治療過程記錄

05-31

我不清楚象我這樣年輕就絕經的女人有多少，僅把治療過程記錄下來．１．首先服用黃體酮５天，從周二早晨開始服用，到周六早晨停用，因出差最後一次葯未服用．結果：周一早晨來月經．２.　月經第三天去檢查激素水平，周五去拿結果，醫生診斷已經絕經，當時的心情很遭糕．３．周五做了Ｂ超和鉬靶，一切都很正常，有輕微乳腺增生．回家上好鬧鐘，定時每天服用補佳樂，今天還是感覺睡眠不好，口渴．上網查了一下關於絕經的資料，貼上來以備檢查．絕經過渡期和絕經後激素治療臨床應用指南

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修訂稿草案（2006年）

中華醫學會婦產科學分會絕經學組

編者按 2006年5月13日，中華醫學會婦產科分會絕經學組在北京召開了對「HT臨床應用指南（2003）」修訂研討會，會上來自全國10個省市24位該領域專家共同研討了WHI後的絕經後激素治療、低劑量性激素治療、性激素的臨床應用、國際學術團體對絕經過渡期和絕經後激素治療的指導意見、或立場聲明、或指南。對「HT臨床應用指南（2003）」提出了修訂建議。本文將專家們的建議綜合為「絕經過渡期和絕經後激素治療臨床應用修訂稿草案（2006）」。

一、「激素治療臨床應用指南」修訂的背景

激素治療（HT）是為女性因卵巢功能衰退，性激素不足所影響的健康問題而採用的臨床醫療措施，應在有適應證（需要用），而無禁忌證（可以用）的情況下應用。這一治療方法已在數十年的臨床應用及利弊研討中進步、發展，作為緩解中到重度絕經相關癥狀的治療方法，其療效已得到充分肯定，無其他治療方法可以取代。但如何提供最好的臨床醫療以緩解絕經癥狀和預防較遠期的絕經後退化性疾病，仍在爭論之中。觀察性研究提示激素療法（Hormone Therapy，HT）具有心臟保護作用，為驗證這一結果的正確性，為得到最佳證據，進行了幾項大規模多中心的隨機對照臨床試驗（RCT）。這些RCT主要有，心臟和雌、孕激素補充治療研究—Ⅰ期和Ⅱ期（HERSⅠ，HERSⅡ）及婦女健康基礎干預研究中的雌、孕激素（WHI EPT）和單雌激素治療（WHI ET）。與其他RCT不同的是，它們不是以中間指標，而是以疾病作為研究的終點。這些RCT的結論指出：HT不應該作為一級和二級預防CVD而開始或繼續使用；HT用於預防絕經後婦女慢性病，其總體健康並無收益。因此，為預防慢性疾病不推薦絕經後婦女使用HT。關於乳腺癌， HT-EPT 5年輕度增加其危險，每1000名應用HT的婦女，額外增加4名。當這些RCT研究陸續發表，尤其2002年7月美國的WHI-EPT發表後，認為HT的「弊大於利」的觀點迅速傳播，在婦女、醫師和媒體中產生了極大困惑、關注和爭論。使婦女和醫師對HT擔憂、害怕，甚至反對HT用於圍絕經期的治療。為什麼HT在臨床應用中十分有效，卻又如此脆弱？問題在哪？由觀察性研究所引發進行了RCT，然而兩類研究對心臟保護作用的結果顯著不同，這是為什麼？國際學術團體包括國際絕經協會對此已達到共識：在這兩種不同類型的研究中，試驗人群存在至關重要的差異。在觀察性研究中，服用激素的是絕經過渡期的婦女，她們大多數都有癥狀，開始治療時多在55歲或更年輕。相反，在三個RCTs中，89％的婦女在55歲或年齡更大時開始接受HT。即，在觀察性研究中的婦女主要是處於絕經過渡期、具有激素缺乏癥狀而就診的婦女；而RCTs中的婦女是通過設計方案募集的對象。由於研究設計所限，這些RCT的研究人群主要是老年人。HERS研究心臟病的Ⅱ級預防，對象為已有冠心病的婦女，因此，平均年齡為67歲；WHT的設計規定對象入選年齡為50-79歲，平均年齡為63歲。她們中大部分在絕經的第2個10年中或之後，其中約50%以上合併心血管性亞臨床問題和心血管性疾病，少有嚴重的絕經癥狀。因此，主要問題並非直接與絕經相關。這提示不同生理狀況可能與結果差異有關。研究對象的年齡和身體狀況不支持WHI是一項針對心血管疾病Ⅰ級預防的試驗。近來（2005，2006）對WHI研究結果再分析後指出，在絕經過渡期和絕經早期使用HT不增加冠心病危險，個體化應用ET可能將會獲得在心臟、代謝和乳癌等方面的額外益處。國際學術團體的指導建議強調，這些RCT研究不能完全照搬過來，用於指導最需要HT的絕經過渡期和絕經早期婦女的臨床實踐。儘管WHI的研究結果給臨床醫生和患者都帶來了觀念上的衝擊和混亂，但也給我們一個重新認識和評價HT的機會，使對這一治療方法有了進一步的認識。在占我國總人口約11 %的40～59歲的婦女中，50%以上存在不同程度的絕經相關癥狀或疾病，她們需要HT。為更好地診斷、治療因卵巢功能衰退而引發的健康問題，科學、合理、規範地應用HT，使我國婦女從HT中獲得最大利益、承受最小程度的危險，2006年5月，中華醫學會婦產科學分會絕經學組及從事女性內分泌和更年期保健方面研究的資深專家，對應用HT的利、弊和臨床應用，再次進行了系統分析和充分討論，在HT臨床應用指南（2003）的基礎上，並結合我國醫療實際情況及針對絕經相關問題，對圍絕經和絕經後婦女應用HT，進一步提出了一些原則性建議，以供醫師在臨床工作中參考使用。

二、對絕經期應用HT的共識

應用HT是針對與絕經相關健康問題的必要醫療措施。

絕經及相關癥狀（如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、神經精神癥狀等），是應用HT的首要適應證。

應用 HT是預防絕經後骨質疏鬆症的有效方法。

目前不推薦HT用於心血管疾病的一級預防，且不應該用於冠心病的二級預防。

對於有完整子宮的婦女，在應用雌激素時，應同時加用適量的孕激素以保護子宮內膜；對於已經切除子宮的婦女，則不必加用孕激素。

應用HT時，應在綜合考慮治療目的和危險的前提下，採用最低有效劑量。

在出現與絕經相關的癥狀時，即可開始應用HT。根據個體的情況選擇HT方案。

沒有必要限制HT的期限。應用HT應至少於每年進行1次個體化危險/受益評估，應根據評估情況決定療程的長短，並決定是否繼續或長期應用。

出現絕經相關癥狀並存在其他疾病時，在排除禁忌證後，可於控制並發疾病的同時應用HT。

目前尚無足夠證據表明植物雌激素可以作為ET的替代物。

性激素療法需要遵循循證醫學的方法，不斷完善、修訂應用方案。

三、《HT臨床應用指南》的具體內容

（一）以證據（附表1）為基礎進行臨床推薦

附表1 證據水平和推薦分級

推薦分級證據水平干預

A 1a 隨機對照實驗的系統評價

1b 單個隨機對照實驗

B 2a 隊列研究的系統評價

2b 單個隊列研究

3a 病例對照研究的系統評價

3b 單個病例對照研究

C 4 病例系列研究

D 5 無明確重要評價或者缺乏基於生理學

或規範研究的專家意見

（二）適應證

1.絕經相關癥狀（A級推薦）：

尤其是：血管舒縮障礙：潮熱、盜汗（A），睡眠障礙（A）；

改善下列主訴：疲倦；情緒不振、易激動、煩燥；輕度抑鬱。

2.泌尿生殖道萎縮相關的問題（A級推薦）：

陰道乾澀、疼痛、排尿困難、反覆性陰道炎和細腸細菌引起的膀胱炎、性交後膀胱炎、夜尿尿頻和尿急。

3.有骨質疏鬆症的危險因素（含低骨量）及絕經後骨質疏鬆症（A級推薦）。

附表2 絕經後婦女患骨質疏鬆性骨折的危險因素

·年齡長 ·雌激素缺乏*

·體重低 -早絕經（45歲以前）或切除雙側卵巢

·骨密度低 -絕經前長期閉經（1年以上）

·骨折史 ·長期低鈣攝入

·骨質疏鬆症家族史 ·酗酒

·矯正後仍有視力缺陷 ·痴呆

·吸煙 ·營養不良

·體育運動不足 ·摔倒史

*正在接受激素治療的婦女不在此範圍內

部分摘自Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. NIH Consens Statement 2000;17(1):1–45.

循證醫學的大量證據資料已證明 HT（ET、EPT)能有效地降低各年齡組具有骨質疏鬆症危險因素婦女在脊椎、髖骨等部位的骨折危險，也能降低無低骨量婦女發生骨質疏鬆性骨折的危險。

HT仍是預防絕經後骨質疏鬆症的合理選擇。缺乏雌激素的較年輕婦女和/或有絕經癥狀的婦女應該首選HT。

（三）開始應用的時機：

在卵巢功能開始減退並出現相關癥狀後即可應用。

（四）禁忌證：

已知或懷疑妊娠；

原因不明的陰道出血或子宮內膜增生；

已知或懷疑患有乳腺癌；

已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤；

患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病（最近6個月內）；

嚴重肝腎功能障礙；

血卟啉症、耳硬化症、系統性紅斑狼瘡；

腦膜瘤（禁用孕激素）；

（五）慎用情況：

子宮肌瘤；

子宮內膜異位症；

尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓；

有血栓形成傾向；

膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血症；

乳腺良性疾病；

乳腺癌家族史。

（六）應用流程：

1. 應用HT前的評估：

(1) 評估目的：1）是否有應用HT的適應證；2）是否有應用HT的禁忌證；3）是否存在慎用情況。

(2)評估項目：1）病史；2）檢查：常規婦科檢查，其餘檢查項目可根據需要選擇，其中特別應注意對乳腺和子宮內膜的評估。

2. 權衡利弊：

(1) 應用HT的必要性：應根據：1）年齡；2）卵巢功能衰退情況（絕經過渡期、絕經早期或絕經晚期）；和3）HT前的評估結果進行綜合評價。

(2)從結果判斷是否應用HT：1）有適應證，無禁忌證時建議應用HT；2）無適應證或存在禁忌證時不應用HT；3）有適應證同時合併其他疾病時，在排除禁忌證後，可於控制其他疾病的同時，應用HT；4）癥狀的發生可能與絕經有關，也可能與絕經無關，難以即刻辨明，並且無禁忌證時，可行短期試驗性應用。

(3)告知患者激素治療的利弊，使其知情後做出選擇。

3. 個體化用藥方案：

(1)考慮因素：1）是否有子宮；2）年齡；3）卵巢功能衰退情況（絕經過渡期、絕經早期或絕經晚期）；4）危險因素。

(2)根據每個婦女的不同情況，制定個體化用藥方案。在序貫方案中，根據孕激素的種類，應用時間應達到10～14天。

4.應用HT過程中的監測及注意事項：

(1)監測目的：1）判斷應用目的是否達到，有無不良反應；2）個體危險/受益比是否發生改變；3）評價是否需要繼續應用HT或調整方案。

(2)根據婦女具體情況，確定監測的指標和頻度；

(3)注意事項：為預防血栓形成，因疾病或手術需要長期卧床者酌情停用。

（七）目前國內用於HT的藥物、用藥途徑、劑量和方案。

1.性激素種類：主要是雌激素，可輔以孕激素

2.應用模式

(1)單用雌激素：適用於已切除子宮，不需要保護子宮內膜的婦女。

(2)單用孕激素：周期使用，用於絕經過渡期，調整卵巢功能衰退過程中出現的月經問題。

(3)聯合應用雌、孕激素：適用於有完整子宮的婦女。合用孕激素的目的在於對抗雌激素促子宮內膜的過度生長，起保護作用。此外，對增進骨健康可能有協同作用。聯合應用又分序貫聯合和聯合併用兩種。前者，模擬生理周期，在用雌激素的基礎上，每月加用孕激素10—14天。後者，每日均聯合應用雌、孕激素。二者又分別派生出周期性和連續性兩種方案，周期性即每周期停用藥2—7日，連續性即每日都用，不停頓。在序貫法及周期聯合法這兩種方案中常有周期性出血，也稱為預期計劃性出血，該方案適用於年齡較輕，絕經早期或願意有月經樣定期出血的婦女；連續聯合的方案可避免周期性出血，適用於年齡較長或不願意有月經樣出血的絕經後婦女，但是在實施早期，可能有難以預料的非計劃性出血，通常發生在用藥的6個月以內。

3.藥物和用藥途徑

（1）雌激素的選用是激素療法的中心，國內目前用於HT的常用雌激素藥物有：

1）口服途徑

天然：戊酸雌二醇片（補佳樂，每片1mg）。

孕馬結合雌激素（倍美力，每片0.3mg和0.625mg）。

合成：尼爾雌醇片（國產，維尼安，每片1mg，2mg，和5mg）。

己烯雌酚片（國產，乙菧酚，每片0.5mg和1mg）。

推薦應用天然雌激素。

2）非腸道途徑

經皮用：松奇貼（每日釋放25μg17β雌二醇，每周一貼）。

經陰道：倍美力霜（每克含孕馬結合雌激素0.625mg）。

葆麗軟膏（國產孕馬結合雌激素陰道用劑型，每克含活性葯0.625mg）。

歐維婷霜（每克含雌三醇0.5mg）。

更寶芬膠囊（每粒含10mg普羅雌醚）。

對具有慎用症中的第3、4、5條者，需用HT時，推薦應用經皮用途徑。

對以泌尿生殖道癥狀為主訴者，推薦應用經陰道途徑。

（2)孕激素：

1）天然：注射用孕酮針劑（每克含20mg孕酮）和口服及陰道用微粉化黃體酮膠丸（琪寧，每丸含100mg孕酮）均為國產品。

2）合成：有兩類：結構衍生於孕酮與17a羥孕酮和衍生於19去甲睾酮。前者有較強的抗雌激素作用，該類中有：甲地孕酮（國產，婦寧，每片1mg）；較接近天然孕酮的醋甲羥孕酮(國產，安宮黃體酮，每片2mg)，無明顯雄激素活性；和最接近天然孕酮的地屈孕酮(達芙通，每片10mg)。後者有炔諾酮（國產，婦康，每片0.625mg），該葯還具有輕度雄激素活性。

(3)復方製劑：

目前僅有商品名稱為克齡蒙的口服片復方製劑。該葯是由11片 2mg戊酸雌二醇和10片2mg戊酸雌二醇加1mg醋酸環丙孕酮組成，供周期性序貫聯合應用雌、孕激素者選用。

(4) 7甲基異炔諾酮（替勃龍，進口藥品在國內的商品名：利維愛，每片2.5mg，為口服片劑；國產品名：紫竹愛維，每片含2.5mg活性葯）是一種獨特的化合物。該葯在體內的作用具有雌、孕和雄激素三種活性。因其在子宮內膜處具有足夠的孕激素活性，有子宮的絕經後婦女，應用此葯時不必再加用其他孕激素。與該葯相關聯的乳房脹痛和觸痛的發生率較HT-EPT低。

4.劑量和具體用法：原則上選用最低的有效劑量。

【單純雌激素治療】適用於無子宮的患者，例如：孕馬結合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇0.5mg～2mg/日，連續應用；

【周期序貫】例如：孕馬結合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg～2mg/日，連用21～28天後10～14天加用安宮黃體酮4mg～6mg/日，停葯2～7天後再開始新一周期；

【連續序貫】例如：孕馬結合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg～1.5mg/日，不間斷，間隔2周服用2周安宮黃體酮4mg～5mg/日；

【連續聯合】例如：孕馬結合雌激素0.3～0.625mg/日或戊酸雌二醇0.5mg～1.5mg/日，加用安宮黃體酮1mg～2mg/日；

【替勃龍】一般用法為1.25mg/日，連續應用。