高血壓合併2型糖尿病患者的藥物治療研究進展

高血壓合併2型糖尿病患者的藥物治療研究進展

中南大學湘雅三醫院作者: 袁洪

據世界衛生組織統計，2000年全世界糖尿病發病率為2.8%，2030年將增至4.4%，患病人數將達到3.66億。高血壓作為糖尿病的常見併發症，其發病率是正常人群的1.5～3倍。RIACE(Renal Insufficiency And Cardiovascular Events)研究15773例2型糖尿病患者資料

據世界衛生組織統計，2000年全世界糖尿病發病率為2.8%，2030年將增至4.4%，患病人數將達到3.66億。高血壓作為糖尿病的常見併發症，其發病率是正常人群的1.5～3倍。RIACE(Renal Insufficiency And Cardiovascular Events)研究15773例2型糖尿病患者資料，結果顯示合併高血壓者大血管及微血管病變風險增加（圖1）。對高血壓合併2型糖尿病患者應採取積極、嚴格的降壓治療，同時應注意生活方式的干預、血糖及血脂的控制以降低心血管事件發生風險。

　　降壓目標及指南建議

　　現行的高血壓病治療指南JNC7、美國糖尿病協會指南及美國腎臟病基金會共識均推薦高血壓合併2型糖尿病患者血壓應控制在130/80 mmHg以下。血壓130～139/80～90 mmHg的患者，指南建議首先進行3個月生活方式干預，若無效予以積極的藥物干預。指南強調降壓同時應注意舒張壓過低可增加心血管風險，特別對合併冠心病者低於60 mmHg將降低舒張期冠脈灌注壓，因此應平穩降壓且舒張壓不宜低於60 mmHg。高血壓合併2型糖尿病患者理想的血壓控制目標仍是學者關注的重要問題。

　　高血壓合併2型糖尿病患者應嚴格控制血壓以減少心血管事件發生（圖2），近年臨床試驗結果顯示血壓控制過低不能增加患者臨床獲益。ROADMAP(Risk Assessment and Comparative Effectiveness Of Left Ventricular Assist Device and Medical Management in Ambulatory Heart Failure Patients)研究認為血壓目標值＜130/80 mmHg，患者蛋白尿減輕但心血管事件死亡率升高。Sripal等搜集1965年～2010年10月高血壓合併2型糖尿病、空腹血糖受損及糖耐量異常患者降壓治療相關的臨床試驗結果進行薈萃分析顯示血壓控制在140～150 mmHg達最大臨床獲益，與ACCORD-BP、ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation）等結果一致，即高血壓合併2型糖尿病或空腹血糖受損患者血壓應控制在140/85 mmHg。

　　降壓藥物選擇

　　血管緊張素轉化酶抑製劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitors， ACEI）

　　ACEI可延緩糖尿病腎病的發展、腎功能衰竭的出現及透析的時間。HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）研究中雷米普利可明顯降低全因死亡率、心肌梗死、腦梗死及其他心血管事件。BENEDICT（Bergamo Nephrologic Diabetic Complications)研究發現群多普利單獨使用或聯合維拉帕米均可減輕微量蛋白尿。薈萃分析顯示糖尿病腎病患者全因死亡率的降低與可耐受的最大ACEI劑量成正相關。目前指南認為ACEI或ARB類藥物應作為高血壓合併糖尿病患者首選的降壓藥物，伴有慢性腎衰者亦推薦使用。ACEI或ARB類藥物使用初期會引起短暫的腎小球濾過率降低及血清肌酐升高，目前共識認為血肌酐短暫升高低於基線水平的30%，不應考慮停用ACEI或ARB類藥物；若肌酐急劇升高並伴有高鉀血症應立即停用。ADVANCE研究證實ACEI聯合利尿劑強化降壓治療可明顯降低心血管疾病死亡率及全因死亡率。

　　血管緊張素受體拮抗劑（Angiotension receptor blocker， ARB）

　　ARB類藥物具有降壓及腎臟保護作用。伴微量蛋白尿的患者，替米沙他坦對延緩腎小球濾過率降低作用不劣於依那普利，兩組間心血管事件及全因死亡率相當。大型隨機臨床試驗證實氯沙坦可明顯延緩終末期腎病進展，減少心衰住院率，但心血管事件死亡率及全因死亡率無明顯降低。ACEI與ARB類聯合治療較單用能更好的降低尿蛋白，但無證據可改善預後和生存率。ARB類藥物常作為不能耐受ACEI的替代葯。DIRECT（Diabetic Retinopathy Candersartan Trial)研究中，患者未出現蛋白尿階段給予ARB類藥物未發現有延遲蛋白尿出現的作用。ARB類藥物可改善代謝綜合征患者胰島分泌功能，服用纈沙坦26周後胰島素釋放及敏感性均增加。

　　利尿劑

　　噻嗪類利尿劑是高血壓合併糖尿病患者常用降壓藥物，能減少終點事件的發生。SHEP研究發現氯噻酮可減少單純收縮期高血壓合併糖尿病患者心腦血管事件的發生。ADVANCE研究中給予高血壓合併糖尿病患者培多普利與吲噠帕胺，總死亡率明顯降低，大血管及微血管病變事件均減少。ALLHAT（antihypertensive and lipid lowing to prevent heart attack trial）研究示當患者出現腎功能減退，腎小球濾過率低於50 ml/min/1.73m2，噻嗪類利尿劑作用明顯減弱，需使用袢利尿劑。長期大量使用利尿劑可引起糖、脂質及嘌呤代謝紊亂，但其臨床獲益超過了不良影響。

　　β受體阻滯劑

　　β受體阻滯劑是高血壓合併糖尿病患者降壓的重要聯合用藥。患者基線水平心率＞84次/分，ACEI聯合β受體阻滯劑能降低心率、減少心肌耗氧並減少心血管事件的發生。UKPDS研究發現阿羅洛爾可降低微血管病變、心肌梗死、糖尿病相關死亡率及全因死亡率。β受體阻滯劑亦是合併冠心病及心絞痛患者的重要合併用藥。因β受體阻滯劑可能使糖尿病患者發生低血糖，既往使用較謹慎，而UKPDS研究證實阿羅洛爾與卡托普利相比低血糖發生率無明顯差異。臨床試驗發現其對於降低胰島素敏感性及加重葡萄糖耐受不良無臨床意義。對於大多數的糖尿病患者其心血管獲益超出了對糖脂代謝輕微改變的弊端。

　　鈣通道阻滯劑（Calcium channel blockers，CCB）

　　二氫吡啶類CCB為降壓的主要藥物，既往發現其對預後改善較差。SHEP研究中給予患者尼群地平可減少心血管事件和死亡的發生。但多數患者需合用ACEI或利尿劑後降壓才達標。ALLHAT研究中氨氯地平組與利尿劑組相比非致死性心梗、致死性冠心病及全因死亡率無明顯差異，但氨氯地平組心衰發生率更高。兩項大型隨機對照臨床試驗給予高血壓合併糖尿病患者二氫吡啶類CCB或ACEI，結果顯示CCB組心梗發生率高於ACEI組，全因死亡率無明顯差異。另一項關於非二氫吡啶類CCB與β受體阻滯劑的研究發現二者心血管事件死亡率及全因死亡率無差異。CCB對糖尿病腎病的保護作用不及ACEI或ARB類藥物。ACCOMPLISH研究指出氨氯地平較利尿劑更顯著的減少心血管事件發生，ACEI與氨氯地平聯合顯現出更明顯的優勢。

　　結論

　　高血壓合併2型糖尿病患者具有高心血管風險，臨床試驗研究認為此類患者理想降壓目標為140/85 mmHg，首選ACEI或ARB類藥物降壓，血壓未控制到150/90 mmHg應考慮加用其他藥物，ARB與噻嗪類利尿劑聯合是最合理方案，ACEI聯合氨氯地平亦是可選方案。β受體阻滯劑能減少心血管事件發生，但應注意其對血脂及糖代謝的影響。在積極降壓的同時應注意血脂（LDL＜70 mg/dl）及血糖（餐前血糖控制在70～130 mg/dl，糖化血紅蛋白＜7% HbA1c）控制達標，另外應服用他汀類及阿司匹林以減少心血管風險。