顱咽管瘤治療專家共識(2016)

1932年Cushing教授就指出顱咽管瘤是最困擾神經外科醫生的顱內腫瘤。直到今天，對顱咽管瘤患者實施較為滿意的手術治療仍然是神經外科醫師所面臨的巨大挑戰。一方面目前對於顱咽管瘤最佳治療策略仍存在爭論，另一方面由於對顱咽管瘤的認識參差不齊，不同醫療機構對顱咽管瘤的處理方案差異很大。此外，對於術後水電解質紊亂、內分泌功能障礙、肥胖、認知功能障礙等垂體－下丘腦功能障礙的認識不足，嚴重影響顱咽管瘤患者的預後。為了提高顱咽管瘤治療水平，中華醫學會神經外科學分會小兒神經外科學組，組織了神經外科、放療科及內分泌科等有關專業的專家們撰寫了《顱咽管瘤治療專家共識》(以下簡稱本共識)，希望通過本共識使我國醫師對顱咽管瘤病理生理狀態加深理解，提高顱咽管瘤治療的水平，規範治療，進而改善患者的預後。

顱咽管瘤的流行病學、治療策略及現狀

顱咽管瘤占顱內腫瘤的2%～5%，是兒童常見的顱內腫瘤，位居兒童顱內腫瘤的第2位，約佔兒童顱內腫瘤的5.6%～15%，占兒童鞍區腫瘤的54%。顱咽管瘤主要有2個發病高峰期：5～15歲的兒童以及40歲左右的成人。發病具有明顯的地域特徵，多見於東亞地區和非洲。

手術是治療顱咽管瘤的主要手段。顱咽管瘤雖然是良性腫瘤，但位置深在，毗鄰重要神經血管結構，部分患者手術難度較高。因此，三維適形放療、立體定向放療、ommaya囊植入並核素內照射、化療等治療方式仍然在廣泛使用。顱咽管瘤的手術治療需要在充分保護垂體－下丘腦功能及視路結構的前提下積極地追求全切除方能治癒。對於嚴重侵犯下丘腦結構的顱咽管瘤，手術中對第三腦室壁結構與腫瘤間形態學關係的充分辨識至關重要，可最大限度地提高其全切除率。如果術後腫瘤殘留，在充分告知患者放療併發症(導致內分泌水平下降、導致再次手術困難等)的前提下，放療是可能的選擇。因為治療策略與手術水平的不一，因此，不同報道的複發率、生存率、垂體－下丘腦功能、生存質量等差別較大。

診斷

顱咽管瘤是生長相對緩慢的腦外腫瘤，除內分泌癥狀外，通常在腫瘤較大的時候才開始出現臨床表現。主要為：顱內壓增高癥狀(頭痛、噁心、嘔吐)、視力下降、垂體－下丘腦功能障礙。當腫瘤發展到一定程度，這幾種臨床表現可以同時存在。兒童患者的生長發育和視力障礙發生率較高，成人內分泌功能障礙發生率較高。內分泌功能障礙包括生長激素(GH)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)缺乏。部分顱咽管瘤患者具有下丘腦功能障礙，主要為：肥胖，疲勞，行為變化，晝夜睡眠節律不規律，渴感消失，體溫、心率和血壓變化；甚至致死性下丘腦功能障礙。患者出現視力下降和視野缺損的情況的發生率較高。

顱咽管瘤位於鞍區，可向各個方向生長，個體差異較大。影像學上呈類圓形或分葉狀。腫瘤為囊性、實性、混合性。囊液的磁共振成像(MRI)表現：T2WI大多數為高信號，部分為低信號(有角蛋白或鈣鹽結晶)，T1WI因其成分不同而表現為低信號(含正鐵血紅蛋白)或高信號(其他蛋白含量高)。計算機斷層掃描(CT)：囊液在CT上多為低密度影。實性成分在CT上為不均勻、等或稍高密度。MRI的T1WI上信號強度與灰質相似；T2WI多為不均勻的高信號。實性部分及囊壁的MRI增強掃描可有明顯或不均勻強化。

病理學特徵

顱咽管瘤是常見的腦實質外起源的腫瘤，病理上分為成釉上皮型和鱗狀乳頭型。目前研究認為，成釉上皮型顱咽管瘤主要是由殘存於Rathke囊的上皮細胞CTNNB1基因外顯子3發生突變，導致其編碼的β－catenin不能被降解，激活經典wnt通路導致腫瘤發生；鱗狀乳頭型顱咽管瘤可能是由於殘存於結節漏斗部的Rathke囊的上皮細胞發生鱗狀化生導致，近年來BRAF V600E突變被發現廣泛存在於鱗狀乳頭型顱咽管瘤中。成釉上皮型顱咽管瘤主要以指輪狀細胞、柵欄樣上皮細胞、星網狀細胞、濕性角化物以及散在的鈣化為主要病理學特徵，與神經組織毗鄰處往往可見到膠質增生帶，部分與下丘腦毗鄰處可見腫瘤呈指狀生長進入下丘腦神經組織內，但不屬於三腦室內腫瘤。鱗狀乳頭型顱咽管瘤以復層鱗狀上皮形成乳頭狀為主要特徵，乳頭結構中心可見血管，鈣化、濕性角化物罕見。兩型顱咽管瘤間質中均可見到不同程度的炎症細胞浸潤。既往文獻還報道，混合型顱咽管瘤，即同時擁有兩種類型顱咽管瘤的病理學特徵，現在認為混合型顱咽管瘤並不存在。

手術治療

手術是顱咽管瘤最主要的治療手段，應在充分保護垂體－下丘腦功能及視路結構的前提下積極追求全切除，這是保證患者無瘤長期生存的基礎。

國內外學者根據解剖位置、與視交叉關係、對三腦室底推擠的程度等對顱咽管瘤進行分型。例如Yasargil等、Wang等及Steno等使用的鞍下或鞍上型，腦室內或腦室外型腫瘤；Hoffman使用的視交叉前或視交叉後型腫瘤；Kitano等使用的視交叉下型腫瘤；Kassam等使用的漏斗部前、穿漏斗部和漏斗部後型腫瘤；以及一些學者基於起源位置和周邊膜性結構關係提出的QST分型。腫瘤的分型可以解釋腫瘤的位置以及生長模式，能為手術入路的選取提供幫助。顱咽管瘤是一種起源於腦實質外的腫瘤，但是會凸入腦實質生長。顱外入路(經蝶、擴大經蝶等)、經顱入路(經翼點、擴大翼點等)、經顱經腦入路(經終板、胼胝體、側腦室等)均被用於腫瘤切除。手術醫生應該根據不同分型的顱咽管瘤，在不同入路的優勢和使用不同入路的代價之間進行權衡，選擇最佳預後的入路。Q型起源於鞍膈下，為鞍內、鞍內鞍上型，可以經顱或經蝶進行手術。S型起源於垂體柄蛛網膜袖套內，為鞍上腦室外型，可經顱或經蝶進行手術。T型起源於結節漏斗部，為結節漏斗型，建議選擇經顱或經顱經腦入路，部分可選擇經碟入路。對於侵入腦實質較多的腫瘤，尤其是高度超過中間塊或超過前交通動脈1 cm的，建議選擇經顱經腦入路。複發的患者或接受過放療的患者，建議採取經顱聯合入路。

顱咽管瘤切除術的關鍵是腫瘤與下丘腦－垂體柄及下丘腦組織之間關係的明確與辨識。腫瘤與顱內正常結構之間存在蛛網膜、軟腦膜以及膠質反應層界面。在這些界面分離腫瘤不容易損傷正常神經組織及Willis環的細小分支血管。腫瘤的鈣化需要經過仔細的銳性分離，多數情況下只要在直視下銳性分離就能安全地全切除。盡量識別和保留垂體柄，垂體柄的保留程度直接影響到術後內分泌紊亂的發生率和嚴重程度，術中垂體柄的辨認與保護可以作為下丘腦保護的標誌性結構，應積極尋找和保護。根據術前影像學表現判斷垂體柄的位置，術中根據垂體柄與不同類型腫瘤的關係，儘可能多地或完整地保留垂體柄，可減少和減輕術後尿崩症。

圍手術期管理(表1)

1術前檢查：

顱咽管瘤這樣一個生長方式複雜多變的腫瘤，當臨床考慮顱咽管瘤的診斷時，除常規檢查外，需要完善以下檢查：(1)鞍區平掃加增強MRI，鞍區三維CT平掃。必要時行CTA，MRA或數字減影血管造影(DSA)檢查，評價腫瘤與血管的關係。(2)垂體前葉激素水平測定：皮質醇(F，上午8：00采血)，測定促腎上腺皮質激素(ACTH)水平、甲狀腺功能[遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、遊離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)]、生長激素(GH)水平、胰島素樣生長因子(IGF)－1水平、性激素6項[卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、孕激素(P)及泌乳素(PRL)]、24 h尿遊離皮質醇，清晨皮質醇為3～18 mg/L時需要進行ACTH激發實驗。(3)多飲多尿癥狀明顯患者：監測血漿滲透壓，24 h尿量，24 h尿遊離皮質醇，尿比重、尿滲透壓及尿電解質情況。對於確診中樞性尿崩困難的患者，應行加壓素試驗，以明確是否存在中樞性尿崩症。行血離子檢查(鉀鈉氯)。(4)視力、視野檢查：鞍區病變的佔位壓迫和手術所致的損傷，均可導致視神經功能暫時或永久受損。術前獲得患者視力、視野情況，便於與術後視力、視野情況對比，有利於術中對視力、視野的保護。

顱咽管瘤術後發生尿崩比例較高，同時滿足以下兩個條件即可診斷尿崩：(1)血漿滲透壓>300 mOsm/L，同時尿滲透壓<300><1；(2)連續2 h尿量="">4～5 ml·kg^－1·h^－1。典型過程分為3個階段：術後尿崩期(術後1～3 d左右)，低血鈉期(術後3～9 d左右)，長期尿崩期(術後7～9 d之後)。應該在嚴密監測出入量和電解質的前提下，及時調整輸入量以及輸入液體的電解質比例，保持患者在手術後急性期內基本的水電解質平衡狀態。輕、中度尿崩症，建議垂體後葉素肌注或口服去氨加壓素治療；重度尿崩症，建議使用去氨加壓素或垂體後葉素持續微量泵注入，並監測中心靜脈壓。

對於高鈉血症，限制鈉鹽和含鈉液體輸入；動態監測血鈉水平，如果血鈉水平繼續上升，可以胃管定期注入白開水，並注意糖皮質激素的補充，必要時血液濾過；注意如果開始限尿治療，謹慎使用降血鈉治療，防止血鈉水平迅速下降導致嚴重後果。同時應監測血糖水平，若存在血糖升高，加重患者高滲狀態，可以泵入胰島素降糖。對於嚴重低鈉血症，第1小時3%NaCl 150 ml靜脈滴注20 min，20 min後複測血鈉，目標1 h血鈉上升5 mmol/L。1 h後癥狀無改善：繼續靜脈滴注3% NaCl，使血鈉上升1 mmol/L/h，直到血鈉達到130～135 mmol/h和癥狀改善。如1 h後癥狀改善根據尿量和尿鈉的排出情況，繼續靜脈滴注3% NaCl。原則上第1個24 h內限制血鈉上升在10 mmol/L，隨後每日血鈉上升<8 mmol/l，達到目標血鈉130～135="">

3圍手術期內分泌替代治療：

顱咽管瘤圍手術期應該重點關注糖皮質激素的應用，術前應該根據皮質醇檢測結果決定是否進行替代治療(圖1)。手術當天可予持續靜脈輸注氫化可的松，劑量為200～300 mg。術後1～3 d：術後監測尿量和電解質水平：如血鈉偏高，在補液同時，可予小劑量(0.025～0.05 mg)去氨加壓素(彌凝)對症治療，兒童應注意根據其公斤體重進行劑量的調整劑量。術後第3～5天：根據患者的一般狀態、食慾、血壓、血鈉，決定補充糖皮質激素劑量。靜脈輸注氫化可的松50～100 mg 2次/d；繼續監測電解質和尿量，開始規律服用彌凝(根據尿量及體重調整劑量)。術後第5～7天：逐漸減少糖皮質激素劑量到氫化可的松20 mg 3次/d，或潑尼松5 mg 3次/d，根據患者病情，開始甲狀腺激素替代治療。

圖1 皮質醇軸管理流程

顱咽管瘤的其他治療

由於顱咽管瘤常常累及三腦室前部，周邊下丘腦等結構功能重要，部分腫瘤與周邊重要結構關係密切，為保護重要結構，可能導致部分腫瘤殘存，這部分患者近期複發率高達50%，遠期複發難免。因此，放射治療(三維適形分割放療、立體定向放療和放射外科治療)、囊內近距離放、化療(P32/I131以及博來黴素等)、干擾素治療等可作為延緩複發的治療手段。但是這些姑息性治療方法的遠期療效仍需進一步研究與評價。

放療可延緩顱咽管瘤的複發，短期內控制腫瘤具有一定的療效。對於多次複發、不能根治、年齡較大或難以耐受手術的患者可進行放射治療。放射治療可能引起腫瘤周圍的下丘腦、視交叉、腺垂體、垂體柄等相鄰部位及額葉的損傷，故治療後患者可出現垂體功能低下表現以及記憶力減退等癥狀，同時會加重腫瘤與周圍組織結構粘連，給再次手術帶來困難。兒童顱咽管瘤患者，尤其是<>

Ommaya囊置入並同位素放療是一種治療囊性顱咽管瘤的方法，對於一些不願意接受手術的兒童患者，可以通過置入Ommaya囊來推遲接受手術治療。接受Ommaya囊植入並不影響遠期的預後，但可以有效推遲手術時間。要注意的是囊液會刺激周圍組織形成肉芽，這樣會導致引流管的各個洞口周圍有很多組織包繞引流管生長，有的甚至長入引流管的引流口內，加大了手術切除的難度，術者需要特別注意這種情況。

長期激素替代治療及隨訪

顱咽管瘤存在內分泌障礙是普遍現象，兒童患者的生長發育問題更加複雜，應該重視術後的長期激素替代治療及隨訪。

對於輕度尿崩症患者，無需藥物處理；對於中重度尿崩症患者，在補充體液丟失量的同時應給予抗利尿激素(ADH)治療，控制尿量在200 ml/h左右。長期過量不恰當使用ADH藥物會導致稀釋性低鈉血症，應注意定期複查血電解質。術後1個月內每周檢查血電解質水平。術後1～6個月每個月檢查電解質和肌酐水平(必要時加強監測頻率)。根據血漿滲透壓和血鈉濃度以調整合適的劑量和給葯間隔時間。部分低鈉血症可通過補充糖皮質激素進行治療，可經驗性使用氫化可的松(50～100 mg/8 h，靜脈給葯)，逐漸調整劑量到15～25 mg/d。

對於腎上腺皮質激素分泌不足的患者首選氫化可的松進行替代治療，15～25 mg，2～3次/d，也可應用潑尼松。兒童用藥劑量為6～10 mg·m^－2·d^－1，分2～3次服藥。應該使用最小劑量的糖皮質激素模擬皮質醇生理分泌節律進行用藥，50%～60%劑量在白天給葯，使患者皮質醇水平達到正常值。劑量調整主要依據臨床經驗及調整後患者是否出現新發或癥狀緩解，不合理的提升糖皮質激素劑量也容易導致腎上腺危象的發生。

建議對甲狀腺激素缺乏的患者使用左旋甲狀腺素(L－T4)治療，從低劑量開始逐漸增至25 μg/1～2周，兒童應根據其公斤體質量進行劑量的調整。應先排除中樞性腎上腺低能症後再使用L－T4，以免出現腎上腺危象。如果在未評估腎上腺功能時開展了L－T4治療，可預防性使用類固醇激素(氫化可的松或醋酸可的松)。治療過程中需1～2個月調整一次劑量，使FT4逐漸升高到正常範圍的中值水平。不應根據TSH水平調整藥量。

如果腫瘤術後1～2年，無複發跡象，可考慮生長激素替代治療，生理劑量的生長激素，不會促進腫瘤複發。對兒童和成人，補充生長激素都具有重要的意義。生長激素長期替代治療過程中，應定期複查鞍區MRI。對於骨骺未閉合的兒童，生理劑量(0.1 U/kg)或更小劑量的生長激素，有助於身高增加，同時改善機體物質代謝，減少腹部脂肪，治療效果良好。治療期間，應監測身高增長幅度、甲狀腺激素、血糖、IGF－1水平和骨齡。在替代治療的過程中，甲狀腺激素的劑量往往需要增加。IGF－1的水平升高到相應生物年齡(最好是骨齡)階段的正常值範圍內為宜。成人生長激素缺乏症的替代治療應當遵循個體化原則，而不是根據體重決定劑量。建議從小劑量人重組生長激素開始(0.2 mg，睡前用)，逐漸增加劑量，當恢復正常IGF－1值或出現疑似不良反應癥狀或臨床癥狀改善(如：體脂分布、運動能力、神經心理表現、骨密度恢復，心血管事件危險因素減少)時停止增加劑量。<30歲的患者起始劑量要相應提高，而>60歲的患者起始劑量應控制在<0.2～0.4>

暫時無生育需求的成年患者，應給予長期性激素替代治療，以維持第二性徵、增加骨密度。為推遲兒童患者骨骺閉合而獲得更好的最終身高，應該在女童12～13歲，男童14～15歲開始少量性激素補充。對於成年男性患者，在除外禁忌證(紅細胞增多症、嚴重睡眠呼吸暫停、前列腺癌)後，應根據年齡，癥狀和可能的合併症調整睾酮劑量，使血漿睾酮水平盡量接近正常值。可選擇的藥物有：十一酸睾酮口服製劑40～80 mg，3次/d或長效十一酸睾酮注射製劑250 mg肌內注射，1次/月。睾酮替代治療期間，應通過檢測男性鬍鬚生長，肌肉質量及力量，血紅蛋白，紅細胞計數及血細胞比容，血脂，前列腺特異性抗原PSA水平及前列腺體積，骨量來評估療效。乳腺癌與前列腺癌患者，血細胞比容>50%，未經治療的嚴重的呼吸睡眠暫停綜合征，嚴重的下尿道梗阻以及嚴重的心功能衰竭是睾酮替代治療的禁忌證。

對於年輕成年女性患者，可用雌孕激素序貫替代治療，保持女性體態和月經來潮，最常用的替代療法為口服雌二醇(2 mg/d)。對於子宮結構完整的患者，還需要在每月初的10～12 d內加用甲孕酮10 mg/d，避免子宮內膜過度增生降低子宮癌變風險。對於年齡較大，不考慮月經來潮的女性患者，在完善宮頸刮片、乳腺超聲和子宮卵巢超聲後，如無其他禁忌證(高凝狀態、乳腺癌家族史)，可予以替勃龍1.25～2.5 mg/d口服。服藥期間，應每年常規進行婦科檢查。雌激素可降低皮質醇結合球蛋白數量，因此同時口服雌激素的女性患者應適當提高糖皮質激素劑量。

隨訪能及時發現腫瘤複發，對水電解質及內分泌狀態進行及時的糾正和治療。應在術後14、30 d，3、6個月及1年進行內分泌、電解質、肝腎功能及鞍區MRI檢查(必要時增加隨訪頻率)，並且記錄體質指數及生活質量評估結果。建議參考Duff等^]或De Vile等的生活質量評估量表，對神經系統功能、視力視野、垂體功能、下丘腦功能、精神心理，以及兒童受教育能力和成人工作能力等方面進行評估。1年以後，每年隨訪至少1次，除以上所有內容，還應包括骨齡(兒童)或骨密度(成人)檢查。鑒於顱咽管瘤大部分在5年內複發，建議對所有患者隨訪至少5年。同時應注意患者的飲食攝入及體重情況，進行必要的相應控制，避免因下丘腦功能障礙，出現過度飲食，導致過度肥胖，出現相關併發症。

複發的處理

顱咽管瘤全切除後仍有一定的複發比例，次全切除、部分切除即使輔助放化療後複發仍不可避免。腫瘤複發後，容易導致內分泌功能障礙、視力下降甚至失明。所以顱咽管瘤患者要及時複查，以避免或減少腫瘤複發導致的各種神經功能障礙。複發顱咽管瘤的生長方式與原發腫瘤的生長方式密切相關。對於鞍內起源的Q型腫瘤，對蝶鞍內腫瘤包膜的不完全切除，是容易導致腫瘤複發的原因。對於結節漏斗部起源的T型腫瘤，為保護下丘腦結構，容易導致腫瘤殘存，這部分患者也比較容易複發。複發顱咽管瘤可以在不加重內分泌障礙的基礎上再次手術，建議再次全切除術治療。建議選擇有利於全切除腫瘤的入路進行手術，以更好地暴露腫瘤，並且避免在處理前一次手術造成的粘連而浪費過多的時間和精力。多次複發又難以全切除的患者可選擇放射治療。

本文來源：中華醫學雜誌, 2017,97(17): 1283-1289.