NEJM評論：急性TIA和小卒中患者雙抗治療減少卒中複發

 2013 年 6 月 26 日，王擁軍教授及其團隊在 NEJM 雜誌上發表了 CHANCE 試驗的研究結果。來自澳大利亞的 Graeme J. Hankey 教授對此發表了社論。部分腦卒中和短暫性腦缺血發作 (TIA) 的患者卒中早期複發的危險性較高，卒中的原因往往為動脈血栓栓塞。阿司匹林僅僅降低 12%（95% 的可信區間為 3 到 20）的卒中患者早期複發。阿司匹林聯合氯吡格雷降低急性冠脈綜合征 20%（95% 的可信區間為 10 到 28）的血管事件再發風險，但是增加 38%(95% CI 為 13 到 67)的主要出血事件的風險。對某些急性缺血性卒中的患者，其梗死區域趨向於早期自發性出血性轉變；相比急性冠脈綜合征來說，阿司匹林聯合氯吡格雷更容易導致主要出血事件。在之前登記的 5 個小型臨床試驗的 731 例急性缺血性卒中或 TIA（在 3 天內起病）患者中，阿司匹林聯合氯吡格雷降低卒中複發的風險，相比來說，單用氯吡格雷降低 4.5%，單用阿司匹林降低 6.6%，但主要出血事件增加（分別為 1.1%，0%）。

王擁軍教授及同事在最新一期 NEJM 發表了急性非致殘性缺血性腦血管病高危患者應用氯吡格雷的具有劃時代意義的結果。在 5710 例具有急性缺血性小卒中或 TIA（在之前 24 小時內起病）的中國患者中，阿司匹林聯合氯吡格雷降低發病 90 天內 32% 的卒中複發相對危險度 (8.2% 比 11.7%; 危險比為 0.68; 95% CI, 0.57 到 0.81; 絕對危險度降低率為 3.5 百分點)。此結果與之前 11 個亞組的研究相似。阿司匹林聯合氯吡格雷組與單用阿司匹林組，在中度或重度出血事件(每組均為 0.3% ; P=0.73) 或出血性卒中 (每組均為 0.3%; P=0.98) 方面沒有明顯統計學差異。

CHANCE 試驗的研究者們嚴格完成了此項大型科學性試驗，試驗證明對腦內急性癥狀性動脈粥樣硬化血栓形成（主要為顱內動脈）患者，雙重抗血小板治療相比單用一種抗血小板在預防卒中複發方面更有效。而且，雙抗治療對有卒中複發高危因素的患者來說有絕對優勢；採用初始 21 天連用阿司匹林與氯吡格雷，22 天至 90 天內單用氯吡格雷的治療流程，相比單用阿司匹林來說，每治療 29 例患者，氯吡格雷合聯合阿司匹林比阿斯匹林單獨治療多預防 1 例患者複發。事實上，阿司匹林聯合氯吡格雷的主要優勢主要體現在 TIA 或缺血性卒中的最初幾天內，因為潛在的動脈硬化斑塊在最初幾天處於不穩定期，此時發生卒中複發的危險性更高。

氯吡格雷聯合阿司匹林治療的安全性分析顯示對局灶性腦缺血的患者來說，並沒有增加額外的危害，患者出血性轉化的風險低，沒有新發腦梗塞（如 TIA）或極小的憲法腦梗塞（缺血性小卒中）。CHANCE 試驗的研究者們監測了 41561 例患者，篩選其中符合條件的卒中或 TIA 患者共 5170 例 (占 12.4%)。這樣，此結果並不適用於主要的患者；該研究排除了主要缺血性卒中的患者，其發生出血性轉化的風險較高；以單純性感覺、視覺或眩暈癥狀的患者，其卒中複發的風險低。該結果對非中國人群，其動脈性疾病的形式不同（顱外大動脈粥樣硬化的發病率較高），肝臟細胞色素 P-450 (CYP) 同工酶的基因多態性不同，這樣導致氯吡格雷的體內代謝不同。氯吡格雷聯合阿司匹林治療的絕對優勢在卒中複發風險低，如具有低卒中複發危險因素和卒中二級預防有效的患者人群中並不明顯。最後，該試驗的結果在缺血性卒中 90 天后不能廣泛試用，氯吡格雷聯合阿司匹林治療的累積出血風險，相比單用阿司匹林或氯吡格雷，抵消了此優勢。

此試驗的意義為，有卒中複發的高危中國急性 TIA 或缺血性小卒中患者（在之前 24 小時內起病）應視為臨床急症患者。在長期應用氯吡格雷、阿司匹林或聯合阿司匹林與緩釋雙嘧達莫進行二級預防前，其應立刻給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療 21 天，隨後單用氯吡格雷治療，總療程為 90 天。在起病第一天內因考慮到需要每天 75mg 阿司匹林和氯吡格雷合用幾天後才能獲得血小板聚集的最大抑制，應故給予至少 162mg 阿司匹林和 300mg 的氯吡格雷用於快速抑制血小板聚集。雙抗治療的優勢在 TIA 和缺血性卒中發生的最初幾天最顯著。

我認為臨床醫生需要繼續招募非中國的 TIA 和缺血性小卒中患者繼續進行雙重或三重抗血小板治療的大型臨床試驗來驗證安全性和有效性。而且，我希望研究者能評價在動脈粥樣硬化性急性冠脈綜合征患者中有效的新抗血小板製劑（如替卡格雷和普拉格雷）和新抗凝劑（如利伐沙班）對因動脈血栓栓塞造成急性 TIA 或缺血性小卒中患者的有效性及安全性。
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