TS而外周血核型正常時，應該對機體其他組織進行染色體核型分析^[31]。

鑒別診斷

一、低促性腺激素性性腺功能減退症

由各種原因(腫瘤、組織增生症及先天性等)導致下丘腦促性腺激素釋放激素和(或)垂體促性腺激素合成、分泌或作用障礙進而引起性腺功能不全的一類疾病。臨床上也可表現為女性第二性徵發育不全、生長障礙及青春期加速生長缺如，特發性低促性腺激素性性腺功能減退症患者可合併嗅覺障礙，但無TS特殊容貌。性激素檢查提示促性腺激素(FSH和LH)水平低或正常，雌二醇水平低。

二、Noonan綜合征

一種臨床表現多樣的遺傳綜合征，又稱先天性侏儒痴呆綜合征或翼狀頸綜合征，以特殊面容、身材矮小、智力障礙伴先天性心臟病、骨骼發育異常、出血傾向、淋巴管發育不良為特徵，在新生兒中發病率為1/2 000~1/1 500^[32]。發病機制與大鼠肉瘤蛋白/絲裂原活化的蛋白激酶(RAS/MAPK)信號通路的相關基因突變，導致該通路異常激活有關。其與TS有諸多相似之處，如特殊面容、骨骼異常、身材矮小及低骨量等，但TS多為散發病例，無家族史，絕大多數智力正常和性腺發育不全；而Noonan綜合征大多為常染色體顯性遺傳，有家族史，部分有正常的性發育。染色體核型檢查對鑒別診斷有重要意義，Noonan綜合征染色體核型正常(46，XX)。

三、營養狀態、慢性系統性疾病對身高、青春發育的影響

過度節食、長期腹瀉、腎病綜合征、嚴重甲狀腺功能減退症、肝硬化、炎症性腸病等病因會引起身高滯後和女性青春發育延遲。糾正營養狀態或去除原發疾病後，身高和青春發育可恢復正常。

四、垂體性侏儒

除身材矮小外，無Turner綜合征的特殊表現，且有正常性腺及第二性徵發育。生長激素、甲狀腺激素、性激素檢測及染色體核型分析可鑒別。

五、46，XX型單純性性腺發育不全

呈常染色體隱性遺傳或散發性，部分患者是由於FSH受體基因突變而致病。臨床表現、性激素改變和Turner綜合征相似，但染色體核型為46，XX。

六、其他原因的高促性腺激素性性腺功能減退症

其他原因(自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗、半乳糖血症及感染等)導致的原發性性腺發育不良或功能衰竭，輔助檢查亦提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。無Turner綜合征的特殊面容和畸形，染色體核型分析正常。

治療

一、促生長治療

身材矮小是TS最常見和易被識別的臨床表現，現認為與位於X染色體短臂末端的SHOX基因單倍體劑量不足有關。SHOX基因通過調控軟骨細胞的分化和成熟來控制骨骼的生長，其劑量不足不僅可導致身材矮小，與肘外翻、短掌骨、高齶穹及短頸等骨骼畸形亦有關。臨床試驗已表明生長激素是治療矮小TS女童的常規治療方案，可以有效改善終身高。在一項隨機對照研究中，生長激素治療組身高在平均5.7年後較對照組增高7.3 cm^[33]。除改善成年身高外，生長激素尚可改善TS患兒機體成分比例、血脂水平和骨密度，可能對舒張壓和胰島素抵抗也有改善。

1．治療目標：

(1)儘早獲得與年齡匹配的正常身高；(2)重塑青春期加速生長；(3)最終達到正常成年身高。

2．治療時機：

生長激素治療的起始時間尚未確立。既往廣為接受的觀點是TS患者身高落後生長曲線第5百分位數時，通常在9歲左右，即建議啟動生長激素治療。但越來越多的臨床試驗證明了生長激素治療在更年幼TS患者中的有效性和安全性。一項針對身高落後TS女童(9個月~4歲)的隨機對照多中心研究中，治療組在2年後達到正常身高，且研究對象均未出現應用生長激素相關的併發症^[34]。2011年法國的一項研究表明對小於4歲的TS患者應用生長激素治療4年後，80%的患者可以達到正常身高^[35]。因此，目前的觀點是TS患兒一旦出現生長落後(即在正常生長曲線身高百分點陣圖上呈下降趨勢)就需要儘快啟動生長激素治療，但潛在的風險和受益需與家屬充分溝通。

3．藥物劑量：

為追趕落後的身高，TS患者常應用比生長激素缺乏症更大劑量的生長激素，目前推薦的起始治療劑量為0.15 IU·kg^－1·d^－1[24]，建議每晚皮下注射，治療劑量需要根據患者的生長速度、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)水平和生長預測模型進行調整。更大劑量的生長激素治療雖然獲得了額外的小增益，卻常常導致高於年齡相匹配的IGF-1水平^[36]。長期增高的IGF-1水平與腫瘤風險的關係尚未明確，因此不推薦超過0.20 IU·kg^－1·d^－1劑量的生長激素治療。

4．療程：

推薦生長激素治療持續至達到滿意身高，但對於生長潛力微小的患者，如骨齡大於14歲或治療後身高增長小於2 cm/年，可考慮停止治療^[24]。

5．療效：

最終治療效果和多種因素相關，父母身高、生長激素起始治療時間、治療初始身高、治療前期對生長激素的反應、平均治療劑量和療程均有關係。

6．治療不良反應：

關節疼痛、水腫、腕管綜合征、甲狀腺功能減退、糖脂代謝異常、脊柱側彎和後凸的發生等。

7．聯合治療方案：

(1)對於9歲以上或身材極矮的TS女童，可考慮非芳香化蛋白同化類固醇激素和生長激素聯合治療，目前研究較多的是氧甲氫龍、司坦唑醇^[37,38]。氧甲氫龍是一種源自雙氫睾酮的人工合成類固醇激素，可以通過直接作用於骨骺和增加IGF-1濃度兩種機制來改善身高。研究表明氧甲氫龍和生長激素聯合方案可以進一步加快身高生長速度和增加終身高。推薦的治療起始時間是8~10歲，治療劑量為0.03~0.05 mg·kg^－1·d^－1，需要監測的不良反應包括女性男性化癥狀、肝功能異常、乳腺發育滯後和血脂異常。(2)雌激素聯合生長激素治療：雌激素對身高的影響呈雙向作用，大劑量可抑制身高，小劑量可促進身高。大多數研究表明生長激素和小劑量雌激素聯合應用，通過模擬正常女孩青春期的雌激素水平，可明顯改善終身高。一項低至5歲(平均9.3歲)TS患兒補充小劑量乙炔雌二醇的研究顯示，單用生長激素組身高增加了5 cm，聯合組則多增加了2.1 cm^[39]。雌激素替代治療建議從12歲開始，初始劑量為成人替代劑量的1/10~1/8。

二、誘導並維持第二性徵發育

在TS患者中，約20%~30%可有自發青春期啟動，約2%~5%可有自發性月經初潮及自然受孕，但90%以上成年後出現卵巢衰竭^[40]，因此多需要雌孕激素替代治療。

1．治療目標：

(1)誘導並維持第二性徵發育；(2)促進子宮發育，獲得生育潛能；(3)促進骨骼生長及骨密度增加；(4)降低心血管疾病風險；(5)促進大腦發育，提高認知功能；(6)促進其他雌激素依賴的器官發育和生理功能(如肝功能)。

2．起始治療時機：

目前國際上公認TS患者雌激素替代治療的起始年齡為12~13歲，部分研究認為血清LH及FSH水平高於正常範圍時即可啟動雌激素替代治療，從而儘可能使TS患者青春期發育過程與正常同齡人保持一致^[24,41]。雌二醇有促進骨骺閉合的作用，既往臨床工作中通常在TS患者接受生長激素替代治療滿足身高需求後，再啟動雌激素誘導青春期發育治療。然而近些年大量臨床研究發現，小劑量雌激素聯合生長激素治療並不影響TS患者終身高^[42,43]。另外，儘早啟動青春期誘導治療還可改善患者認知功能、骨量峰值、子宮終體積、肝臟功能和生活質量。但不同個體對雌激素替代的反應不同，儘早啟動小劑量雌激素替代治療可能仍會促進部分患者骨骺閉合，因此對於骨齡較小身高增長潛力較大、以身高增長為主要訴求的TS患者，可將雌激素起始治療延遲至14~15歲。

3．雌激素替代劑量：

需生長激素治療的TS患者，雌激素初始劑量可為成人替代劑量的1/10~1/8^[24]。目前國內誘導女性青春期發育應用最廣泛的藥物是口服戊酸雌二醇(商品名：補佳樂，單片劑量為1 mg)，起始劑量可為0.25~0.5 mg，之後每6個月可增加0.25~0.5 mg。雌激素替代劑量根據血清雌二醇水平、LH/FSH水平或子宮發育情況進行調整，最大劑量通常不超過2 mg/d。如果患者治療起始即無身高需求，雌激素起始劑量及劑量遞增速度均可相應增加。有文獻報道雌激素替代劑量與TS患者子宮終體積成正比，並可增加子宮體積發育至正常的概率及改善利用供卵進行輔助生殖的結局^[44]。

4．雌激素給葯時間：

對於正在進行生長激素治療的青少年TS患者，有研究顯示夜間給葯對於胰島素、IGF-1、胰升糖素的調節有利^[45]。而對於不需要生長激素治療的TS患者，雌激素給葯時間無相關獲益證據。

5．雌激素劑型：

雌激素劑型主要有經皮貼劑、肌肉注射用及口服雌激素。經皮貼劑及注射用雌激素可使TS患者血清雌二醇水平達到正常水平，有助於患者子宮發育至正常體積。而口服雌激素服用後需經歷肝臟首過消除，且在體內轉換為雌酮，因此應用口服雌激素誘導青春期發育時，血清雌二醇水平通常低於或處於正常女性卵泡期雌激素水平低限^[46]。目前尚無明確證據證實何種劑型療效更佳，結合我國目前TS診療現狀及患者用藥的便利性及依從性，口服戊酸雌二醇仍為首選。

6．孕激素添加時機：

通常在雌激素應用2~4年後或子宮內膜有突破性出血後，可添加孕激素建立月經周期。常用的治療方案：(1)每天口服戊酸雌二醇1~2 mg，共服用21天，在最後5~7天內每天加用10 mg甲羥孕酮。(2)雌孕激素合劑：①戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片複合包裝(商品名：克齡蒙)，包含有11片白色片(含戊酸雌二醇2 mg)及10片紅色片(含戊酸雌二醇2 mg及醋酸環丙孕酮1 mg)，服用21天後停葯7天，即可發生撤退性出血。28天為一個療程，不管是否出現撤退性出血，第29天開始下一個周期。②雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝(商品名：芬嗎通)，包含14片白色片(內含雌二醇1 mg)及14片灰色片(內含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg)。一個療程28天結束後，第29天開始下一個療程。不推薦應用避孕藥替代治療。

7．療程：

建立人工周期後雌孕激素聯合治療至正常絕經期年齡，以維持女性第二性徵和防治骨質疏鬆^[47]。

8．安全性：

目前方案用藥劑量並未增加包括乳腺癌在內的癌症風險^[48,49]。

三、TS患者的生育問題

2%~5%的TS患者可有自發月經來潮及自然受孕，45，X的TS患者也可多次自然妊娠^[44]。美國146例加入供卵系統TS患者中，101例受孕，94例順利生產，受孕率69%，流產率僅為6.4%。受倫理限制，國內目前尚無合法供卵系統，故不能自然受孕的TS患者幾無生育可能。國外研究顯示TS患者早期可有少量卵子，而卵子可快速凋亡，因此多數患者確診時檢測不到卵泡或卵子。對確診較早且能檢測到卵子存在的TS患者進行卵子的收集及冷凍，屆時通過輔助生殖技術實現生育目標。疾病自身性質、合法供卵系統的缺乏及首診時機較晚等多個因素導致在國內TS患者基本上無生育可能，但告知TS患者通過治療使子宮達最佳狀態^[45]，從而具備生育能力，可給患者一定程度的心理支持。

四、含Y染色體物質的TS患者

對於有男性化體征或確定存在性染色體標誌物的TS患者推薦篩查Y染色體物質，因為含Y染色體物質的TS患者發展為性母細胞瘤的風險為5%~30%，此類患者建議行性腺切除術。

五、心理評估及治療

身材矮小和第二性徵發育不良可導致患者自卑心理，患者社交孤立、焦慮情緒風險增加。促生長和青春期誘導治療後，隨著身高增長和第二性徵發育，情緒會有所改善。因此在診治過程中要同時給予心理支持。

六、長期隨訪

TS具有臨床表現多樣、癥狀出現時間多變、涉及學科較多的特點，因此TS患者診斷後需要長期隨訪，結合患者的年齡和發育階段行相關項目檢查，隨訪項目見表1^[24]。

結語

本共識從內分泌學的角度對TS進行了探討，涉及病因學、臨床表現、診斷、鑒別診斷和治療方面。TS作為最常見的染色體異常疾病之一，多數患者卻並未得到規範治療，因此推薦疑診患者及時至內分泌科專科就診。此外，TS的治療尚有許多問題未明確，需進一步研究和臨床試驗來證實。

參與本共識討論的專家名單

參與本共識討論的專家名單(按姓氏拼音)：竇京濤、杜培潔、段濱紅、范紅旗、高洪偉、李芳萍、李欣宇、劉金波、劉偉、姜宏衛、茅江峰、喬潔、秦貴軍、秦映芬、全會標、魏立民、溫俊平、母義明、孫首悅、王衛慶、伍學炎、吳迪、徐勇、曾龍驛、張南雁；參與本共識編寫的專家名單(按姓氏拼音)：竇京濤、秦貴軍、伍學炎；學術秘書(按姓氏拼音)：谷偉軍、邵明瑋

參考文獻 （略）

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