提高抗利尿激素分泌異常綜合征的診治水平

2012-09-27 17:04 來源：中華內分泌代謝雜誌 作者：郭 曉蕙 等

低鈉血症是住院患者最常見的電解質異常。不同的資料中，住院患者低鈉血症的發病率略有不同，多在15%～30%，在一項有關蛛網膜下腔出血的病歷資料研究中，低鈉血症的患病率甚至高達56%。

低鈉血症患者臨床預後不佳，死亡率明顯增加。一項涉及4128例社區住院患者的調查發現，住院時3.5%的患者有明顯的低鈉血症（血鈉水平＜130mmol/L），與血鈉正常者相比，低鈉血症患者住院期間的死亡風險增加2倍（RR1.95，P＜0.05）；而另一項2188例ICU患者的研究發現，低鈉血症患者住院的死亡率增加37.7%，如果血鈉水平低於125mmol/L.則死亡的風險倍增（RR2.10，P＜0.001）。另一項研究則顯示重度低鈉血症患者（＜125mmol），出院6個月隨訪期間死亡率仍高達45%。近期的研究發現即使是無癥狀的輕度低鈉血症的老年人也會出現注意力受損、步態不穩、骨質疏鬆及骨折的風險增加，也就是說沒有嚴格意義上的無癥狀低鈉血症。因此，發現低鈉血症，正確鑒別病因，直接影響到患者的預後。

臨床對於低鈉血症的患者應當首先判斷其血容量狀況，明確是低容量性低鈉血症、等容量性低鈉血症還是高容量性低鈉血症。等容量性低鈉血症總體液量增加，而體內總鈉量基本正常或略有下降，導致血滲透壓降低及稀釋性低鈉血症。臨床上缺乏細胞外液減少（口渴、體位性低血壓、心動過速等）或增多（水腫、漿膜腔積液、肺水腫等）所致的臨床表現。

等容量性低鈉血症中，抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）最常見。SIADH是指由於多種原因引起的內源性抗利尿激素（arginine vasopressin，AVP）分泌異常增多，血漿抗利尿激素濃度相對於體液滲透壓水平呈不適當增高，從而導致水瀦留以及稀釋性低鈉血症的一組綜合征。SIADH患者AVP異常分泌增多，是由於腫瘤異源性分泌AVP或一些因素刺激下丘腦釋放過多AVP，這些因素包括血容量下降、低血壓、噁心、低氧血症、高鈣血症、低血糖、應激及體力活動等。等容量性低鈉血症，如果同時有尿滲透壓的異常增高（甚至超過血滲透壓）或尿鈉＞40mmol/L，應考慮SIADH的可能。診斷SIADH時，血漿AVP水平應高於正常，此為關鍵的診斷依據。但由於測定AVP的過程複雜，結果變異大，一般需1周以上甚至數周才能有結果，因此對臨床診治基本沒有幫助，只能用於臨床研究。診斷SIADH時，應注意除外ACTH缺乏。

ACTH缺乏時皮質醇分泌明顯減少，而後者對自由水自體內排出至關重要，故ACTH缺乏者往往表現出與SIADH很類似的臨床表現。ACTH缺乏者低血糖與低血鈉往往同時存在，因此在診斷SIADH前測定上午8：00～9：00血皮質醇應成為常規項目。甲狀腺功能減退症有時也可出現低鈉血症，可能是由於AVP釋放過多或由於腎臟不能排出稀釋尿所致，但該病的臨床表現突出，故易於鑒別。

SIADH的病因複雜，容易引起SIADH的疾病包括肺炎或其他肺部感染、胸腔或胸腔外腫瘤、很多中樞神經系統疾病、術後、HIV感染、藥物等。小細胞肺癌是SIADH最常見的病因。SIADH診斷明確後，需詢問有關呼吸道疾病的相關病史，進行體格檢查和必要的影像學檢查。藥物服用史也很重要，需要仔細詢問。現代文明導致壓力過大、生活節奏過快，使罹患抑鬱焦慮症者增多，該病需服用的許多藥物都會引起SIADH，其中最典型的是5-羥色胺再攝取抑製劑。此外一些患有複雜內科疾病的老年患者也容易發生SIADH。國內的一篇報道顯示糖尿病合併肺部感染患者發生SIADH的風險明顯高於非糖尿病的肺部感染者。

SIADH的治療包括對因治療和對症治療。對因治療針對原發病，其原發病多為需要及時治療的疾病。對原發病治療通常有效，低鈉血症也會同時緩解；但治療原發病時，有時對SIADH引起的低鈉血症未予以關注和處理，致低鈉血症加重，可導致嚴重後果。本院曾有一例因肺部陰影被診為肺癌的患者，肺癌治療過程中需大量補充液體，使得血鈉水平從133mmol/L降至122mmol/L，並出現低鈉血症的相關癥狀。因而儘管大多SIADH有病因可循，一旦明確診斷SIADH，也應立即進行合適的對症治療，正確處理低鈉血症。

傳統針對SIADH引起的低鈉血症的治療方法包括：

1.限制液體攝入。限制液體攝入是SIADH最普通也最廣為接受的治療方法，一般應將入量控制在500～1000ml/d.也有人建議將入量控制在24h尿量-500ml以下即可。嚴格限水血鈉升高的幅度為每日1～2mmol/L.此治療措施經濟有效，但是不易耐受。體內AVP濃度明顯增高者，限水療效欠佳。臨床上尿滲透壓的水平越高意味著血中AVP的水平越高，限水的反應越差。如果SIADH患者尿鈉、鉀之和超過血鉀水平，限水通常無效。

2.輸注鹽溶液。輸注鹽溶液對低容量性低鈉血症有效，而對SIADH等容量或高容量性低鈉血症患者無效，甚至可能使病情惡化：低鈉血症加重或容量負荷過重。在SIADH患者中需要謹慎使用，但急性低鈉血症危及生命時，需要立即補充高張鹽溶液，常用3%的氯化鈉。急性低鈉血症定義為在48h內發生的低鈉血症，可能會出現致命的癥狀，例如抽搐、昏迷、呼吸衰竭等，這些癥狀可突然出現，缺乏前兆。

有多種計算補鹽速度的參考公式，其中較為簡單的是：3%氯化鈉的輸注速度（ml/h）=患者體重（kg）×預期的糾正速度（mmol·L^-1·h^-1）。在更加緊急的情況下，還有一種簡單的方法：彈丸式給予100ml3%的氯化鈉溶液，如果臨床癥狀不緩解，重複給葯。一次給葯血鈉快速增高2～4mmol/L，可有效地減輕顱內水腫及顱內壓。據報道，推薦血鈉水平增高的極限是12mmol·L^-1·24h^-1或18mmol/L·L^-1·48h^-1。關於3%高張鹽的治療仍有爭議，主要的顧慮為導致神經系統脫髓鞘病變。

3.地美黴素。屬於四環素家族的抗生素，能抑制AVP與腎臟的AVPV2受體結合後的腺苷環化酶的活性。通常用於不能接受嚴格限水且基礎疾病不能糾正的患者。該葯經肝臟代謝，在心衰或肝硬化的患者具有腎毒性，但如果發現及時一般可逆。

4.尿素。尿素通過溶質性利尿增加了凈水的排泄，可有效地治療SIADH的低鈉血症。有效的治療劑量為30～60mg/d。尿素的口感限制了使用，治療中還可以看到輕度的氮質血症，但很少有臨床意義。

5.氟氫可的松。療效不確定，且存在容量負荷過重及高血壓的風險，罕有使用。

6.鋰製劑。鋰製劑僅部分患者有效且具較嚴重的腎臟損傷。

傳統的治療方法經常由於各種原因，例如不能耐受、毒性、療效的個體差異等，臨床上常不能達到滿意的效果。且多數不是針對病理異常的治療。十餘年前對AVP抗利尿作用機制的研究逐漸深入，揭示AVP結合於腎小管上皮細胞的抗利尿激素V2受體而發揮作用，一系列V2型受體拮抗劑正在逐步進入臨床。V2型受體拮抗劑可與AVP競爭腎小管的V2受體，阻斷AVP增高所產生的抗利尿作用，增加凈水的排泄，而對尿鈉、鉀的排泄無影響。

目前被美國FDA批准用於治療等容（包括SIADH）及高容量的低鈉血症的V2型受體拮抗劑有兩種，分別是V1、V2受體均阻斷的考尼伐坦（Conivaptan，靜脈使用）及V2受體特異的拮抗劑托乏普坦（Tolvalptan，口服劑型）。

考尼伐坦的用法為：在30min內給予20mg的負荷劑量，而後24h持續靜脈點滴20～40mg（通常為20mg），再根據治療反應調整劑量。考尼伐坦與其他通過肝臟P4503A4代謝的藥物之間存在相互作用，總療程應限制在4d以內。在積極糾正低鈉血症的過程中需要頻繁測定血鈉水平（最小間隔6h甚至更短時間），特別是在易於發生脫髓鞘病變的高危人群，如嚴重低鈉血症、酒精中毒、營養不良、低鉀血症等患者。如果治療後24h，血鈉水平升高接近12mmol/L，應停止治療，監測血鈉的情況下限制入液量；如果血鈉增高的幅度超過12mmol/L，應補充液體，可考慮口服或靜脈使用5%的葡萄糖，將血鈉的增幅降至12mmol/L以下。脫髓鞘病變的高危人群，治療的第一個24h血鈉增高的上限不超過8mmol/L。

托乏普坦的使用方法：起始劑量每日15mg，如果血鈉＜135mmol/L或24h血鈉增高幅度＜5mmol/L，可逐漸增加劑量至30～60mg/d。與靜脈製劑考尼伐坦不同，托乏普坦可作為稀釋性低鈉血症的短期或長期治療。托乏普坦治療低鈉血症的多中心隨機對照研究（SALT-1、SALT-2）顯示，隨著托乏普坦劑量增加至60mg/d，僅4d血鈉水平較基線已有顯著升高，變化明顯優於安慰劑對照組，給葯期間此作用持續存在，但停葯7d後血鈉水平又回復至基線水平。而SALT-1、SALT-2的後續研究進一步證實了長期使用托乏普坦（111例患者平均療程701d）的安全性和有效性。如同考尼伐坦，在托伐普坦糾正低鈉血症的過程中，也應當頻繁測定血鈉水平（前2～3日最小間隔8h），防治過度糾正所導致的脫髓鞘病變，血鈉增幅的限制同考尼伐坦。

使用V2型受體拮抗劑治療時，要特別注意過度糾正血鈉的風險。一項靜脈使用考尼伐坦治療低鈉血症的研究發現，5/18例患者因糾鈉過快而終止治療。而口服使用托乏普坦發生糾鈉過快的風險則較低（5.9%）。因而V2型受體拮抗劑應在醫院首次使用，以防止過度、過快糾正低鈉血症而導致的脫髓鞘病變。V2型受體拮抗劑其他的不良反應包括渴感、口乾、尿量增加、頭疼等。

V2型受體拮抗劑不用於低容量性低鈉血症的治療，但在治療高容量或等容量性低鈉血症的臨床試驗中，兩種藥物均未報道有發生低血壓的不良反應。托伐普坦沒有腎功能不全的禁忌證，但血肌酐水平＞2.5mg/dl，通常治療無效。

選擇性AVPV2受體拮抗劑可顯著改善SIADH引起的低鈉血症的預後，是針對SIADH病理機制的特異性治療，但該治療也僅僅是對症治療，仍需積極尋找病因，徹底解決原發病才是治療的根本。目前此類藥物的售價昂貴，而且長期安全性和效果的證據相對缺乏。即使此類藥物已經上市仍需謹慎使用。

關於SIADH相關低鈉血症的治療選擇，目前缺乏廣為接受的治療指南或建議。一般認為低鈉血症的治療取決於低血鈉的程度、發生的緩急、臨床癥狀及導致低鈉血症的危險因素。由於低鈉血症的病程難於判斷，有專家建議根據癥狀而不是血鈉水平及病程來決定治療方案。癥狀的嚴重程度分為三級，輕度癥狀者無或僅有輕微的癥狀包括頭疼、注意力不集中、抑鬱等，這類患者以限水治療為主，可在一些情況下（例如：不能耐受限水、血鈉＜125mmol/L、術前、高骨折風險等）選擇性的使用V2受體拮抗劑；中度癥狀者表現為噁心、定向力障礙、精神狀態受影響等，應積極使用V2型受體拮抗劑或有限制的使用高張鹽水治療，繼之限水和（或）長期使用V2型受體拮抗劑；重度癥狀者出現嘔吐、抽搐、呼吸抑制、昏迷等，高張鹽水是一線治療，繼之限水和（或）使用V2型受體拮抗劑。

總之，低鈉血症極為常見，且預後不良。SIADH是低鈉血症的重要病因，臨床上需重點鑒別，並採取合理的處理方案，從而改善預後。AVPV2受體拮抗劑的研發為SIADH患者的治療帶來新的曙光。可使患者避免嚴重低鈉血症帶來的不良臨床結局，使其有機會治療原發病。