成人慢性心力衰竭的診斷和治療指南（三）

4.3.1.2.3. β-腎上腺素能受體阻滯劑

β-受體阻滯劑主要抑制心衰患者交感神經系統的不良作用，這一作用遠遠超過其眾所周知的負性肌力作用。心力衰竭開始時，心臟腎上腺素能作用有利於維持衰竭心臟的功能，但長期交感神經系統激活可產生有害作用，這種作用可被β-受體阻滯劑所阻斷。交感神經激活可以通過引起外周血管收縮[247]以及影響腎鈉排泄[248]而增加心室容量和血壓。去甲腎上腺素可以引起心肌肥厚卻限制冠狀動脈向肥厚的心室壁供血，導致心肌缺血[215,249,250]。交感神經系統激活還可通過增加心臟細胞的自主性、增加心臟觸發激動和誘發低鉀[138,251-253]而有促心律失常作用。去甲腎上腺素還可增加心率和增強其它神經體液的活性。最後，通過刺激終末分化細胞的生長和氧化應激而觸發細胞死亡過程和調亡[254]。與這些有害作用有關的受體有α1、β1和β2腎上素能受體[138,215,247-254]。

    已經證明可有效降低慢性心衰患者死亡危險的β-受體阻滯劑有三種：比索洛爾[255]、琥珀酸美托洛爾（選擇性抑制β1受體）[256]和卡維地洛（抑制α1、β1和β2 受體）[263,264]。這三種藥物治療心衰的陽性結果並不能代表所有β-受體阻滯劑的有效性，臨床試驗已發現布新洛爾無效而短效美托洛爾效果較差[257-259]。階段C的心衰病人應使用上述三種藥物中的一種。這三種藥物的相對療效尚不清楚，但現有的資料提示β-受體阻滯劑對生存率的影響存在差異[257]。在一個比較卡維地洛（靶劑量25mg,2次/日）和短效酒石酸美托洛爾（靶劑量50mg,2次/日）的試驗中[259]，卡維地洛降低死亡率的效果更好。雖然上述試驗中使用的美托洛爾的劑量和成分（酒石酸美托洛爾）與通常醫生使用的治療心衰的美托洛爾一樣，但它的劑量和成分與對照試驗中可降低死亡危險的緩釋美托洛爾（琥珀酸美托洛爾）不同[256,260]。目前尚無靶劑量的卡維地洛優於靶劑量的緩釋美托洛爾的臨床試驗。

   β-受體阻滯劑在治療心力衰竭中的作用 已經在超過20項安慰劑對照的臨床研究中證實了其療效，心力衰竭病人總數超過20000例[72，76，255，260-265]。所有入選的病人均為已採用利尿劑和ACEI治療，加或不加洋地黃的收縮功能不良的病人（LVEF＜0.35-0.45）。這些研究包括多種類型的病人，如女性和老年人，以及多種病因和程度的左室功能不良病人。排除的病人包括收縮功能正常者、心率偏低（小於65次/分）或收縮壓低於85mmHg者、住院病人和Ⅳ級心力衰竭病人，這些病人沒有入選或僅占很少一部分。其中只有一項關於卡維地洛的試驗，入選病人為心功能Ⅲ-Ⅳ級沒有水腫的臨床穩定病人，結果顯示：與癥狀較輕的病人一樣，卡維地洛可以降低這些病人的死亡率[263]。

   這些研究的臨床經驗顯示：長期使用β-受體阻滯劑治療可以減輕心衰癥狀，改善病人臨床狀態，提高病人的一般狀況[266-273]。另外，同ACEI一樣，β-受體阻滯劑可以降低死亡的危險以及降低死亡或住院的聯合終點[255,260,262,263,274]。不論病人是否有冠心病或糖尿病，不論性別和種族，β-受體阻滯劑治療均可顯示出這些益處。已經使用ACEI治療的病人同樣可以從β-受體阻滯劑治療中獲益，提示聯合使用兩種神經體液系統阻滯劑可以取得相加的作用。

病人選擇 所有左室收縮功能不良且病情穩定的病人均需使用β-受體阻滯劑，除非有禁忌症或不能耐受。由於β-受體阻滯劑對生存率和疾病進展的有益作用，一旦診斷左室功能不全應儘早開始β-受體阻滯劑治療。即使癥狀較輕或對其它治療反應良好，β-受體阻滯劑的治療也是非常重要的，不能因其它藥物治療而延遲β-受體阻滯劑的使用。因此，即使治療不能改善癥狀，也應當使用β-受體阻滯劑治療以降低疾病進展、臨床惡化和猝死的危險[255,260,262,263,274]。

當考慮加用β-受體阻滯劑治療時，ACEI的劑量不需很大，因為大多數使用β-受體阻滯劑的臨床研究中使用的ACEI的劑量不大。另外，使用小劑量ACEI加用β-受體阻滯劑治療可明顯減輕癥狀和降低死亡的危險，其療效優於單純增加ACEI劑量，即使達到靶劑量[197,275]。對於當前或近期有體液瀦留的病人，在給予利尿劑之前不要使用β-受體阻滯劑，因為利尿劑可以維持體液平衡並防止使用β-受體阻滯劑引起的體液瀦留的加重[276-278]。

如何判斷病人病情已穩定，可以開始使用β-受體阻滯劑治療呢？無論癥狀輕重，準備使用β-受體阻滯劑的病人不應當是住在重症監護病房，沒有或僅有很少的體液瀦留或容量不足的證據，近期不需要靜脈使用正性肌力藥物。重症病人應首先使用其它治療心力衰竭的藥物（如利尿劑），待病情穩定後再重新評價是否可以使用β-受體阻滯劑。患有氣道反應性疾病或無癥狀心動過緩的病人使用β-受體阻滯劑時要高度謹慎，而有持續癥狀的病人則不應使用。

開始和維持治療 β-受體阻滯劑的起始劑量要非常小（見表6），如果能夠耐受，可逐漸增加劑量。在劑量遞增期間應當注意病人重要生命體征和癥狀的變化。另外，由於開始使用β-受體阻滯劑可以引起體液瀦留[276-278]，病人應當每天稱體重，一旦出現體重增加，及時增加利尿劑劑量使體重恢復到治療前水平。劑量增加時如果出現副作用，應當暫停劑量的遞增。根據這些原則，臨床試驗中的大多數病人（約85%）可以耐受短期和長期的β-受體阻滯劑治療，並達到試驗最大預期劑量[255,260,262,263]。最近資料顯示，只要病人不需要靜脈藥物治療，出院前可以安全地開始β-受體阻滯劑治療[279]。

心力衰竭病人β-受體阻滯劑應當達到多大的劑量？與ACEI一樣，臨床試驗中不是根據病人對治療的反應來調整劑量的，而是增加到研究預期的靶劑量。只有不能耐受靶劑量時才使用小劑量，因此大多數試驗沒有評價小劑量是否有效。因此，醫生應努力使心力衰竭病人的β-受體阻滯劑的劑量達到主要臨床試驗中的有效劑量。

一旦達到靶劑量，病人一般都能夠維持長期治療。要告訴病人β-受體阻滯劑的起效時間較長，可能需要2-3個月才能看到臨床療效[159]。即使癥狀沒有改善，長期治療也可以降低主要臨床事件的危險性。應當避免中斷β-受體阻滯劑的治療，否則將導致臨床癥狀的惡化[280]。

長期使用β-受體阻滯劑的病人（大於3個月）臨床癥狀惡化後如何處理？由於長期使用β-受體阻滯劑治療可以降低心力衰竭惡化的危險，在臨床癥狀惡化期間停止使用該類藥物將增加臨床失代償的危險，至少不會減少其危險。如果病人出現體液瀦留而癥狀很輕或沒有癥狀，可以增加利尿劑劑量而繼續使用β-受體阻滯劑[281]。但是如果出現低灌注，或者需要靜脈使用正性肌力藥物，最好暫時停止使用β-受體阻滯劑直到病人臨床狀況穩定。在這些病人，最好使用不依賴於β-受體的正性肌力藥物（如磷酸二酯酶抑製劑米力農），一旦病情穩定，應繼續使用β-受體阻滯劑以降低臨床惡化的危險。

治療的風險 使用β-受體阻滯劑時可能出現4種不良反應應當引起注意。

1．體液瀦留和心力衰竭惡化  使用β-受體阻滯劑可以引起體液瀦留[276-278]，通常沒有癥狀而僅表現為體重增加，最後可導致心力衰竭癥狀的明顯惡化[282]。治療前有體液瀦留的病人在治療期間更易發生體液瀦留。因此，在開始使用β-受體阻滯劑前應當保證病人沒有液體超負荷。而且應當密切監測病人的體重和心力衰竭惡化的徵象，如果體重增加，不論有無心力衰竭癥狀惡化均應增加利尿劑劑量。體液瀦留和心力衰竭惡化一般不需停止β-受體阻滯劑的治療，通常這些病人通過強化常規治療就可以取得較好效果，經過治療，這些病人可以繼續長期使用β-受體阻滯劑。

2．乏力  使用β-受體阻滯劑治療可以引起乏力和虛弱的感覺。多數情況下不需要治療，數周后這種乏力的癥狀可自行消失。但有些病人癥狀可能很嚴重，不能繼續增加劑量甚至需要停葯。乏力的治療可以採取減少β-受體阻滯劑的劑量（或利尿劑劑量），但如果乏力同時伴有外周低灌注則應當停用β-受體阻滯劑，過一段時間後再開始治療或換用另一種有效的β-受體阻滯劑可能會成功。

3. 心動過緩和傳導阻滯 β-受體阻滯劑造成的心率和心臟傳導減慢通常沒有癥狀，因此一般不需要處理。然而，如果當心動過緩伴隨頭昏或頭暈及出現Ⅱ度或Ⅲ度傳導阻滯時，應該減少β-阻滯劑的劑量。同時也應該考慮到藥物間相互作用的可能性，其它引起心動過緩或心臟阻滯的藥物需要停用。同時植入起搏器或進行心臟同步化治療（CRT）從而保證能夠應用β阻滯劑的作用還不十分清楚。

4. 低血壓 β-受體阻滯劑（特別是同時阻斷α1受體）會造成低血壓，通常無癥狀，但也會引起頭昏、頭暈、視力模糊[262]。對於阻斷α1受體的β阻滯劑如卡維地洛，擴張血管的副作用通常在應用初始劑量或劑量開始增加的24～48小時內出現，一般再次應用時會消失而不需要改變劑量。在一天中不同時間服用β-阻滯劑和ACEI可以減少低血壓的危險。如這樣無效，則需要暫時減少ACEI劑量。在容量不足的患者中，減少利尿劑的劑量也會緩解低血壓的癥狀，但減輕利尿治療會增加繼發液體瀦留的危險[276-278]。若低血壓伴隨臨床低灌注的證據時，β-受體阻滯劑應減量或停用。

4.3.1.2.4. 洋地黃

洋地黃糖甙通過抑制Na⁺-K⁺ ATP酶而在心衰患者治療中發揮作用，心肌細胞Na⁺-K⁺ ATP酶的抑制導致心臟收縮情況的改善，數十年以來，洋地黃在心衰中的益處一直歸功於這種正性肌力作用。然而，近期的證據表明，洋地黃的益處可能部分與非心肌組織中Na⁺-K⁺ ATP酶的抑制有關。迷走神經傳入纖維Na⁺-K⁺ ATP酶的抑制增加了心臟壓力感受器的敏感性，繼而降低了中樞神經系統的交感傳出[284,285]。另外，通過抑制腎臟的Na⁺-K⁺ ATP酶，洋地黃減少了腎小管對鈉的重吸收[286]，從而使轉運至遠端腎小管的鈉量增多，抑制了腎臟的腎素分泌[287]。根據這些觀察提出了假說，即在心衰中洋地黃的作用主要是減輕了神經體液系統的激活，並不是它的正性肌力作用。雖然在過去的200年間，很多種洋地黃糖甙應用在心衰的治療中，美國最普遍使用的製劑是地高辛。

洋地黃在心衰治療中的效果

幾個安慰劑對照試驗顯示，在輕、中度心衰患者中使用地高辛治療1～3個月能改善癥狀，提高生活質量和運動耐量[57.289-294]。不管基礎心律（竇性心律或房顫）、心衰原因（缺血性或非缺血性心肌病）、合併治療情況（使用或不使用ACEI）如何，均可觀察到這些益處。在入選患者為Ⅱ級或Ⅲ級的長期試驗中，使用地高辛治療2～5年不影響死亡率，但輕度降低死亡和再住院聯合終點的風險[113]。

洋地黃在心衰中的實際應用

患者的選擇  在利尿劑、ACEI（或ARB）和β阻滯劑治療過程中持續有心衰癥狀的患者可考慮加用地高辛[295,296]。對利尿劑、ACEI和β阻滯劑治療沒有反應的癥狀嚴重的患者，可開始加用地高辛治療。地高辛治療也可被延遲到患者對ACEI和β阻滯劑治療產生反應後，或在使用神經激素拮抗劑治療後仍有癥狀的患者中使用。另一種策略為在這種有癥狀的患者中開始使用醛固酮拮抗劑，推遲加用地高辛，除非病人對治療無反應或不能耐受醛固酮拮抗劑。如果患者服用地高辛但未服用ACEI或β阻滯劑，地高辛治療不應停止，但適宜的治療應為開始使用神經激素拮抗劑。在心衰合併慢性房顫的患者中，常規服用地高辛，但在控制心室率方面，β阻滯劑與地高辛合用更有效，特別是在運動過程中[297-300]。由於β阻滯劑改善生存率，並能有效地控制心率，地高辛應作為心率控制的輔助用藥。

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