正確認識耐葯菌感染與ICU患者高死亡率相關的原因

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正確認識耐葯菌感染與ICU患者高死亡率相關的原因重症行者翻譯組葉朝明譯梁艷校對多重耐葯菌相關感染的發病率 在ICU中，多重耐葯菌（MDR）相關感染的發病率居高不下。根據一項大型的多國參與的EPIC II研究的結果，在確診存在感染的患者中，被鑒定為多重耐葯菌感染的佔36%。導致細菌耐葯的主要危險因素有：既往抗生素治療暴露史、長期住院和長ICU滯留時間、植入式裝置的應用、患者同患多病及當地的流行病學情況。 多重耐葯細菌是導致患者死亡的一個危險因素 眾所周知，對於嚴重感染的危重病患者來說，多重耐葯菌感染是導致其死亡的一個危險因素。一項最近的meta-分析結果是支持先前的研究發現的，即對於由革蘭氏陰性菌引起的院內感染的死亡率，多重耐葯菌的感染是一個重要的決定因素。此外，由於住院時過長也是獲得多重耐葯菌感染的一個危險因素，而多重耐葯病原體引起的感染往往又產生較高的醫療費用和延長患者住院時間，因此在它們之間形成了一個惡性循環而不斷延續。 導致多重耐葯菌感染患者的死亡率增加的決定因素 在總結感染多重耐葯病原體的危重患者的預後時發現，延遲給予有效抗菌藥物治療是一個關鍵問題。在對發病背景條件及全身性感染的嚴重程度進行校正後，不恰當的初始抗菌治療（IIAT）是發生致命性結果的強烈預測因子。由多重耐葯菌引起的感染已一再被證實是不恰當的初始抗菌治療的一個主要的危險因素（圖1）。對於感染了產超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）的腸桿菌科細菌的菌血症患者，接受不恰當的初始抗菌治療的可能性是感染了對一線β-內醯胺類抗生素敏感菌株的五倍以上。在最近的一項多國參與的研究中，納入了740例醫院獲得性銅綠假單胞菌肺炎的患者，在分離出多重耐葯菌的病例中，不恰當的初始抗菌治療的頻率為38%，而在分離出非多重耐葯菌的病例中僅為19%。對於產KPC碳青黴烯酶的肺炎克雷伯菌，耐碳青黴烯類的鮑氏不動桿菌或嗜麥芽窄食單胞菌這三種細菌引起的感染，不恰當的初始抗菌治療可能出現得更為頻繁。總的來說，已有確鑿的證據表明感染多重耐葯革蘭氏陰性菌的ICU患者死亡率的上升與不恰當的初始抗菌治療之間是相關的。感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的患者接受不恰當的初始抗菌治療的機率同樣很高，導致這些患者的校正死亡率上升達兩倍之多。然而，很少有研究去評估多重耐葯菌感染對接受了充分的初始抗菌治療的患者死亡率的影響。對於這部分患者，在對混雜因素仔細校正後，多重耐葯菌對其死亡率可能並無顯著影響。對於多重耐葯菌相關感染的患者，導致其高死亡率的其它可能原因有：藥物毒性、抗生素的藥物代謝動力學改變，隨後產生的耐藥性以及患者同患多病的情況。由於可供治療選擇的抗菌藥物數量有限，在臨床實踐中可能需要使用最後的具有潛在毒性損害的抗菌方案。例如，對耐碳青黴烯類的革蘭氏陰性菌感染，給予持續大劑量多粘菌素或氨基糖苷類抗生素抗感染治療，這可促使急性腎損傷的發展，特別是原來就存在腎功能不全、休克或同時應用其它腎毒性藥物的患者。此外，超說明書大劑量使用抗菌藥物，如碳青黴烯類，頭孢吡肟，和替加環素，也可能會帶來更嚴重的毒性損害。在危重病患者中，一些抗菌藥物的葯代動力學特點發生了顯著改變，可能會導致抗生素無法達到最佳劑量，並使治療效果變差。事實上，一些病理生理學狀況也會誘發抗菌藥物濃度下降的風險，這主要發生在治療的前24小時至48小時之間。在嚴重全身性感染和感染性休克的患者中，由於機體處在高動力的休克狀態下，腎臟清除率和血管通透性均明顯增加，從而促使抗菌藥物表觀分布容積的增加，這是導致抗菌藥物濃度下降的主要影響因素。這更多是發生在那些對於多重耐葯病原體最小抑菌濃度較高的處方藥物治療的過程中。此外，其它導致耐葯的情況可能會偶爾出現，如染色體突變和突變篩選（例如，由於膜孔蛋白缺失或外排系統過度表達或先天性的產β-內醯胺酶，使細菌獲得對抗菌藥物的抗滲透性），特別是銅綠假單胞菌和其他非發酵革蘭氏陰性菌。與抗菌藥物治療不相關的其它附加因素也應該加以考慮。在這種情況下，患者的基礎條件在預後評估中起到重要的干擾作用。事實上，包括高齡、慢性疾病，ICU停留時間過長或對有創性維持生命治療的需求等均會增加多重耐葯病原體感染的風險，但與此同時它們又各自對ICU的死亡風險產生獨立的影響。因此，對於多重耐葯菌感染患者或定植者，應廣泛實施接觸隔離措施，以預防交叉感染及局部爆發流行。這些措施可以減少醫護人員干預的頻率以及對病人監護的干擾，這二者都是可導致較高的醫療差錯發生率的，同時還可預防在ICU停留期間不良事件的發生。因此，儘管這還需要進一步的研究支持，但是這方面的病人的管理如果做得不好，可能導致較差的預後。最後，有一個大家認可的概念就是多重耐葯菌的「能量消耗」，它意味著多重耐葯菌的毒力降低。然而，革蘭氏陰性菌中的質粒攜帶的抗病基因也可以編碼毒力決定因素或因子，以提高受體菌的生存能力。對於銅綠假單胞菌，另一個相反的觀點是，多重耐葯菌的眾多表型中，在銅綠假單胞菌菌株中觀察到的較為常見的是III型分泌系統，它可分泌ExoU（ExoU是一種磷脂酶，銅綠假單胞菌分泌的四種毒素中最具破壞性的一種），這是影響肺泡上皮損傷及肺炎嚴重程度的一個關鍵的致病因子。到目前為止，耐藥性和毒力之間的關係的臨床意義仍然是模稜兩可的，並且他們之間的關係應該可能應用菌株水平法解釋，而不是物種水平法。

結論和未來的研究方向 對於多重耐葯菌感染的患者，應致力於提高給予適當的初始抗菌治療的可能性，並減少隨後細菌耐葯的出現。足夠劑量的抗菌藥物治療對於危重病患者來說是一個關鍵點。抗菌藥物治療的毒性也應仔細進行監測。此外，旨在減少多重耐葯菌在ICU內傳播的預防措施是必要的，以減少多重耐葯菌相關感染的發生。未來的研究應確定快速診斷方法的準確性，以提高適當的初始抗菌治療的可能性，並減少不必要的抗菌治療。關於金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的單克隆抗體對預後的影響，目前正在對定植或感染這些細菌的患者中進行研究。這些研究在如何降低多重耐葯菌在危重病患者中的致病性方面，也將給我們提供有趣的信息。

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