可怕的基因「幽靈」

06-01

　同卵雙胞胎具有相同的基因，但他（她）們卻不能「永遠」一樣。基因其實並不能決定一切，基因中還另有秘密。

20世紀90年代早期，生物學上迄今為止最大的一項計劃在全球開始實施，這就是——人類基因組計劃。科學家將人類基因組當作《聖經》，認為只要讀懂了《聖經》中的每一個「字母」——每一個基因，也就讀懂了「生命天書」，就能描繪出生命本身的藍圖。

在人類基因組計劃完成後，科學家估計人類基因組中大約有10萬個基因。然而，經過測序和對比，他們驚訝地發現，人類的基因數量只有3萬～4萬個，幾乎跟魚、老鼠或植物的基因數量一樣多，並非先前想像的那麼複雜。更讓他們驚訝的是，一些製造果蠅或老鼠的關鍵基因也製造了人，而黑猩猩的基因有98.9%跟人類是一樣的（差一點我們就是黑猩猩了）。那麼，人類為什麼比其他生物複雜、高等得多呢？光憑基因看來是無法解釋物種之間的巨大差異的。

事實上，早在人類基因組計劃完成之前很久，一些科學家就已經意識到：基因恐怕並非「生命天書」的全部。

奇怪的疾病

有些疾病是用經典遺傳學理論所不能解釋的。

同卵雙胞胎來自同樣的受精卵，具有相同的基因，難怪在出生後一段時間內，二者在方方面面看來都是一樣的：牙齒間的縫隙、笑的方式、肢體語言……一對同卵雙胞胎看上去簡直就像一個人。可是，隨著雙胞胎長大，彼此之間的差異逐漸顯現出來。先天一樣的雙胞胎，後天為何會出現明顯差異？不是說基因決定一切嗎？那為什麼具有相同基因的雙胞胎卻不能「永遠」一樣？

還有兩種疾病也曾經讓科學家百思不得其解。這兩種怪病的患者都是兒童。一種叫「安琪兒綜合征」，得名於首先發現這種怪病的兒科醫生哈里·安琪兒。這種疾病的患兒被人稱為「快樂木偶兒童」：他們走路時常常不由自主地手舞足蹈，少言寡語，學習能力極差，但顯得非常開心，一直笑個不停。另一種叫「普瑞德威利症候群」，其癥狀是：暴飲暴食，彷彿永遠都吃不飽、喝不夠，最終導致異常肥胖，甚至患上各種嚴重疾病。這種疾病對患兒的智力也會造成損傷，只是在程度上比安琪兒綜合征輕微得多。

顯然，這是兩種完全不同的疾病。讓科學家感到奇怪的是，這兩種疾病都是由同樣的基因異常引起的——患兒的第15號染色體中的同一個基因的序列缺失。為什麼同樣的基因異常卻引起了不同的疾病？通過進一步調查，科學家發現了更奇怪的情況：第15號染色體的來源起著決定性的作用——如果來源於母親，將導致安琪兒綜合征；如果來源於父親，則導致普瑞德威利症候群。

同樣的基因，同樣的缺失，只因來自父母中不同的一方，竟然導致了不同的疾病。莫非基因上帶有「標籤」，上面寫著「嗨！我來自父親」或「嗨！我來自母親」？

除了雙胞胎以及那兩種疾病而外，科學家還發現了很多其他無法解釋的有關基因的現象。比如，一個個體的肝臟細胞和皮膚細胞所含的DNA完全相同，但為什麼這兩種器官看起來大相徑庭？

幾十年來，人們一直認為基因決定著生命過程中的一切，但面對上述種種現象，科學家無法用經典的遺傳學理論加以闡明。看來基因並不能決定一切，基因中一定另有秘密。那是什麼樣的秘密呢？

「標籤」的作用

非基因遺傳似乎決定著基因是沉默（關閉）還是表達（開啟）。

受兩種怪病的啟發，科學家開始思考：在不同輩人之間遺傳的也許不僅僅只有基因，一定還存在某種非基因遺傳因素，它們直接控制著基因，對基因發號施令，讓基因發生作用或者喪失功能——在學術上，它們被稱之為「表觀基因標籤」，意思是：作為一個表觀的標籤，表示出某種基因是沉默（關閉）或表達（開啟）。

為了進一步了解「標籤」究竟是怎樣開啟和關閉基因的，有科學家做了一個實驗：培育出一對在體色和胖瘦上完全不同，但在基因組成上卻完全相同的刺鼠。也就是說，這對刺鼠儘管外表差異很大，但它們卻是雙胞胎。這對雙胞胎刺鼠都擁有一個特別的基因——「刺鼠基因」。

在實驗中，科學家讓其中一隻黃色刺鼠身上的「刺鼠基因」一直開啟著，而讓另一隻褐色刺鼠身上的這個基因一直關閉著。他們發現，黃鼠的大腦中負責告訴它「我吃飽了，不能再吃了」的「食慾滿足中心」被阻斷了，結果導致它不停地吃，直到大腹便便，成為「胖鼠」，最終患上糖尿病和癌症；而褐鼠並不暴飲暴食，最終成為「瘦鼠」。

那麼，是什麼東西關閉了「瘦鼠」的「刺鼠基因」呢？是體育鍛煉？不，是一種甲基分子，它附著在「刺鼠基因」上，導致這個基因關閉。這種甲基分子其實就是一種「表觀基因標籤」。在每個活體動物體內都有數百萬個類似這樣的「標籤」，其中一些像甲基分子一樣直接附著在DNA上面，另一些則抓住DNA所包裹的組蛋白，時而抓緊時而放鬆，從而控制「標籤」的開關（科學家給懷孕的母鼠餵食富含維生素B-12——葉酸的食物，葉酸能夠製造關閉「刺鼠基因」的甲基「標籤」）。

表觀遺傳學，作為遺傳學中的一個前沿領域，為人們拓展了解答上述各種問題的新思路。這門新學科所研究的就是關於基因活動如何在細胞內得到控制的理論——哪些基因被開啟或關閉，這種作用是如何以及何時發生的。

　　

不同的命運
　　科學家利用新理論解開雙胞胎不同命運之謎。

在過去10年中，科學家對錶觀遺傳學的研究有了長足的進步。下面我們來看科學家是如何利用表觀遺傳研究解開雙胞胎之謎的。

年輕的西班牙雙胞胎兄弟賈維爾和卡洛斯，他倆的動作幾乎完全一樣；66歲的西班牙雙胞胎姐妹瑪麗和克蘿蒂德，她倆的穿著一直都一模一樣，因為她們對服裝的偏好完全一致。

可是，幾年前，瑪麗被查出患了癌症，而克蘿蒂德則安然無恙。事實上，雙胞胎中一方罹患嚴重疾病、另一方卻很幸運的情況並不鮮見。遺傳學告訴我們，雙胞胎患同一種疾病的可能性很高，但這種可能性並非100%。原因何在呢？西班牙國立癌症研究中心的遺傳學家曼伊爾·埃斯特勒試圖從表觀遺傳研究上尋找答案。

埃斯特勒和他的同事們搜集了年齡在3歲～74歲之間的40對雙胞胎的細胞，然後利用實驗手段獲取其中的DNA片段，並設法讓基因及其「標籤」顯露出來。結果發現，對年輕的雙胞胎兄弟賈維爾和卡洛斯來說，他倆的基因完全相同；而對66歲的雙胞胎姐妹瑪麗和克蘿蒂德來說，雖然她倆的基因也沒什麼差異，但她們的「表觀基因標籤」卻明顯有別。

事實上，在過去10年里，科學家越來越清楚地認識到，除了基因，環境因素如飲食等也可能對生物造成影響，這種影響會在基因序列不發生任何改變的情況下傳遞給後代。現在，表觀遺傳研究從理論上證明，「表觀基因標籤」會受到飲食習慣、是否吸煙等生活方式的影響，比如一個懷孕婦女的飲食可能會使孩子的「表觀基因標籤」發生改變。在美國及其他一些國家，醫生通常會建議婦女在懷孕期間在飲食中添加葉酸，因為這樣能降低胎兒患神經管缺陷的風險。但是，現在有研究者懷疑，這種物質有可能會導致某種尚不為人知的、有害的「表觀基因標籤」改變。

受虐兒童

環境因素可能影響到後代基因的構成。

科學家發現，不受母鼠重視的新生小鼠在成年後往往更加膽小。這說明飲食並非影響「表觀基因標籤」的唯一環境因素。科學家利用對兩類新生小鼠的實驗研究來證明這一點。

一類小鼠在出生後得到母鼠的密集舔護，另一類小鼠的母親則很少照管子女。實驗發現，那些在玩忽職守的母鼠照看下長大的小鼠，在面對壓力時，它們的血壓和壓力激素水平比那些得到足夠關愛的小鼠明顯升高很多，具體表現為愛大叫，總想咬人。一旦有人走近它們的籠子，這些過分敏感的小鼠就會做出激烈反應。

為了排除基因的影響，科學家又讓富有愛心的母鼠養育那些缺乏愛心的母鼠的後代，反之亦然。結果，缺乏關愛的小鼠在長大後再度表現出極度敏感。這個實驗顯示，不是母鼠的基因、而是母鼠的早期行為在小鼠身上刻下了烙印，以至於在母鼠離開小鼠之後很久這種影響仍會顯露出來。

那麼，小鼠幼年的境遇是怎樣影響它們成年後的健康狀況的呢？進一步的研究發現，缺乏關愛的小鼠具有能壓制釋壓基因的多個「表觀基因標籤」。其結果是，由於這個基因不活躍，壓力水平在缺乏關愛的小鼠體內激增。

在這項實驗中最驚人的階段，科學家將一種能夠去除「表觀基因標籤」的藥物注入那些過度焦慮的小鼠體內，結果它們的行為變得和正常小鼠一樣了。

一份關於13名自殺身亡的男性的研究報告證明，這些死者在兒童時期都曾遭到過虐待。他們的大腦與因其他原因致死的男性相比，呈現出明顯的「表觀基因標籤」差異。研究人員認為這種「表觀基因標籤」的變化可能是幼年遭受虐待所致。科學家警告說，如果父母對孩子缺乏關愛，甚至虐待孩子，那麼孩子長大後不光個性、品質會受到影響，而且罹患精神疾病、糖尿病、心臟病和肥胖症的概率會大大增加。科學家希望有朝一日能夠消除一切可能導致兒童在成年後遭遇不幸的「表觀基因標籤」，從而保護好人類的後代。

治療頑症

新思路幫助科學家揪出癌症等人類疾病背後的「黑手」。

人為什麼會患癌症？癌症通常被認為是基因損壞的結果。那麼，是什麼原因導致了基因損壞呢？吸煙、某些種類的環境激素以及輻射等都有可能造成基因損壞，但科學家推測，「表觀基因標籤」的破壞性改變同樣也可能導致癌症。例如，幹細胞（能夠創造和替換所有身體組織的細胞）一旦過度工作，就會帶來麻煩。幹細胞每修復一次損傷，就會衰老一點。由於幹細胞每分裂一次都面臨遭遇表觀基因損害的一定風險，所以當一個人進入老年之後，其累積的表觀基因損害已經多得能夠在其DNA中很容易地就被測試出來。如果把年齡計為幹細胞的分裂次數，那麼癌症就是能夠無休止複製自己的、老得很可怕的組織。

隨著表觀基因錯誤的累積，控制基因的開關就會亂套，從而在細胞內部造成災難。人體內有一些能夠抑制腫瘤產生的抑癌基因，但現在卻被關閉；人體內還有一些能夠促使腫瘤產生的促癌基因，但能抑制這些促癌基因的甲基「標籤」現在卻被關閉，使促癌基因活躍起來。這兩方面的變化，最終導致了癌症的發生。如此看來，癌症也是一種「表觀基因疾病」。

那麼，有沒有可能使被打亂的「表觀基因標籤」重新排列歸位呢？這就是表觀基因療法。2004年，一些患者開始服用一種能去除關閉促癌基因的甲基「標籤」的藥物，結果近半數接受治療者的癌症消失。這種療效簡直前所未有。

隨著表觀基因療法的起飛，人們期望它最終能治癒從阿耳茨海默氏病（早老性痴呆病）到自閉症（孤獨症）的一系列疑難雜症。以自閉症為例，13歲的美國女孩布里奇特患自閉症，她整天坐在電腦前，沉溺在自己的世界中，不願進行任何社交，就連跟自己的雙胞胎姐妹詹娜也不說話。事實上，嬰兒時期的布里奇特和詹娜沒什麼區別，身體的相似尤其明顯。然而，從1歲開始，布里奇特的自閉傾向越來越強烈，她和詹娜的差異也越發明顯。

在很長的時間裡，醫生對治療嚴重自閉症毫無辦法。儘管科學家多年來耗費巨資調查自閉症的病因，卻始終未能找到自閉症基因。大約11年前，美國科學家開始運用強力成像設備掃描自閉症兒童及非自閉症兒童的大腦，以尋找這種疾病的生理原因。結果發現，一對雙胞胎中的自閉症患兒的大腦海馬區（負責學習、記憶和情感的大腦區域）明顯比雙胞胎中的非自閉症兒童的小得多。這就怪了，一對雙胞胎的基因根本就沒有不同，那為什麼同樣的基因卻造成不同的大腦結構？

科學家突然想到了表觀基因假說，即：儘管雙胞胎的基因組並無差異，但其中一方可能發生了一種表觀基因改變，從而導致了大腦的內在差別。現在，科學家正在尋找那個導致自閉症的「表觀基因標籤」。

可怕的遺傳

在不同輩人之間遺傳的不僅僅只有基因。

越來越多的證據表明人類代代相傳的不僅僅是基因，其中一個證據來自北極圈內的一個瑞典鄉村——歐瓦卡里克斯。在過去相當長的時間裡，這個村子由於所處地理位置特殊，很容易鬧饑荒。尤其是在19世紀，與世隔絕造成它無法得到外界的幫助。

瑞典公共衛生專家奧洛夫·比格倫研究這個村子已有20多年了。在研究村民的健康狀況同營養水平之間的關係時，他驚奇地發現，每一次饑荒似乎都會影響到一個世紀之後的人的壽命，也即是說，祖父母是否遭遇饑荒似乎影響到了孫輩的壽命，儘管後者從未遭遇過饑荒。這是否意味著，在過去一代人和將來一代人之間，除基因外還可能存在著其他的聯繫？

通過對糖尿病患者的調查（糖尿病的發病率似乎更能顯示環境的影響），比格倫發現，假如祖父在其從少年向青年過渡期的食物過於豐富，那麼孫子死於糖尿病及其併發症的概率就會高出4倍以上。科學家的進一步調查發現，祖父和祖母對孫輩造成的影響各不相同：祖父是否會對孫輩造成嚴重影響，要看他在即將進入青年期時遭遇的饑荒的程度；而祖母是否會對孫輩造成嚴重影響，則要看她自己還在母親子宮裡時所遭遇的饑荒的程度。舉例來說，如果一名男性在他10歲時遭遇了饑荒，另一名男性在其10歲時營養過剩，那麼，前者的孫子可能比後者的孫子長壽得多；如果一名女性在胎兒時期遭遇饑荒，那麼，她的孫女的壽命就會大大縮短。

這些敏感時期顯然與精子和卵子的形成時期相對應。這或許就是環境因素在正處於形成期的精子和卵子上面留下的烙印（「標籤」）。

上述研究提出了一種實實在在的可能性：饑荒的影響可以被基因記憶，進入卵子和精子，最終影響到孫輩。這項研究還暗示基因和環境之間是相互交織的。因此，要想讀懂「生命天書」不能光看基因，還應該同時考慮環境因素的影響——其實這正是表觀基因學理論的核心內容。

在美國華盛頓州，科學家邁克爾·斯金勒找到了更驚人的證據。

斯金勒通過實驗發現，用殺蟲劑處置過的懷孕母鼠產下的小鼠易患乳腺癌、皮膚癌、前列腺病、腎病和免疫功能紊亂等一系列疾病。在檢查核實未發生基因變異的情況下，斯金勒著手繁殖下一代老鼠，結果同樣的疾病又發生了。到第四代，情況也是一樣的——多達85%的第四代老鼠發病。這個發現是驚人的，因為它顯示了環境毒素的禍害如此深遠：一代老鼠受害，後面好幾代老鼠都會跟著遭殃。進一步研究顯示，受影響老鼠的DNA中多達25個片段的「表觀基因標籤」發生了改變。

這個結論要是同樣適用於人類，那前景就太悲觀了。假如你的祖母在懷孕期遭遇環境毒素侵害，那麼即使你並未遭遇同樣的侵害，你也有可能受害，並且還會把這種危害傳給你的下一代、下下一代……此外，除了疾病可以這樣遺傳之外，壓力、吸煙、醉酒等會不會也這樣遺傳呢？也就是說，我們的生活方式會不會遺傳給尚未出生的下一代呢？科學家認為，表觀基因現象研究是繼人類基因組計劃之後的一個同等重要的計劃。

科學家曾經以為，只要了解了生命體內的每個基因，也就了解了基因組，從而也就讀懂了「生命天書」。但現在他們開始認識到，如果說人類基因組計劃所辨識的成千上萬個基因代表著「生命天書」中的一個個「字母」的話，那麼表觀基因則決定著這部「天書」究竟應該怎麼解讀。人類基因組計劃其實只是一個開頭，其作用是為我們打開了一扇新世界之門，讓我們發現生命竟然如此複雜；而對錶觀基因的研究最終可能讓我們恍然大悟：哦，生命原來真的如此複雜！