子宮肌瘤治療策略的演進

子宮肌瘤是起源於子宮平滑肌單克隆腫瘤^[1]，發病率為50~60%，50歲時達到70%，30%的患者會出現異常出血、盆腔包塊、壓迫癥狀（泌尿系癥狀，便秘和下墜）、盆腔疼痛、不孕和產科併發症。

高危因素：（1）種族 35歲非裔美國婦女中子宮肌瘤發病率為60%，50歲時超過80%，子宮肌瘤剔除術後4~5年複發率高達59%^[2]，年輕患者癥狀嚴重，常需要手術治療^[3]。（2）年齡 Peddada應用MRI對72名患者中262個肌瘤進行半年以上隨訪，平均增長率為9%，白人女性35歲以下者比45歲以上者增長更快。（3）月經初潮早 不僅增加子宮肌瘤的發病風險，也增加性激素相關疾病的風險，如：子宮內膜癌和乳腺癌，孕次是子宮肌瘤的保護因素，可能與子宮重塑過程肌瘤組織在對缺血敏感性增加，微小病灶選擇性凋亡有關。（4）咖啡因和酒精 攝入量與子宮肌瘤的發生有關^[3]。（5）基因 某些特定基因改變與肌瘤生長有關，Mehine對38例子宮肌瘤與肌層進行了全基因組測序和基因表達檢測，發現肌瘤組織染色體碎裂現象普遍發生^[4,5]。（6）其他因素 整體健康狀況可預測肌瘤的生長，如肥胖和高血壓等，富含紅肉的飲食似乎增加了子宮肌瘤的風險，吸煙會降低該風險，原因不明。

分類 子宮肌瘤分類眾多，主要依據肌瘤與肌層的關係和/或子宮腔變形程度。ESGE（歐洲婦科內鏡學會）分類如下：G0 宮內肌瘤有蒂，G1 > 50%在子宮腔，G2 > 50%在子宮肌層。FIGO（Munro 2011）分為10型：8型肌瘤和2型混合瘤。0 =蒂，腔內； 1 =黏膜下，＜50%肌壁；2 =黏膜下，≥50%肌壁；3 =臨近子宮內膜，100%肌壁； 4=肌壁間； 5 =漿膜下，≥50%肌壁；6 =漿膜下，＜50%肌壁； 7 =有蒂，漿膜下；8 =其他（如宮頸，寄生）。 數字（2–5）：第一個數字是指與子宮內膜的關係，而第二個是指與漿膜的關係；如：2–5 =黏膜下和漿膜下，各有不到一半分別在子宮內膜與腹腔。

癥狀 約30%~40%為癥狀性肌瘤，取決於肌瘤位置和大小。可表現為月經過多和繼發貧血，較大肌瘤可出現膀胱直腸壓迫癥狀，嚴重者因輸尿管壓力增加出現腎積水，或出現盆腔靜脈曲張，影響生活質量^[2]；痛經、盆腔疼痛、不孕及反覆流產也較為常見。肌瘤也可影響妊娠結局，早產、剖宮產、臀位及低出生體重兒發生率顯著增加。

診斷 除雙合診和超聲檢查外，宮腔注水後超聲檢查可清楚顯示肌瘤的位置，四維超聲也可使用；宮腔鏡檢查簡單易行，有助於鑒別粘膜下肌瘤和子宮內膜息肉，檢查異常者可行內膜活檢；MRI 可顯示肌瘤的數量、大小、血供、與宮腔和漿膜的關係及與肌層的界限。無論超聲和MRI均不能確定良惡性，期待有新型成像技術來提高肉瘤檢測的準確性^[6]。

目前的治療策略  主要是手術治療，需要參考患者的年齡、生育要求或保留子宮的要求。具體方法包括：全子宮切除術、宮腔鏡，開腹或腹腔鏡下肌瘤切除、子宮動脈栓塞（UAE）以及其他X線或超聲引導下的干預方法。

1.腹腔鏡子宮切除術(LH)  子宮切除術是治療癥狀性壁間肌瘤和粘膜下肌瘤的標準術式，適用於無生育要求或圍絕經期婦女。美國每年有超過600000例患者切除子宮，而丹麥整體子宮切除率約為180／100000。LH現已成功替代開腹手術，在某些機構其比率超過90%，子宮體積≥13~14孕周者為腹腔鏡相對禁忌征。Donnez研究發現LH、陰式及腹式子宮切除術後併發症發生率相同（0.44%）。

2.宮腔鏡下子宮肌瘤切除 該技術安全有效，為FIGO 0~1型肌瘤的首選方法。使用單極能量切除較大肌瘤時，損傷周圍肌層以及手術併發症（穿孔、出血和液體吸收）的風險增加，使用雙極能量或激光以及生理鹽水膨宮可避免該風險。肌瘤切除可明顯改善出血癥狀，術後妊娠率為16.7%~76.9 %，平均45%^[2]。

3．腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術 對生育的影響與開腹手術相當，但有術後妊娠子宮破裂的報道，根據肌瘤的部位來選擇垂直或橫向切口，充分縫合肌層缺損，術中結紮子宮動脈可有效減少出血。機器人腹腔鏡手術也有報道，但缺乏前瞻性研究，該技術的優勢尚未確定^[9].

該術式的相對禁忌征為壁間肌瘤＞10cm或肌瘤多發（≥4），但手術方式的選擇根本在於醫生縫合的技巧和能力。不孕方面的研究表明：肌瘤造成宮腔變形者，剔除肌瘤可降低流產率。Donnez , Jadoul和Somigliana報道腹腔鏡下子宮肌瘤剔除者累積妊娠率為49%~57 %，在累積妊娠率、產科或圍產期結局方面腹腔鏡與開腹手術沒有差異^[10]。

肌瘤通常使用電力分碎器取出，有些醫生建議通過道格拉斯窩經陰道取出或小切口取出，以避免分碎術組織碎片播散種植的風險，術中需要大量液體行腹腔灌洗並仔細清除所有碎片，以減少併發症的發生。子宮平滑肌肉瘤分碎是一個熱門話題，FDA曾警告電力分碎器的使用，袋內碎瘤技術也稱Sydney技術，可用於大肌瘤的分碎，可將組織播散的風險降到最低^[11]。一般來講，子宮肉瘤非常罕見，Bojahr研究發現731例子宮肌瘤的臨床資料中肉瘤的患病率為0.06%，挪威4791例樣本中患病率為1/2000^[12]，Brohl的結論認為平滑肌肉瘤誤診為子宮肌瘤的比率為1 /340，隨著年齡增加風險增大，30歲以下者為1/500，75-79歲者為1/98^[13]。

4．腹腔鏡冷凍和熱凝消融  兩種方法目的都是減少或阻斷血供，使肌瘤收縮。冷凍是將探針插入肌瘤，冷卻溫度低於-90°C，而熱凝消融是將單極或雙極探頭插入肌瘤並通電，還有一些研究應用激光束（YAG）治療，這類技術的局限性是對肌瘤組織學評價不足。

5.子宮動脈栓塞(UAE） 1995年始用，在全球範圍廣泛播散。雖然UAE對於癥狀控制非常有效，再次手術的風險也不可迴避：栓塞後15-20%的患者以及50%不完全梗死的患者需手術處理^[14]，治療後兩年內再次手術的幾率為15%-32% ^[15]。肌瘤缺血壞死可引起腹痛和感染，對卵巢儲備功能的不良影響也值得關注，卵巢功能下降主要發生在45歲以上患者，有生育要求者是相對禁忌征。

6.經陰道/腹腔鏡子宮動脈閉塞 經陰道夾閉子宮動脈6小時，使肌瘤缺血。研究發現該方法可使肌瘤體積減少24%，51%患者子宮出血緩解，但缺乏大樣本數據支持，不適合有生育要求的患者。腹腔鏡下子宮動脈閉塞與陰式相比沒有特別的優勢，相比UAE，肌瘤縮小和血供減少都差些。

7.高頻磁共振引導聚焦超聲手術 (MRgFUS) 是MRI肌瘤定位後進行熱消融，超聲能量聚焦於肌瘤部位，造成組織凝固性壞死，但對鄰近結構的影響不能避免。MRgFUS適用範圍局限，費用昂貴，對生育有潛在風險，且治療後2年內約30%的患者可能需要進一步手術，嚴格篩選和應用MRI建立預測模型，可能會降低治療失敗的風險。Clark^[16]研究發現MRgFUS術後妊娠併發症發生率高。

目前的藥物治療  GnRH a 可誘導低雌素與暫時性閉經，Gutmann and Corson報道術前使用GnRHa對粘膜下子宮肌瘤有益，可改善貧血，縮小瘤體，提高可視度，減少子宮內膜厚度、肌瘤血供以及術中液體的吸收，使宮腔鏡電切術如期進行^[17]。不利的方面是點火效應引起子宮內膜剝脫出血，而且不宜長期應用，副作用明顯，如潮熱和骨丟失，反加療法（替勃龍，雷洛昔芬，雌三醇等）有助於減少骨丟失，MPA和替勃龍可調節血管舒縮癥狀^[18]。

兩項Cochrane系統綜述評價了中草藥製劑和芳香化酶抑製劑的作用，沒有證據支持兩者用於治療子宮肌瘤。一些合成的、天然的化合物以及生長因子尚在研究階段，水果、蔬菜、低脂飲食可降低肌瘤發生的風險，均缺乏有力證據。

既往認為雌激素是子宮肌瘤發生的主要因素，Tsigkou研究表明PR-B mRNA和PR-A、B蛋白大多集中在肌瘤內^[19]，肌瘤組織中PR-B mRNA水平與肌瘤數目直接相關，黃體期肌瘤細胞增殖活性明顯增強；Kim 和Sefton研究發現孕激素可激活快速膜啟動效應，調節細胞信號轉導通路中第二信使的產生；PI3K/AKT通路由孕酮及其受體介導，活化此通路，肌瘤生長加速。孕激素和生長因子信號轉導通路相互關聯，調節生長因子信號轉導蛋白的表達，參與增殖和凋亡相關基因的調控。事實證明孕酮及其受體在肌瘤發生髮展中發揮關鍵作用。

確立孕激素在肌瘤生長中的重要作用，就可應用SPRMs來調節孕激素通路^[20]，SPRMs是一種化學合成物，對孕酮受體調節劑（PRS）發揮激活或拮抗作用，使受體與共激活或抑制因子相互作用，影響特定細胞的功能，從而判斷SPRMs為激動劑或拮抗劑。SPRMs與PRS的作用機製取決於其結構及其調節PR構象，使特定結合域暴露或失活，活性受組織學類型和生理條件的制約。II期臨床試驗證實：4種SPRMs（米非司酮、asoprisnil、UPA和特拉司酮醋酸酯）均能縮小瘤體和減少出血，呈劑量依賴性。大量臨床試驗論證了UPA的有效性和安全性。兩項RCT比較了UPA與醋酸亮丙瑞林的療效，90%UPA（13周）治療的患者出血得到控制，中位作用時間（5–7天）比在亮丙瑞林（21天）明顯縮短^[21]；UPA治療1程後療效持續超過6個月，而GnRHa停葯後肌瘤迅速增大，6月後恢復治療前大小。大約70%接受SPRMs治療的患者出現孕酮受體調節劑相關的子宮內膜變化（PAECs），屬良性、可逆的病理改變，治療結束後2月恢復^[22]。

SPRMs長期間歇性應用可能是手術治療的替代方案：多療程的SPRMs可以最大限度地控制子宮出血和縮小肌瘤體積。II期試驗證明UPA 5mg間歇性治療4程的方案中，1~4程治療後閉經率分別為75.8%、84.1%、86.4%和87.5% ， 應用PBAC評分篩選和評估1、2和4程治療後月經量，治療前PBAC為224，治療後明顯下降，4程治療結束後達到77.5，瘤體縮小超過25%，最大超過50%，證明重複治療可發揮最大效應^[23]。UPA間歇性治療耐受性好，絕大多數不良反應是輕或中度，頭痛和潮熱最為常見（發生率不足11%），乳房疼痛或不適的發生率為3%。嚴重的不良反應有月經過多、躁鬱症、肌瘤自發排出、腰腹疼痛。接受4個療程UPA治療後，13.3%的患者出現PAEC，沒有非典型增生或子宮內膜癌等嚴重病變，治療結束月經復潮後PAEC快速逆轉，恢復正常；治療前後子宮內膜厚度無明顯變化，至治療結束後3個月持續穩定。

子宮肌瘤管理新策略 對生育的需求推動了子宮肌瘤新方法和新規則的實施，眾多研究證明UPA不僅有利於微創手術的實施，部分患者可免於手術，UPA長期間歇性治療開闢了子宮肌瘤管理新策略。根據肌瘤FIGO定位、大小、患者自身特點和意願，現分型介紹：

0型肌瘤 宮腔鏡下切除瘤蒂是首選方案。

1型肌瘤 大多數情況下有經驗的醫生會直接選擇宮腔鏡電切，尤其是直徑小於3cm者，如果超過3cm或合併貧血，術前可給予1~2個療程的藥物治療（UPA或GnRH a），大多數1型肌瘤會有反應，體積縮小，能夠在貧血糾正後完成手術，甚至避免手術。

2型或2–5型肌瘤 宮腔變形，容易造成不孕，需要UPA預處理，治療結束月經復潮後行宮腔鏡電切，在一些病例中肌瘤縮小，宮腔形態恢復正常，可避免手術；對於肌瘤多發（≥2）或不同類型（2–5型），可予UPA治療2~3程，對於瘤體明顯縮小（> 50%），宮腔恢復正常，第二次月經周期後可嘗試受孕或接受輔助生殖，已有成功例證；如果療效差或無反應，宮腔變形，可行手術治療^[24]。

眾所周知，子宮肌瘤切除後4~5年複發率可達60%，二次子宮肌瘤剔除術使盆腔粘連的風險顯著增加。年輕癥狀性子宮肌瘤患者，暫時不想生育者，可服用UPA4療程， 80%的患者肌瘤縮小≥25%，超過90%的患者出血控制，能夠避免手術^[25]。如果近期不想妊娠者，儘管子宮腔變形和/或大的肌瘤仍然存在，也沒有必要立即手術，即使癥狀會複發，藥物治療仍然有效，長期間歇性治療有助於避免或減少手術需求；當患者有生育要求時，肌瘤仍然較大（> 3–4cm），宮腔變形，影響受孕時，才考慮子宮肌瘤剔除術^[26]。

Pritts和Sunkara薈萃分析發現子宮肌瘤患者妊娠率和移植成功率顯著下降，尤其是粘膜下或肌壁間肌瘤宮腔扭曲者；2014年Yan研究發現壁間肌瘤直徑>2.85cm顯著降低IVF/ ICSI患者的分娩率。因此，對於子宮肌瘤患者建議在移植前給予1~2個療程UPA，以縮小肌瘤，恢復宮腔形態，提高移植成功率^[27]。

對於絕經前癥狀性子宮肌瘤、希望保留子宮者，可給予UPA 治療以誘導絕經。該類患者往往多發，子宮體積大或為2–5型大肌瘤。Donnez等應用UPA 治療4程，第1程子宮體積縮小62.3%，4程後縮小78.1%，重複治療療效增加。瘤體縮小超過50%患者的比例：1程為37.2%， 4程為63.8%，PBAC評分隨療程持續下降 ^[25]，如癥狀複發可重複治療，長期應用的患者未發現子宮內膜異常增生，且UPA對子宮內膜的抗增殖作用可維持6個月，對乳腺組織也有同樣的作用，更加安全。

結論 癥狀性子宮肌瘤患者的主要治療是手術，包括子宮切除術、宮腔鏡、腹腔鏡或開腹手術切除肌瘤。腹腔鏡冷凍消融或熱凝、子宮動脈閉塞，均很少使用；UAE，MRgFUS對有生育要求的患者是相對禁忌征。藥物治療方面GnRH a可縮小肌瘤、改善癥狀，糾正貧血，但副作用大，不能長期使用。長期、多療程、間歇性用藥可使UPA療效最大化，不僅僅能夠輔助手術，甚至可以替代手術。總之，無癥狀的肌瘤不需要治療，充分溝通所有的治療方案（藥物，放射介入和外科手術）及可行性，這對於醫生和患者都是公平的。