胰島素治療成人糖尿病的現狀和體會
胰島素治療成人糖尿病的現狀和體會
金世鑫 王曉霞
1 現狀
(1)當前糖尿病病人的血糖不達標情況嚴重，舉例近年美國情況，43％的病例糖化血紅蛋白(Hb) A1c大於8.0％，18％大於9.5％，其餘39％的病人HbA1c≤8.0％。血管長期浸泡在高血糖及其誘發的高血脂環境中，可促進血管併發症發生。
(2)胰島素應用不夠是主要原因。近年美國胰島素的應用情況是：50％以上的1型糖尿病病人每天胰島素注射僅僅1～2次，而不是每天3～4次胰島素生理替代或強化治療。更多的2型糖尿病病人應該應用胰島素但是沒有應用胰島素；而應用胰島素者，僅僅供給基礎胰島素[中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)每天注射1～2次]，忽略必要時的基礎胰島素聯合正餐胰島素的生理替代。
(3)提倡有選擇的對新診斷的2型糖尿病病人早期適量應用胰島素，成為當前一大潮流。但是，初診斷的2型糖尿病病人中，只是部分病人需要，而不是每一個病人都需要早期應用胰島素。初診斷和長期治療中的2型糖尿病病人，真正需要每天3～4次胰島素強化治療者僅僅是部分人，不能是多數人；許多人僅僅需要每天1—2次胰島素注射並聯合口服降糖葯的治療。
(4)目標血糖多層次的合理性已得到認可。美國糖尿病協會(ADA)的目標血糖是餐前5.0～7.2mmol/L，餐後<10 mmol/L，HbAlc<7.0％。 糖尿病控制和併發症實驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)認為1型和2型糖尿病病人HbAlc每降低1％，則微血管併發症的發生風險分別降低30％和25％；凡HbAlc連續5年<7.0％者，僅僅2％的病例出現輕度眼底微血管病變。為了達到HbAlc<7.0％，須進行胰島素每日3～4次注射的強化治療，
因在非胰島素強化治療下許多病例難於達到HbAlc<7.0％。 目標訂在HbAlc<7.5％，空腹血糖<7.8mmol／L，餐後<11.1 mmol/L，，則達標病例增加，仍能減少併發症，且更適合老年人。如HbAlc>8.0％～8.4％，應及時加強治療。另外如使老年人的嚴重高血糖於數小時內迅速降低到10 mmol/L時，可能出現血兒茶酚胺水平升高，相應出現心、腦血管痙攣的嚴重缺血後果。 因此老年人在特定年齡和病情下，只要24 h尿量<2500 m1而不致於失水，可以允許短時間空腹血糖<11.1 mmol/L，餐後<13.9 mmol/L，這樣就不會發生高血糖危象，而且病人於預期壽限內糖尿病血管損害甚少發生或者來不及發生。但是，要求老年糖尿病病人手術前後的血糖應「接近正常」。
2 胰島素類似物的特點及其應用
2．1 胰島素類似物的分子結構和效應 豬和牛胰島素分別有1和2個氨基酸有別於人胰島素，基因重組製備的人胰島素是糖尿病治療的里程碑。近年對於人胰島素氨基酸序列進行修飾，產生3種胰島素類似物，是新的里程碑。它包括2種速效(Lispro和Aspart)和1種長效(Glargine)胰島素類似物。
類似物的命名均體現所修飾的氨基酸種類。第28位用天冬氨酸(Aspartic acid)代替脯氨酸(proline)，命名為胰島素Aspart，商品名諾和銳。第28和29位氨基酸分別用賴氨酸(1ysine，簡稱1is)和脯氨酸(proline，簡稱pro)代替，因此命名Lispro。A鏈21位用甘氨酸(glycine，縮寫GI)代替天冬醯胺；B鏈30 a位和30 b位各增加1個精氨酸(Arginine，縮寫argine)，命名為Glargine，又稱甘精胰島素或來得時(Lantus)。
胰島素類似物的療效較人胰島素有所改善。在溶液中短效人正規胰島素分子相互凝聚，而速效胰島素類似物Lispro或者Aspart則不凝聚，因此作用時間縮短。這兩種速效胰島素類似物起效僅僅5～15 min，最適合在進餐時注射，稱為「餐時或正餐」胰島素。它避免了人正規胰島素起效需要30～60min，必須於餐前30 min注射的缺點，病人的順應性好。
Glargine的兩個新效應是，等電點移至中性，在組織的生理pH條件下即出現沉澱，其次是分子六聚體的穩定性增加，結果是吸收延遲，注射後有效作用呈現平坦直線，夜間低血糖概率降低。
2．2 胰島素類似物和其他胰島素作用時間的對比見表1。
3 胰島素類型的選擇和注射時間
3．1 胰島素類型的選擇 從牛、豬胰島素到人胰島素是大進步，目前應用人胰島素類似物又是大進步，但是人胰島素仍然有重要地位。人胰島素類似物(Aspart和Lispro，Glargine)仍然是異源多肽，可能致敏和產生抗體。下述人群應選用人胰島素，包括：已經妊娠或者打算妊娠的婦女，過敏體質者，對動物源性胰島素呈現免疫抵抗者，剛剛開始應用胰島素治
療者，希望間斷應用胰島素者，長期應用人胰島素類似物而療效降低者。另外對於接診的新病人，若不知原來使用胰島素的種屬，則一律應用人胰島素。
我國單峰純動物胰島素價廉，療效也好，應用前景仍然好。動物短效正規胰島素三餐前15～30 min注射可以控制三餐後高血糖。動物精蛋白鋅胰島素(PZI)1 U和動物短效正規胰島素1 U(1比1)充分混合均勻(先抽短效，再抽PZI，帶氣泡顛倒混勻)粗粗製備的中效胰島素，6～10 U睡前注射能夠控制「黎明現象」高血糖，在得不到NPH和Glargine時，仍然不失為補救辦法。
3．2 胰島素注射時間及療效
3．2．1 速效胰島素類似物Aspart、Lispro，應於三餐前15min內，或者餐後立即注射，注射時間隨意，深受歡迎。峰效時間恰好控制本餐後高血糖，而且無下一餐餐前低血糖危險。
3．2．2 短效正規胰島素應該三餐前30 min注射。如果注射後2～3min進食，或者進食後才注射，其危害是難以控制每餐後高血糖，而且下一餐前的低血糖危險增加。
3．2．3 Glargine、NPH均提倡在睡前(而不是晚餐前)注射，效應是控制「黎明現象」高血糖以及白天葡萄糖毒性所致夜間高血糖。Glargine還能夠代替三餐間的基礎胰島素分泌。夜間低血糖的危險性Glargine小於NPH。由於胰島素Glargine的稀釋液pH值低，因此它只能單獨注射，不能和任何其他胰島素混合。
3．2．4 一般劑量的NPH於早餐前注射後其峰效作用力度難於控制午餐後高血糖(所以午餐前應加用口服降糖葯)，而一旦增加劑量到能夠控制午餐後高血糖，則容易發生晚餐前低血糖(所以午餐應該分餐，在午餐和晚餐間小吃)。
3．2．5 和晚餐前注射相比，NPH睡前注射控制夜間高血糖療效好，發生夜間低血糖的概率低。
3．2．6 為了從1日4次注射省略2次，則省略午餐前速效而把中效加入早餐前，並省略睡前中效而把它加入晚餐前。這是設計預混胰島素(見表1：NPH，NPL，NPA)的初衷，因此它們僅僅在早和(或)晚餐前注射(不能午餐前或睡前注射)。但是這樣作療效降低，劑量調節困難。
3．2．7 早餐前注射預混胰島素。如果選用70中效/30速短效製劑，應該首先著眼於70％中效的劑量能夠控制午餐後高血糖。首先設定預混液的中效胰島素10～14U左右可能控制午餐後高血糖，計算出相應的預混製劑是14～20U供開醫囑。預混液中剩下的速短效胰島素常常不足於控制早餐後高血糖，需要早餐前加用口服藥。如果早餐前選用50中效/50速短效製劑，應該首先著眼50％短效可能過量引起低血糖。首先設定預混液的速短效胰島素早
餐前8～14U可能控制早餐後高血糖，然後計算出相應的預混製劑是16～28U供開醫囑。預混液中剩下的中效胰島素常常不足於控制午餐後高血糖，需要午餐前加用口服藥。
3。2．8 晚餐前注射預混胰島素。如果選用70中效/30速短效製劑，應該著眼於70％中效的劑量能夠控制「黎明現象」高血糖。首先設定需要6～10U中效胰島素，從6U開始，逐漸上調劑量。預混液中剩下的速效胰島素常常不足於控制晚餐後高血糖，需要晚餐前加用口服藥。如果晚餐前選用50中效/50速短效製劑，應該既著眼於50％中效能夠控制「黎明現象」高血糖，同時也著眼於避免50％短效胰島素引起夜間低血糖。劑量調節困難，須加口服降糖葯。
3．2．9 睡前(而不是晚餐前)Glargine或NPH是控制「黎明現象」高血糖和白天葡萄糖毒性所致夜間高血糖的「金鑰匙」，療效和安全性均優於晚餐前Glargine或NPH，並優於晚餐前任何預混胰島素。凡晚餐前應用胰島素、磺脲或格列奈者，或睡前應用NPH／Glargine者，應睡前進食少許碳水化合物(晚餐的分餐)，以防夜間低血糖。
4 胰島素治療方案
4．1 「胰島素生理性供給」方案即每天3～4次注射(強化治療方案) 基礎胰島素生理分泌為每小時0.5～1.0U，可調節整個夜間和三餐間的血糖，足以避免發生酮症酸中毒。進食後營養物質刺激胰島素第一時相的急性分泌，繼以持續全部餐後高血糖期的第二時相高分泌。每餐後大約分泌5～8 U胰島素，並於血糖降到餐前水平後又降到基礎分泌量。
4．1．1 完全性「胰島素生理供給」治療方案(每天4次注射) 它是完全模擬胰島素生理分泌的治療方案，包括：(1)Glargine睡前注射以模擬生理性基礎分泌。(2)三餐時注射Aspart或Lispro以模擬生理性餐後分泌。共計4次注射。它的優點是進餐時間隨意，低血糖發作減少，HbAlc水平改善，應用和劑量調節均簡單，病人的順應性好。這是最有效、最容易
進行劑量調節的方案。 因為胰島素筆注射疼痛減輕，應用方便，使4次注射得到廣泛應用。據調查，80％的1型糖尿病病人傾向選擇注射4次而不是早晚兩次預混製劑注射。適應症：1型糖尿病[包括遲髮型成人1型糖尿病(LADA)]病人，其他胰島素缺乏較嚴重的2型糖尿病病人。至於妊娠期糖尿病病人，考慮到異源胰島素多肽可致敏，因而存在相對禁忌症。禁忌症包括：異源蛋白過敏者及外源胰島素劑量大和時間久引起體重增加和低血糖者。
4。1．2 不完全性「胰島素生理性供給」治療方案(每天3次注射) 每天3次胰島素注射後，某些病例的夜間基礎胰島素分泌能力在白天葡萄糖毒性消除後不能恢復，則3次注射中必須有1次是睡前注射Glargine或NPH。而每天3次胰島素注射後大多數病人的白天葡萄糖毒性得到消除，其療效等同於每日4次注射，所以把每日3～4次胰島素注射統稱為「胰島素強化治療」。具體方案包括：(1)三餐的餐前或餐時注射速效胰島素Aspart或Lispro。可以應用短效正規胰島素代替Aspart或Lispro。(2)早餐和晚餐注射速效胰島素Aspart或Lispro，午餐以口服藥控制，睡前注射胰島素Glargine。可以用NPH代替Glargine。(3)早餐預混(中效/短效或速效)+晚餐速效+睡前Glargine或NPH。
4．1．3 完全性和不完全性「胰島素生理供給」治療方案的比較 在達到幾乎正常HbAlc水平基礎上進行比較，以下幾種胰島素應用方案的療效近似。(1)三餐前正規胰島素聯合睡前NPH注射，幾乎和24h持續皮下胰島素輸注(CSII：泵)一樣有效。(2)白天餐前多次胰島素(MDI)注射聯合夜間CSII(泵)治療，幾乎和24hCSII一樣有效。(3)MDI注射聯合夜間CSII(泵)治療，也幾乎和單獨(不伴夜間CSll治療或者睡前NPH注射)MDI一樣有效。其理論基礎
是：MDI能夠解除夜間葡萄糖毒性，可不必夜間CSII治療或者睡前Glargine/NPH注射。
4．1．4 早、晚餐前預混胰島素注射 是每天2次注射，共計注射4份胰島素來代替4次胰島素注射，實際遠遠達不到每天4次注射的滿意度。1型糖尿病病人不適合本方案，2型糖尿病病人在每天4次注射並控制病情後可以試改早晚預混注射聯合口服降糖葯治療。
4．2 每日1～2次胰島素注射方案(胰島素非強化治療) 適合2型糖尿病，不適合1型和妊娠期糖尿病。午餐前不注射胰島素，以便病人白天外出工作、學習和娛樂。必然出現高血糖時段，需要加用口服降糖葯，因此是胰島素和口服藥聯合治療。老年人應用1/2最大劑量口服降糖葯，就能夠獲得2/3最大療效，其效費比高，毒效比低。因此最好在應用胰島素的同時，遵照適應症和禁忌症，聯合1～2種半量口服降糖葯。控制三餐後高血糖從而解除夜間葡萄糖毒性後，夜間基礎胰島素分泌能力和敏感性常常恢復，從而能夠控制「黎明現象」高血糖，不需要睡前注射Glargine或NPH。但是許多人「黎明現象」高血糖仍然存在，此時睡前注射Glargine或NPH仍然是控制「黎明現象」高血糖的「金鑰匙」。具體方案包括：
4．2．1 每日1次注射 (1)睡前基礎胰島素(Bedtime lnsulin，BI)聯合白天口服降糖葯(Daytime Oralhypoglycemic agents，DO)，即著名的BIDO治療方案=睡前Glargine或NPH+白天口服降糖葯。方法：睡前小吃碳水化合物，然後NPH或Glargine皮下注射，從4～6U開始，逐漸上調劑量(常常6～14U)，直到空腹血糖達6～8 mmol/L。適應症：空腹血糖反覆>8 mmol/L，同時凌晨3時血糖不低(>6 mmol/L)。禁忌症：夜間低血糖引起反跳性空腹高血糖(Somogyi現象)。BIDO的治療對象包括：a．久治病人，飲食和運動治療聯合白天1～2種口服降糖葯有效治療一段時間後，血糖轉而不能達標者。b．新診斷2型糖尿病病人空腹和餐後血糖升高均比較明顯，提示存在葡萄糖毒性。(2)早餐前注射小劑量NPH(4～8U)，作為病人自我注射胰島素的培訓。(3)預混胰島素早餐前注射，或者晚餐前注射。
4．2．2 每日2次注射 治療方案包括：(1)早餐前預混胰島素+晚餐前預混胰島素。(2)早餐前預混胰島素+睡前Glargine/NPH。(3)早餐前預混胰島素+晚餐前速短效胰島素。(4)早餐速短效十晚餐速短效。(5)早餐速短效+晚餐預混。(6)早餐速短效+睡前Glargine/NPH。(7)早餐前中效+睡前Glargine／NPH。
5 胰島素劑量
5．1 起始劑量 當不存在酮症酸中毒、應激和疾病時，胰島素宜從小劑量開始，可以設定0.25 U/(kg·24h)，大約全天12～20 U作為開始劑量。速短效胰島素的三餐分配是：早餐前最多，午餐前最少，晚餐前居中。需使用較大劑量70N/30R或50N/50R預混製劑時，宜2/3早餐前注射，1/3晚餐前注射。
5．2 劑量的調整 病人在家中自測血糖對於劑量調整極為重要。注射胰島素者，應每餐前和每餐後1或2 h監測血糖，共計6次。空腹血糖大於7.8mmol/L時，應該測定凌晨3時血糖。凌晨和空腹血糖均高診斷「黎明現象」；凌晨<3.3～6.1 mmol/L而空腹>7.8～8.9mmol／L者，考慮Somogyi現象。
5．2．1 速短效胰島素 每餐胰島素劑量調整寧可小些以防止低血糖。即1型糖尿病可以每超過目標血糖2.8 mmol/L左右即增加1 U胰島素，2型糖尿病則每超過1.7 mmol/L左右時，增加1 U胰島素。前次注射後不到3 h需要補充速短效胰島素者，上述估計量應該減少50％。預計餐後1～3 h進行運動者，餐前的速短效胰島素應該減少50％～70％；餐後3 h以後運動者，可以餐前胰島素不減少或少許減少劑量。
5．2．2 NPH及Glargine 如空腹低血糖發作，則應該減少頭一天睡前的NPH、Glargine劑量，而凌晨3時>6 mmol/L，同時空腹血糖>8 mmol/L，表示應該增加睡前的NPH、Glargine劑量。
5．2．3 全天總劑量 可以每隔1～2 d調整劑量。全天24h 6次指血血糖平均值>12 mmol/L者，總劑量應增加10％；血糖平均值<6 mmol/L，總劑量宜降低10％。注射胰島素2 h以後的指血血糖<4mmol／L者，相應的餐前胰島素注射量也應減少10％。
5．2．4 24h血糖的5個周期和3個任務 (1)三餐後高血糖，需要應用降糖葯。(2)前半夜(23:00～03:00)既無腸糖吸收，又無肝糖輸出，是低血糖易感期。白天和睡前降糖葯容易在此期引起熟睡的病人發生低血糖，比較危險。晚餐分餐即於睡前小吃糧食製品能夠對抗前半夜低血糖發生。(3)黎明期(03:00～09:00或者04:00～08:00)生長激素和糖皮質激素可刺激肝糖輸出引起高血糖，Glarpne/NPH睡前注射是治療的最佳選擇。空腹高血糖的鑒別：「高後高」即凌晨3時血糖大於6mmol/L同時空腹血糖大於8mmol/L，診斷夜間糖毒性和「黎明現象」，需要增加睡前Glargine的劑量。而「低後高」即凌晨3時血糖小於4～6mmol/L同時空腹大於8 mmol/L，診斷Somogyi現象，需要減少睡前Glarpne劑量。
5．2．5 劑量的周期性變化 控制病情過程中，降糖葯的降糖力度分為：增量期、平台期、減量期及新的平台期，如病人減量期不來就診即可能發生低血糖。
6 各類糖尿病胰島素方案的選擇
6．1 1型糖尿病 首選每日3～4次胰島素注射方案。LADA病人接受小劑量胰島素治療5年後C肽無明顯降低，90％的病人仍然維持原來胰島功能；但是應用磺脲者，C肽明顯降低，1/3病例需要胰島素治療。因此，1和2型糖尿病鑒別困難時，最好按照1型給予胰島素治療。1日2次中效/速短效的預混製劑早晚注射，療效常常不滿意。1型糖尿病可以 聯合應用二甲雙胍、格列酮(-glitazone)類、阿卡波糖，但是禁忌磺脲和格列奈(-glinide)類。
6．2 2型糖尿病
6．2．1 摒棄舊傳統，提倡最佳治療方案 2型糖尿病宜考慮早期適當應用胰島素治療，摒棄傳統的幾種口服降糖葯療效差時才遲遲開始應用胰島素的方法。消瘦者宜早開始胰島素治療。 目前專家們的共識是，2型糖尿病最佳治療方案是口服降糖葯和胰島素的聯合治療，尤其當加用睡前基礎胰島素(NPH或Glargine)時，白天繼續應用1～2種口服降糖葯，簡稱BIDO方案。其理論是：夜間基礎胰島素改善了夜間血糖控制，足以減輕白天葡萄糖毒性和脂毒性，因此使白天的口服降糖葯充分發揮胰島素促分泌和增敏作用。如果餐後血糖仍然不達標，可以於進餐前加用正規胰島素，甚至短期採用1日3、4次注射的強化治療。
6．2．2 2型糖尿病治療3種方案 (1)每天1～2次胰島素聯合口服降糖葯。BIDO療法適應症廣泛，效費比高，常常可以不必住院。每天2次注射胰島素，可以早餐前預混胰島素聯合睡前Glargine/NPH。(2)每天3～4次胰島素強化治療一般僅僅短期應用。病情允許時考慮每天1～2次胰島素聯合口服降糖葯治療。2型糖尿病人如果沒有禁忌症，二甲雙胍和胰島素是最好的聯合。(3)某些病例開始階段可以單純口服降糖葯。
6．3 難治糖尿病的臨床思路(胰島素及其受體的5個層次思考) 這5個層次是：β細胞功能衰竭、胰島素抗體的產生、受體前(被胰島素拮抗物競爭)、受體本身量和質的異常(肝硬化、肌萎縮、肥胖)及受體後胰島素抵抗。病例：女性，66歲，膽汁性肝硬化間斷嘔血5年，糖尿病4年。一日胰島素注射4次，共計116 U，餐前餐後6次平均血糖15.4～17.2mmol/L。胰島素及其受體的5個層次思考是：(1)C肽測定證明存在β細胞功能完全衰竭。胰島素抗體未測。提示本病例每天4次胰島素生理替代合理，但需要增加胰島素劑量。不能試驗應用糖皮質激素。(2)受體前的拮抗物和受體後的抵抗不詳。(3)受體本身：據肝硬化、肌萎縮(體重指數=17 kg/m2)臨床評估受體的量和質可能異常，可以試驗應用增敏劑。處理：聯合應用每天吡格列酮15 mg(小劑量)2周時效果明顯，逐漸加大三餐前正規胰島素和睡前NPH的劑量，直到每天胰島素總劑量為136 U，全天6次血糖平均值達11.7～13.9 mmol／L。
國外醫學內分泌學分冊2004年3月第24卷第2期74-78
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1 現狀
(1)當前糖尿病病人的血糖不達標情況嚴重，舉例近年美國情況，43％的病例糖化血紅蛋白(Hb) A1c大於8.0％，18％大於9.5％，其餘39％的病人HbA1c≤8.0％。血管長期浸泡在高血糖及其誘發的高血脂環境中，可促進血管併發症發生。
(2)胰島素應用不夠是主要原因。近年美國胰島素的應用情況是：50％以上的1型糖尿病病人每天胰島素注射僅僅1～2次，而不是每天3～4次胰島素生理替代或強化治療。更多的2型糖尿病病人應該應用胰島素但是沒有應用胰島素；而應用胰島素者，僅僅供給基礎胰島素[中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)每天注射1～2次]，忽略必要時的基礎胰島素聯合正餐胰島素的生理替代。
(3)提倡有選擇的對新診斷的2型糖尿病病人早期適量應用胰島素，成為當前一大潮流。但是，初診斷的2型糖尿病病人中，只是部分病人需要，而不是每一個病人都需要早期應用胰島素。初診斷和長期治療中的2型糖尿病病人，真正需要每天3～4次胰島素強化治療者僅僅是部分人，不能是多數人；許多人僅僅需要每天1—2次胰島素注射並聯合口服降糖葯的治療。
(4)目標血糖多層次的合理性已得到認可。美國糖尿病協會(ADA)的目標血糖是餐前5.0～7.2mmol/L，餐後<10 mmol/L，HbAlc<7.0％。 糖尿病控制和併發症實驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)認為1型和2型糖尿病病人HbAlc每降低1％，則微血管併發症的發生風險分別降低30％和25％；凡HbAlc連續5年<7.0％者，僅僅2％的病例出現輕度眼底微血管病變。為了達到HbAlc<7.0％，須進行胰島素每日3～4次注射的強化治療，
因在非胰島素強化治療下許多病例難於達到HbAlc<7.0％。 目標訂在HbAlc<7.5％，空腹血糖<7.8mmol／L，餐後<11.1 mmol/L，，則達標病例增加，仍能減少併發症，且更適合老年人。如HbAlc>8.0％～8.4％，應及時加強治療。另外如使老年人的嚴重高血糖於數小時內迅速降低到10 mmol/L時，可能出現血兒茶酚胺水平升高，相應出現心、腦血管痙攣的嚴重缺血後果。 因此老年人在特定年齡和病情下，只要24 h尿量<2500 m1而不致於失水，可以允許短時間空腹血糖<11.1 mmol/L，餐後<13.9 mmol/L，這樣就不會發生高血糖危象，而且病人於預期壽限內糖尿病血管損害甚少發生或者來不及發生。但是，要求老年糖尿病病人手術前後的血糖應「接近正常」。
2 胰島素類似物的特點及其應用
2．1 胰島素類似物的分子結構和效應 豬和牛胰島素分別有1和2個氨基酸有別於人胰島素，基因重組製備的人胰島素是糖尿病治療的里程碑。近年對於人胰島素氨基酸序列進行修飾，產生3種胰島素類似物，是新的里程碑。它包括2種速效(Lispro和Aspart)和1種長效(Glargine)胰島素類似物。
類似物的命名均體現所修飾的氨基酸種類。第28位用天冬氨酸(Aspartic acid)代替脯氨酸(proline)，命名為胰島素Aspart，商品名諾和銳。第28和29位氨基酸分別用賴氨酸(1ysine，簡稱1is)和脯氨酸(proline，簡稱pro)代替，因此命名Lispro。A鏈21位用甘氨酸(glycine，縮寫GI)代替天冬醯胺；B鏈30 a位和30 b位各增加1個精氨酸(Arginine，縮寫argine)，命名為Glargine，又稱甘精胰島素或來得時(Lantus)。
胰島素類似物的療效較人胰島素有所改善。在溶液中短效人正規胰島素分子相互凝聚，而速效胰島素類似物Lispro或者Aspart則不凝聚，因此作用時間縮短。這兩種速效胰島素類似物起效僅僅5～15 min，最適合在進餐時注射，稱為「餐時或正餐」胰島素。它避免了人正規胰島素起效需要30～60min，必須於餐前30 min注射的缺點，病人的順應性好。
Glargine的兩個新效應是，等電點移至中性，在組織的生理pH條件下即出現沉澱，其次是分子六聚體的穩定性增加，結果是吸收延遲，注射後有效作用呈現平坦直線，夜間低血糖概率降低。
2．2 胰島素類似物和其他胰島素作用時間的對比見表1。
3 胰島素類型的選擇和注射時間
3．1 胰島素類型的選擇 從牛、豬胰島素到人胰島素是大進步，目前應用人胰島素類似物又是大進步，但是人胰島素仍然有重要地位。人胰島素類似物(Aspart和Lispro，Glargine)仍然是異源多肽，可能致敏和產生抗體。下述人群應選用人胰島素，包括：已經妊娠或者打算妊娠的婦女，過敏體質者，對動物源性胰島素呈現免疫抵抗者，剛剛開始應用胰島素治
療者，希望間斷應用胰島素者，長期應用人胰島素類似物而療效降低者。另外對於接診的新病人，若不知原來使用胰島素的種屬，則一律應用人胰島素。
我國單峰純動物胰島素價廉，療效也好，應用前景仍然好。動物短效正規胰島素三餐前15～30 min注射可以控制三餐後高血糖。動物精蛋白鋅胰島素(PZI)1 U和動物短效正規胰島素1 U(1比1)充分混合均勻(先抽短效，再抽PZI，帶氣泡顛倒混勻)粗粗製備的中效胰島素，6～10 U睡前注射能夠控制「黎明現象」高血糖，在得不到NPH和Glargine時，仍然不失為補救辦法。
3．2 胰島素注射時間及療效
3．2．1 速效胰島素類似物Aspart、Lispro，應於三餐前15min內，或者餐後立即注射，注射時間隨意，深受歡迎。峰效時間恰好控制本餐後高血糖，而且無下一餐餐前低血糖危險。
3．2．2 短效正規胰島素應該三餐前30 min注射。如果注射後2～3min進食，或者進食後才注射，其危害是難以控制每餐後高血糖，而且下一餐前的低血糖危險增加。
3．2．3 Glargine、NPH均提倡在睡前(而不是晚餐前)注射，效應是控制「黎明現象」高血糖以及白天葡萄糖毒性所致夜間高血糖。Glargine還能夠代替三餐間的基礎胰島素分泌。夜間低血糖的危險性Glargine小於NPH。由於胰島素Glargine的稀釋液pH值低，因此它只能單獨注射，不能和任何其他胰島素混合。
3．2．4 一般劑量的NPH於早餐前注射後其峰效作用力度難於控制午餐後高血糖(所以午餐前應加用口服降糖葯)，而一旦增加劑量到能夠控制午餐後高血糖，則容易發生晚餐前低血糖(所以午餐應該分餐，在午餐和晚餐間小吃)。
3．2．5 和晚餐前注射相比，NPH睡前注射控制夜間高血糖療效好，發生夜間低血糖的概率低。
3．2．6 為了從1日4次注射省略2次，則省略午餐前速效而把中效加入早餐前，並省略睡前中效而把它加入晚餐前。這是設計預混胰島素(見表1：NPH，NPL，NPA)的初衷，因此它們僅僅在早和(或)晚餐前注射(不能午餐前或睡前注射)。但是這樣作療效降低，劑量調節困難。
3．2．7 早餐前注射預混胰島素。如果選用70中效/30速短效製劑，應該首先著眼於70％中效的劑量能夠控制午餐後高血糖。首先設定預混液的中效胰島素10～14U左右可能控制午餐後高血糖，計算出相應的預混製劑是14～20U供開醫囑。預混液中剩下的速短效胰島素常常不足於控制早餐後高血糖，需要早餐前加用口服藥。如果早餐前選用50中效/50速短效製劑，應該首先著眼50％短效可能過量引起低血糖。首先設定預混液的速短效胰島素早
餐前8～14U可能控制早餐後高血糖，然後計算出相應的預混製劑是16～28U供開醫囑。預混液中剩下的中效胰島素常常不足於控制午餐後高血糖，需要午餐前加用口服藥。
3。2．8 晚餐前注射預混胰島素。如果選用70中效/30速短效製劑，應該著眼於70％中效的劑量能夠控制「黎明現象」高血糖。首先設定需要6～10U中效胰島素，從6U開始，逐漸上調劑量。預混液中剩下的速效胰島素常常不足於控制晚餐後高血糖，需要晚餐前加用口服藥。如果晚餐前選用50中效/50速短效製劑，應該既著眼於50％中效能夠控制「黎明現象」高血糖，同時也著眼於避免50％短效胰島素引起夜間低血糖。劑量調節困難，須加口服降糖葯。
3．2．9 睡前(而不是晚餐前)Glargine或NPH是控制「黎明現象」高血糖和白天葡萄糖毒性所致夜間高血糖的「金鑰匙」，療效和安全性均優於晚餐前Glargine或NPH，並優於晚餐前任何預混胰島素。凡晚餐前應用胰島素、磺脲或格列奈者，或睡前應用NPH／Glargine者，應睡前進食少許碳水化合物(晚餐的分餐)，以防夜間低血糖。
4 胰島素治療方案
4．1 「胰島素生理性供給」方案即每天3～4次注射(強化治療方案) 基礎胰島素生理分泌為每小時0.5～1.0U，可調節整個夜間和三餐間的血糖，足以避免發生酮症酸中毒。進食後營養物質刺激胰島素第一時相的急性分泌，繼以持續全部餐後高血糖期的第二時相高分泌。每餐後大約分泌5～8 U胰島素，並於血糖降到餐前水平後又降到基礎分泌量。
4．1．1 完全性「胰島素生理供給」治療方案(每天4次注射) 它是完全模擬胰島素生理分泌的治療方案，包括：(1)Glargine睡前注射以模擬生理性基礎分泌。(2)三餐時注射Aspart或Lispro以模擬生理性餐後分泌。共計4次注射。它的優點是進餐時間隨意，低血糖發作減少，HbAlc水平改善，應用和劑量調節均簡單，病人的順應性好。這是最有效、最容易
進行劑量調節的方案。 因為胰島素筆注射疼痛減輕，應用方便，使4次注射得到廣泛應用。據調查，80％的1型糖尿病病人傾向選擇注射4次而不是早晚兩次預混製劑注射。適應症：1型糖尿病[包括遲髮型成人1型糖尿病(LADA)]病人，其他胰島素缺乏較嚴重的2型糖尿病病人。至於妊娠期糖尿病病人，考慮到異源胰島素多肽可致敏，因而存在相對禁忌症。禁忌症包括：異源蛋白過敏者及外源胰島素劑量大和時間久引起體重增加和低血糖者。
4。1．2 不完全性「胰島素生理性供給」治療方案(每天3次注射) 每天3次胰島素注射後，某些病例的夜間基礎胰島素分泌能力在白天葡萄糖毒性消除後不能恢復，則3次注射中必須有1次是睡前注射Glargine或NPH。而每天3次胰島素注射後大多數病人的白天葡萄糖毒性得到消除，其療效等同於每日4次注射，所以把每日3～4次胰島素注射統稱為「胰島素強化治療」。具體方案包括：(1)三餐的餐前或餐時注射速效胰島素Aspart或Lispro。可以應用短效正規胰島素代替Aspart或Lispro。(2)早餐和晚餐注射速效胰島素Aspart或Lispro，午餐以口服藥控制，睡前注射胰島素Glargine。可以用NPH代替Glargine。(3)早餐預混(中效/短效或速效)+晚餐速效+睡前Glargine或NPH。
4．1．3 完全性和不完全性「胰島素生理供給」治療方案的比較 在達到幾乎正常HbAlc水平基礎上進行比較，以下幾種胰島素應用方案的療效近似。(1)三餐前正規胰島素聯合睡前NPH注射，幾乎和24h持續皮下胰島素輸注(CSII：泵)一樣有效。(2)白天餐前多次胰島素(MDI)注射聯合夜間CSII(泵)治療，幾乎和24hCSII一樣有效。(3)MDI注射聯合夜間CSII(泵)治療，也幾乎和單獨(不伴夜間CSll治療或者睡前NPH注射)MDI一樣有效。其理論基礎
是：MDI能夠解除夜間葡萄糖毒性，可不必夜間CSII治療或者睡前Glargine/NPH注射。
4．1．4 早、晚餐前預混胰島素注射 是每天2次注射，共計注射4份胰島素來代替4次胰島素注射，實際遠遠達不到每天4次注射的滿意度。1型糖尿病病人不適合本方案，2型糖尿病病人在每天4次注射並控制病情後可以試改早晚預混注射聯合口服降糖葯治療。
4．2 每日1～2次胰島素注射方案(胰島素非強化治療) 適合2型糖尿病，不適合1型和妊娠期糖尿病。午餐前不注射胰島素，以便病人白天外出工作、學習和娛樂。必然出現高血糖時段，需要加用口服降糖葯，因此是胰島素和口服藥聯合治療。老年人應用1/2最大劑量口服降糖葯，就能夠獲得2/3最大療效，其效費比高，毒效比低。因此最好在應用胰島素的同時，遵照適應症和禁忌症，聯合1～2種半量口服降糖葯。控制三餐後高血糖從而解除夜間葡萄糖毒性後，夜間基礎胰島素分泌能力和敏感性常常恢復，從而能夠控制「黎明現象」高血糖，不需要睡前注射Glargine或NPH。但是許多人「黎明現象」高血糖仍然存在，此時睡前注射Glargine或NPH仍然是控制「黎明現象」高血糖的「金鑰匙」。具體方案包括：
4．2．1 每日1次注射 (1)睡前基礎胰島素(Bedtime lnsulin，BI)聯合白天口服降糖葯(Daytime Oralhypoglycemic agents，DO)，即著名的BIDO治療方案=睡前Glargine或NPH+白天口服降糖葯。方法：睡前小吃碳水化合物，然後NPH或Glargine皮下注射，從4～6U開始，逐漸上調劑量(常常6～14U)，直到空腹血糖達6～8 mmol/L。適應症：空腹血糖反覆>8 mmol/L，同時凌晨3時血糖不低(>6 mmol/L)。禁忌症：夜間低血糖引起反跳性空腹高血糖(Somogyi現象)。BIDO的治療對象包括：a．久治病人，飲食和運動治療聯合白天1～2種口服降糖葯有效治療一段時間後，血糖轉而不能達標者。b．新診斷2型糖尿病病人空腹和餐後血糖升高均比較明顯，提示存在葡萄糖毒性。(2)早餐前注射小劑量NPH(4～8U)，作為病人自我注射胰島素的培訓。(3)預混胰島素早餐前注射，或者晚餐前注射。
4．2．2 每日2次注射 治療方案包括：(1)早餐前預混胰島素+晚餐前預混胰島素。(2)早餐前預混胰島素+睡前Glargine/NPH。(3)早餐前預混胰島素+晚餐前速短效胰島素。(4)早餐速短效十晚餐速短效。(5)早餐速短效+晚餐預混。(6)早餐速短效+睡前Glargine/NPH。(7)早餐前中效+睡前Glargine／NPH。
5 胰島素劑量
5．1 起始劑量 當不存在酮症酸中毒、應激和疾病時，胰島素宜從小劑量開始，可以設定0.25 U/(kg·24h)，大約全天12～20 U作為開始劑量。速短效胰島素的三餐分配是：早餐前最多，午餐前最少，晚餐前居中。需使用較大劑量70N/30R或50N/50R預混製劑時，宜2/3早餐前注射，1/3晚餐前注射。
5．2 劑量的調整 病人在家中自測血糖對於劑量調整極為重要。注射胰島素者，應每餐前和每餐後1或2 h監測血糖，共計6次。空腹血糖大於7.8mmol/L時，應該測定凌晨3時血糖。凌晨和空腹血糖均高診斷「黎明現象」；凌晨<3.3～6.1 mmol/L而空腹>7.8～8.9mmol／L者，考慮Somogyi現象。
5．2．1 速短效胰島素 每餐胰島素劑量調整寧可小些以防止低血糖。即1型糖尿病可以每超過目標血糖2.8 mmol/L左右即增加1 U胰島素，2型糖尿病則每超過1.7 mmol/L左右時，增加1 U胰島素。前次注射後不到3 h需要補充速短效胰島素者，上述估計量應該減少50％。預計餐後1～3 h進行運動者，餐前的速短效胰島素應該減少50％～70％；餐後3 h以後運動者，可以餐前胰島素不減少或少許減少劑量。
5．2．2 NPH及Glargine 如空腹低血糖發作，則應該減少頭一天睡前的NPH、Glargine劑量，而凌晨3時>6 mmol/L，同時空腹血糖>8 mmol/L，表示應該增加睡前的NPH、Glargine劑量。
5．2．3 全天總劑量 可以每隔1～2 d調整劑量。全天24h 6次指血血糖平均值>12 mmol/L者，總劑量應增加10％；血糖平均值<6 mmol/L，總劑量宜降低10％。注射胰島素2 h以後的指血血糖<4mmol／L者，相應的餐前胰島素注射量也應減少10％。
5．2．4 24h血糖的5個周期和3個任務 (1)三餐後高血糖，需要應用降糖葯。(2)前半夜(23:00～03:00)既無腸糖吸收，又無肝糖輸出，是低血糖易感期。白天和睡前降糖葯容易在此期引起熟睡的病人發生低血糖，比較危險。晚餐分餐即於睡前小吃糧食製品能夠對抗前半夜低血糖發生。(3)黎明期(03:00～09:00或者04:00～08:00)生長激素和糖皮質激素可刺激肝糖輸出引起高血糖，Glarpne/NPH睡前注射是治療的最佳選擇。空腹高血糖的鑒別：「高後高」即凌晨3時血糖大於6mmol/L同時空腹血糖大於8mmol/L，診斷夜間糖毒性和「黎明現象」，需要增加睡前Glargine的劑量。而「低後高」即凌晨3時血糖小於4～6mmol/L同時空腹大於8 mmol/L，診斷Somogyi現象，需要減少睡前Glarpne劑量。
5．2．5 劑量的周期性變化 控制病情過程中，降糖葯的降糖力度分為：增量期、平台期、減量期及新的平台期，如病人減量期不來就診即可能發生低血糖。
6 各類糖尿病胰島素方案的選擇
6．1 1型糖尿病 首選每日3～4次胰島素注射方案。LADA病人接受小劑量胰島素治療5年後C肽無明顯降低，90％的病人仍然維持原來胰島功能；但是應用磺脲者，C肽明顯降低，1/3病例需要胰島素治療。因此，1和2型糖尿病鑒別困難時，最好按照1型給予胰島素治療。1日2次中效/速短效的預混製劑早晚注射，療效常常不滿意。1型糖尿病可以 聯合應用二甲雙胍、格列酮(-glitazone)類、阿卡波糖，但是禁忌磺脲和格列奈(-glinide)類。
6．2 2型糖尿病
6．2．1 摒棄舊傳統，提倡最佳治療方案 2型糖尿病宜考慮早期適當應用胰島素治療，摒棄傳統的幾種口服降糖葯療效差時才遲遲開始應用胰島素的方法。消瘦者宜早開始胰島素治療。 目前專家們的共識是，2型糖尿病最佳治療方案是口服降糖葯和胰島素的聯合治療，尤其當加用睡前基礎胰島素(NPH或Glargine)時，白天繼續應用1～2種口服降糖葯，簡稱BIDO方案。其理論是：夜間基礎胰島素改善了夜間血糖控制，足以減輕白天葡萄糖毒性和脂毒性，因此使白天的口服降糖葯充分發揮胰島素促分泌和增敏作用。如果餐後血糖仍然不達標，可以於進餐前加用正規胰島素，甚至短期採用1日3、4次注射的強化治療。
6．2．2 2型糖尿病治療3種方案 (1)每天1～2次胰島素聯合口服降糖葯。BIDO療法適應症廣泛，效費比高，常常可以不必住院。每天2次注射胰島素，可以早餐前預混胰島素聯合睡前Glargine/NPH。(2)每天3～4次胰島素強化治療一般僅僅短期應用。病情允許時考慮每天1～2次胰島素聯合口服降糖葯治療。2型糖尿病人如果沒有禁忌症，二甲雙胍和胰島素是最好的聯合。(3)某些病例開始階段可以單純口服降糖葯。
6．3 難治糖尿病的臨床思路(胰島素及其受體的5個層次思考) 這5個層次是：β細胞功能衰竭、胰島素抗體的產生、受體前(被胰島素拮抗物競爭)、受體本身量和質的異常(肝硬化、肌萎縮、肥胖)及受體後胰島素抵抗。病例：女性，66歲，膽汁性肝硬化間斷嘔血5年，糖尿病4年。一日胰島素注射4次，共計116 U，餐前餐後6次平均血糖15.4～17.2mmol/L。胰島素及其受體的5個層次思考是：(1)C肽測定證明存在β細胞功能完全衰竭。胰島素抗體未測。提示本病例每天4次胰島素生理替代合理，但需要增加胰島素劑量。不能試驗應用糖皮質激素。(2)受體前的拮抗物和受體後的抵抗不詳。(3)受體本身：據肝硬化、肌萎縮(體重指數=17 kg/m2)臨床評估受體的量和質可能異常，可以試驗應用增敏劑。處理：聯合應用每天吡格列酮15 mg(小劑量)2周時效果明顯，逐漸加大三餐前正規胰島素和睡前NPH的劑量，直到每天胰島素總劑量為136 U，全天6次血糖平均值達11.7～13.9 mmol／L。
國外醫學內分泌學分冊2004年3月第24卷第2期74-78
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