複發性流產治療：用藥你會了嗎？

複發性流產（RM）的病因複雜，目前已知的危險因素包括生殖器官解剖結構畸形、遺傳異常、抗磷脂綜合征（APS）、感染性疾病、內分泌異常、免疫因素和獲得性或遺傳性血栓形成傾向及環境因素。研究表明，肥胖可顯著增加早產和 RM 風險，但是仍有 50% 以上的患者流產原因不明。

抗凝治療

抗凝治療是目前公認的對血栓狀態患者最有效的治療方法。抗凝藥物包括普通肝素或相對低分子質量肝素和阿司匹林，目前已被廣泛應用於 APS 致 RM。

阿司匹林能抑制血小板聚集，降低前列腺素合成酶活性，有抗血栓形成和緩解血管痙攣的作用。低劑量阿司匹林用於治療 APS 相關 RM 早已被提出，但治療效果尚未明確。研究報道，單用阿司匹林抗凝治療並不能有效的改善妊娠結局，其妊娠成功率仍較低。

單獨使用小劑量阿司匹林（80,mg/d）和聯合使用普通肝素（每次 5000U，q12 h）的治療有效率分別為 40%～60% 和 80%～90%。文獻報道，對於有 RM 病史的孕婦，早期應用相對低分子肝素可提高活產兒率、增加新生兒質量，而無明顯不良反應。

孕期使用抗凝劑也存在風險。普通肝素和相對低分子質量肝素都不能通過胎盤屏障，無致畸作用，然而，應考慮到其他不良反應，如肝素誘導的血小板減少症、骨質疏鬆和骨折，還可誘發產婦出血。

美國 FDA 分類中將阿司匹林分為 C 類藥物。關於阿司匹林用於妊娠早期的安全問題，一直處於爭議狀態。最近一項系統評價表明，長期使用小劑量阿司匹林不會對胎兒產生任何負面影響。

內分泌治療

內分泌治療與 RM 密切相關，無論是生殖腺分泌功能異常或其他相關內分泌腺體分泌異常，都有可能導致 RM 發生。

1. 二甲雙胍： PCOS 影響了約 10% 的育齡期婦女，並與早期 RM 的風險增加有關。二甲雙胍在治療和預防 PCOS 患者早期流產中可能起作用。但也有研究報道，孕期口服二甲雙胍並不能減少 PCOS 流產的風險。FDA 分類中二甲雙胍為 B 類藥物。儘管二甲雙胍可透過胎盤屏障，但孕期服用二甲雙胍，臨床試驗未見其致畸作用。

2. 黃體酮：黃體酮對妊娠胎兒的生長發育起著極其重要的作用。如果妊娠期孕婦由於各種原因導致孕酮水平低，則難以維持良好妊娠。研究顯示，補充孕酮可以有效預防流產的發生，藥用黃體酮已成為臨床治療先兆流產或早期流產首選方案之一。FDA 分類中黃體酮為 D 類藥物，因此，人們非常關注黃體酮對繼續妊娠的圍產兒結局的影響。

有文獻報道，孕激素不僅降低 RM 的流產率，且不增加不良反應發生率。但是也有文獻報道，妊娠早期使用孕激素增加男嬰尿道下裂的風險。可見黃體酮是否對繼續妊娠的圍產兒結局有不良影響仍然存在爭議，還需要更多研究進行驗證。

3. 地屈孕酮：地屈孕酮與內源性孕激素結構相似，通過與孕激素受體結合發揮保胎作用，代謝穩定，無雌激素、雄激素及腎上腺皮質激素作用，不會導致女胎男化，且可以通過口服吸收。研究表明，主動免疫聯合地屈孕酮治療 RM，療程 10～12 周，期妊娠成功率教單純主動免疫顯著提高。妊娠期使用地屈孕酮未見不良反應報道。

4. 人絨毛膜促性腺激素：hCG 在妊娠早期具有重要作用，如促進胚胎著床。通過調節子宮內膜組織促進胎盤形成和促進母體對胎兒產生免疫耐受內源性等。據報道，hCG 分泌不足與妊娠早期 RM 相關。

目前臨床上 hCG 治療先兆流產的研究為數不多，有關 hCG 治療先兆流產的研究屈指可數，且樣本量小。目前，未發現補充外源性 hCG 致顯著的胎兒發育異常的文獻報道。

5. 溴隱亭：高泌乳素血症影響下丘腦-垂體-卵巢軸，導致卵巢發育障礙，在妊娠早期由於高泌乳素抑制 LH 的分泌，進而可出現流產的情況。近期研究發現，子宮內膜中有泌乳素受體廣泛表達，而 RM 患者的子宮蛻膜中泌乳素的表達較正常妊娠者明顯下降。

FDA 分類中溴隱亭為 B 類藥物。雖然動物的生殖研究未顯示溴隱亭對子代有危險性，且至今尚未在妊娠婦女中進行對照研究，但是孕期服用多巴胺受體激動劑可能與流產和早產風險增加有關。

免疫調節治療

近年，免疫調節藥物逐漸應用於 RM 的治療，如靜脈注射免疫球蛋白、潑尼松等。但是這些干預措施尚沒有明確的用藥依據，而且可能導致潛在的併發症。

維生素

體內營養失衡可導致胚胎髮育異常，引起流產、畸形等不良妊娠結局的發生。近期有文章報道，孕期大劑量補充葉酸可降低流產風險。但是一項系統評價顯示：孕期或妊娠早期補充任何形式的維生素，均不能預防再次流產的發生。可見，高劑量補充維生素預防早產是不必要的。

FDA 分類中維生素為 A 類藥物（若維生素 D、維生素 E 劑量超過每日推薦劑量，則為 D 類藥物；若維生素 A，每日劑量 ≥ 2 萬 U，則為 X 類藥物）。過量的維生素可能會導致流產及胎兒中樞神經系統或心血管系統風險增加。同樣，維生素 A 和維生素 D 過量，可能對母體造成不良反應，比如消化道癥狀。

抗生素

細菌性陰道炎（BV）一直被認為是早產、胎膜招聘、RM 等不良妊娠結局和產後感染的危險因素。據文獻報道，孕婦患病率為 19.4%。目前 BV 的治療方法為甲硝唑聯合克林黴素，總有效率達 90%。

FDA 分類中甲硝唑、克林黴素均為 B 類藥物。雖然在動物實驗中，甲硝唑對嚙齒類動物可以致畸，但是對於人類，長時間積累的大量臨床資料中證實在早期妊娠應用並未增加胎兒的致畸率。

隨著流產次數的增加，再次妊娠發生流產的概率也增加。目前抗凝治療、內分泌治療和免疫調節治療為主要方法，但其成效仍缺乏足夠的證據，仍有待於進一步的研究。

文章整理自包春榮等發表在《中國臨床藥學雜誌》2015 年第 24 卷第 6 期文章《複發性流產的藥物研究進展》

編輯：高瑞秋

梧桐語

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