為什麼注射達菲林預防卵巢過度刺激綜合症？

05-31

作者：陳建明

編輯：黃勝春

群友

問

注射HMG促排卵時，當有多個成熟卵泡時，為什麼不能注射HCG誘發排卵？注射GnRHa誘發排卵的機理和使用方法？

答

陳建明武警廣東省總隊醫院

促性腺激素釋放激素（GnRH）是下丘腦神經元的前體所產生，是一種十肽，以脈衝形式分泌。它通過作用於促性腺細胞上的同族受體（GnRH-R）而刺激垂體合成和釋放LH和FSH。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）及促性腺激素釋放激素抑製劑（GnRH-A）同為促性腺激素釋放激素類似物。GnRH-a主要是替換GnRH的第6位及第10位氨基酸，使其半衰期及與GnRH-R結合能力有大幅提高。GnRH－A是通過對GnRH分子結構的第1、2、3、6、8、10位的氨基酸進行替換修飾而成的產物。GnRH-a及GnRH-A的作用最終均為抑制Gn的釋放，但其藥理作用機制卻截然不同。GnRH-a是通過對垂體GnRH受體的降調節及腺垂體Gn細胞的脫敏作用而抑制Gn釋放的，這種抑制是一種緩慢的的過程，一般於GnRH-a治療2～3周後才出現。在用藥初期由於GnRH-a與垂體GnRH受體結合，存在初始的「驟然作用」（flare-up）使FSH及LH分泌增加。而GnRH-A則是通過與GnRH競爭性結合GnRH-R而達到快速抑制內源性GnRH對垂體的興奮作用，其作用基礎是GnRH-A較GnRH與GnRH-R的親和力強，且沒有生物活性，通過競爭性抑制作用在數小時內及快速抑制Gn的釋放。

GnRH-a可以替代HCG來促進卵母細胞的成熟，其基本原理就是利用短效GnRH-a注射後的Flare-up效應刺激內源性LH峰的產生。這種短效GnRH-a注射所產生的LH峰有兩個特點：一是LH峰是內源性的，因此部分因對外源性LH不敏感而導致卵母細胞成熟障礙的患者可以利用其內源性的LH峰來誘導卵母細胞的成熟；二是LH活性持續的時間較HCG短，因此採用短效GnRH-a替代HCG促進卵母細胞的成熟可以避免卵巢囊腫的形成，降低OHSS的發生。

達菲林或丙氨瑞林為GnRH-a的短效製劑，它能促使垂體產生內源性的類似正常排卵前的LH和FSH峰。高度激發的LH和FSH峰在體內可持續24～36小時，其最初4小時的上升階段和24小時後的下降階段與自然周期中的LH峰相似（48.7±9.3小時）。同時它可以作用於卵巢，刺激顆粒細胞合成前列腺素，增加卵巢中組織型纖維蛋白溶解酶原激活因子（tPA）的活性，觸發卵母細胞的成熟和排卵。

HCG在體內的半衰期可達7天，高於生理狀況LH峰的持續時間（LH半衰期60分鐘），它對卵巢的持續性刺激，極易發生OHSS。在排卵前一次使用HCG後10天，血液中仍可檢測到HCG，因而產生持續的促黃體作用，使多個黃體發育，分泌超生理劑量的E、P激素。此外，HCG可促進卵巢分泌血管活性物質，因而可引起OHSS的發生。

使用短效GnRH-a預防OHSS的機理是：單次注射GnRH-a誘導的LH峰更接近生理，LH的半衰期明顯短於外源性的HCG，無持久的促黃體作用。有文獻報道GnRH-a誘導的LH和FSH升高持續時間大約34h，短於自然排卵周期的48h，峰值出現在用GnRH-a後9h，自然周期峰值在開始升高的14h，GnRH-a誘導的LH和FSH峰值水平與自然周期相同。在第一次使用GnRH-a12h後再次注射GnRH-a，則LH水平不再升高，表明在第一次注射GnRH-a後12h已發生垂體脫敏。黃體期垂體分泌LH脈衝減少，促黃體作用減弱，故E2、P水平明顯低於用HCG誘發排卵患者，從而預防OHSS的發生。此外，人卵巢顆粒細胞上存在高親和力的GnRH受體，GnRH-a也可能直接作用於卵巢，抑制卵巢甾體激素的合成，並有可能減少與OHSS發生有關的血管活性物質的產生，而對預防OHSS有一定的直接作用。

使用短效GnRH-a誘導排卵後，為避免OHSS的發生，不宜用HCG健黃體。由於黃體期垂體分泌LH脈衝減少，促黃體作用減弱，且GnRH-a有可能直接作用於卵巢，抑制卵巢甾體激素的合成，故黃體期應常規使用黃體酮支持黃體功能。

注射GnRH-a（曲普瑞林）方法：當成熟卵泡直徑≥18mm，皮下注射短效曲普瑞林0.1～0.2mg（德國輝凌製藥有限公司），或丙氨瑞林0.3-0.45mg肌注，36-48小時陰超檢查，排卵後口服黃體酮共14天，支持黃體功能。