於逢春：抗栓治療安全性探討｜CSA&TISC2017
醫脈通導讀
抗栓治療在腦血管病預防中的地位十分重要，但其潛在的出血風險是臨床醫生無法迴避的。6月24日，在腦血管病危險因素預防與控制分論壇上，來自北京市海淀醫院的於逢春教授針對抗栓治療的安全性問題展開了探討。
神經科抗栓治療安全性相關研究
對於缺血性腦卒中患者，溶栓和抗栓治療自有一套流程。AHA/ASA缺血性卒中急性期管理指南溶栓抗栓流程做出了如下推薦：
雙抗治療的獲益與安全性
2007年發表於Lancet Neurology雜誌上的FASTER研究顯示，TIA/輕型卒中發病24小時內，氯吡格雷+阿司匹林治療並未增加顱內出血風險。該研究因入組過於緩慢而提前終止，但提示對於輕型卒中/TIA患者雙抗治療較單葯治療可能獲益，且出血風險不高。
CHANCE研究大家已經頗為熟悉，是一項針對輕型卒中和TIA患者雙抗治療的研究。在安全性方面，該研究也顯示，聯合氯吡格雷和阿司匹林治療未增加出血風險。
雙抗最佳療程分析研究
2017年的一項CHANCE研究事後分析，探討了輕型卒中與TIA患者使用氯吡格雷-阿司匹林雙抗治療獲益的最佳療程。該研究顯示，雙抗治療減少的新發缺血性卒中事件和增加的出血事件數差別，隨著雙抗治療時間的延長逐漸變小，曲線在第10天的時候交叉。臨床凈獲益的敏感性分析顯示，出血相較於新發缺血性卒中權重為0.8或者更低，則雙抗治療在頭2周具有正向的凈獲益。
該研究提示，氯吡格雷-阿司匹林雙聯抗血小板治療凈獲益可能存在於最初的2周內。
溶栓後的治療空白
根據指南推薦，溶栓時間窗內我們給予患者溶栓治療，而在溶栓後24小時才可開始啟動阿司匹林治療，在這期間存在治療的空白。如果此期間，患者出現了血栓加重或新發梗死，臨床上應當如何處理？
2012年Lancet的一項研究將患者分為兩組，其中一組患者於溶栓後90分鐘給予阿司匹林300mg，兩組患者在溶栓後24小時均使用阿司匹林。研究顯示，在發病3個月後的療效評價中，提前使用阿司匹林的患者良好預後率更低，且癥狀性顱內出血的發生率更高。
然而在卒中超急性期治療後，仍有部分患者發生血管再閉塞或新發梗死。雖然這些額外的損傷可通過迅速啟動抗栓治療來預防，但臨床醫生擔心出血轉化，目前早期啟動抗栓治療的相關研究證據較少。
2016年韓國的一項研究比較了早期抗栓和標準抗栓對臨床預後的影響。研究以血管再通治療後24小時為分界，將患者分為早期抗栓和標準抗栓組，結果顯示，在急性缺血性腦卒中患者血運重建治療後，與標準抗栓相比，24小時之內啟動抗栓治療並不會增加出血轉化的風險。並且經過對患者進行謹慎選擇，即使是更早啟動抗栓治療，出血轉化的風險也並沒有上升。此外，亞組分析也證實，這一結論同時適用於靜脈溶栓和血管內治療患者。
抗栓治療的選擇
2005年的WASID研究比較了華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄患者的有效性和安全性，將569例患者隨機分組至華法林組（INR 2～3）和阿司匹林組（650 mg bid），隨訪1.8年，主要終點事件為缺血性卒中、腦出血和血管性死亡，結果顯示，綜合療效上抗血小板更優，且抗血小板組不良事件發生率更低。
該研究比較了顱內動脈狹窄導致發生TIA或卒中的患者強化內科治療和強化內科治療+支架置入術的療效。強化內科治療包括ASA 325 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，合用前90天，以及降壓、調脂、控制血糖和生活方式治療，雙重抗血小板治療，結果顯示，支架置入組在癥狀性顱內出血、任何大出血事件上發生率均高於內科治療組，積極藥物治療對顱內動脈狹窄高危患者的早期收益優於支架置入術。
ISC2015美國國家神經外科中心研究統計了顱內出血的發病率及其與抗血小板和抗凝藥物的關係。研究中，絕大多數患者使用的抗栓藥物為阿司匹林、華法林和氯吡格雷，而腦出血出現次數不容小覷。研究結果強調，真實世界中，阿司匹林是神經外科中顱內出血患者最常用的抗栓藥物，臨床上對這部分患者，尤其是老年患者在應用阿司匹林時應當強調出血危險性。
中國急性缺血性腦卒中診治指南2014相關推薦：
不符合溶栓適應證且無抗血小板禁忌證的缺血性腦卒中患者，應在發病後儘快給予口服阿司匹林150～300 mg/d；
急性期可改為預防劑量（50～325 mg/d）；
溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24小時後開始使用；
對阿司匹林不能耐受者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療。
心臟科抗栓治療安全性相關研究
2015年中國腦出血診療指導規範中提出，抗凝和抗血小板治療是繼發性腦出血的病因之一。口服抗凝葯的患者中平均每年約0.6%～1%並發顱內出血，這是抗凝治療最大的顧慮，且一旦發生往往導致嚴重的後果。如果發生顱內出血，是否需要重啟抗凝治療目前尚存在爭議。無論是神經內科還是心內科，當患者發生腦出血後，抗栓治療的停用與重啟問題都十分讓人糾結。
口服抗凝劑的重啟
2016年於歐洲腦卒中大會上公布的一項丹麥註冊研究，對一直服用口服抗凝劑的房顫患者進行平均2.1年的隨訪，通過Cox回歸模型和傾向得分匹配的靈敏度分析發現，患者結局與重啟口服抗凝劑治療之間具有相關性。結果顯示，重啟口服抗凝劑死亡率明顯下降，缺血性事件有明顯的減少趨勢，且複發性腦出血無明顯增加。雖然有出血性卒中既往史的患者重啟抗凝治療後有複發性腦出血風險增加的趨勢，但那些有創傷性腦出血的患者如果重啟抗凝治療，其複發性腦出血顯著降低。
腦出血是口服抗凝治療的常見併發症，部分患者在出血事件之後由於房顫等原因需要口服抗凝治療，但抗凝治療對於腦出血患者的長期預後會有怎樣的影響仍屬未知。一項於2017年國際腦卒中大會上公布的一項薈萃分析顯示，患者在原發性腦出血後重啟口服抗凝治療可顯著改善結局，包括死亡率的降低和功能結局的改善。
2016年，歐洲卒中學會推出的房顫指南指出，對於出血事件患者重啟口服抗凝藥物，建議有資質的多學科團隊管理。不同的抗凝藥物與卒中事件相關，提高出血及卒中的危險因素的管理水平。房顫合併嚴重活動性出血者，建議停用口服抗凝劑，直到出血原因去除。在排除出血方面，指南給出了如下流程圖：
房顫患者的內科治療選擇
REVISIT US研究為基於真實世界證據的房顫患者卒中預防性研究，旨在評估真實世界中，與口服華法林相比，非瓣膜性心房顫動患者新近接受利伐沙班、阿哌沙班或達比加群治療的有效性和安全性。研究顯示，與口服華法林相比，口服利伐沙班與顱內出血風險下降顯著相關，阿哌沙班和達比加群也顯示出了出血下降趨勢，但不具有統計學意義。
目前指南推薦，高危患者使用雙抗治療優於單抗治療，而最新的TARDIS研究比較了卒中和TIA患者接受三聯抗血小板治療或遵循指南抗血小板治療30天的有效性和安全性。該研究顯示，90天時患者的改良Rankin評分在兩組之間未見差異，而三抗組的出血率明顯高於指南治療組，因此不推薦三聯抗血小板治療。
中國急性缺血性腦卒中診治指南2014相關推薦：
對大多數急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期抗凝治療；
關於特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險/效益比後慎重選擇；
特殊情況下溶栓還需抗凝的患者，應在24小時後使用抗凝劑；
同側頸動脈狹窄者，抗凝劑的應用仍需進一步研究；
凝血酶抑製劑的應用尚待進一步研究證實，目前僅在研究中個體化使用。
小結
安全性與有效性平衡是所有治療的基本準則；
缺血性卒中雙重抗血小板治療是證據較好的策略；
應用抗凝治療需要評價其安全性；
對於既往有腦出血病史的患者，抗凝治療似乎沒有明顯增加出血風險。
溫馨提示
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