有些人吃得少也發胖，可能是這個原因

05-31

1944 年冬，也是二戰結束前的最後一個冬天，對於生活在荷蘭西部納粹佔領區的 450 萬人來說，是一場巨大的噩夢。因為他們正在經歷一次大饑荒，在整整六個月的時間裡，每人每天的食物配額低到僅有 400-800 卡路里。要知道對於一個活動量少的十歲以下的小孩來說，每天推薦的量是 1200-1400 卡路里，而對於中等活動量的成年人來說，每天則需要至少 2000 卡路里的能量攝入。這次饑荒的起因是由於之前的荷蘭鐵路罷工使德國的軍隊運輸受到了嚴重影響，而德軍為了報復，就封鎖了荷蘭的食物運輸。此次史稱「飢餓嚴冬」（Hunger Winter）的饑荒共造成了約兩萬荷蘭人死亡，然而這並不是我今天想講的故事的重點。我想講的是一個非常有趣的生物學現象，人們通過研究此次饑荒對後代健康的影響時發現，懷孕早期挨過餓的母親生下的小孩竟然更容易在長大後患肥胖症！飢餓與肥胖，這兩個看似矛盾的詞，究竟是如何在這樣的條件下統一起來的呢？

要回答這個問題，就需要介紹一個比較新的生物學方向——表觀遺傳學（epigenetics）。表觀遺傳學到現在還不滿八十歲。它的名字裡帶有「遺傳學」三個字，是因為表觀遺傳學可以看成是對遺傳學的一種補充。遺傳學研究的是基因型與表型的關係（一對一或者多對一的關係），簡單說就是研究什麼基因對應單眼皮，什麼基因對應 A 型血這樣的問題。但是，隨著人們對遺傳的理解加深，發現有時候基因與表型的關係是一對多，也就是說相同的基因型也有可能產生不同的表型。表觀遺傳學研究的就是這樣一類現象——DNA 沒有變化，但是性狀卻發生了變化。很經典的一個例子就是細胞分化，我們身體里的每個細胞的基因組都是一樣的，但是皮膚、血液、大腦和肌肉中的細胞的外觀、功能、性質卻完全不一樣。

遺傳學和表觀遺傳學的機理可以簡單理解為質變與量變的區別。如果 DNA 本身發生了變化（遺傳學），則有可能引起基因的表達產物——蛋白質的結構發生變化，也就是質變。而如果 DNA 沒有變化（表觀遺傳學），但是影響基因表達的一些因素（如 DNA 甲基化以及各種組蛋白標誌）發生了變化，引起的則是蛋白質的數量的變化，也就是量變。

表觀遺傳學裡面有一個非常非常重要的問題是隔代遺傳，也就是表觀遺傳的信息到底能不能以及如何才能從父母傳遞給後代。荷蘭饑荒的這個現象就是人類隔代表觀遺傳的例子。說這個問題重要是因為隔代表觀遺傳牽扯到了一個最根本的生物學問題——進化。大家如果記得生物學課本上那隻可憐的長頸鹿，拉馬克說長頸鹿本來脖子很短，是因為後天伸得多了，才越來越長，所謂「用進廢退」；而達爾文的觀點則是「自然選擇」，脖子短的吃不到食物就死光了。拉馬克的觀點裡很重要的一點是認為環境可以改變性狀，同時這種改變還能傳給後代，這與表觀遺傳學是有非常相似的地方的。也就是說，如果確實有隔代表觀遺傳的現象，那麼拉馬克至少還是對了那麼一點點的。（進一步了解拉馬克主義和表觀遺傳學的關係可以閱讀表觀遺傳會不會為拉馬克「平反」？）

回到荷蘭饑荒上來，這一現象最早在 1976 年被發現，當時的研究人員通過流行病學調查發現妊娠早期暴露在饑荒下的人長大後更容易患肥胖症、精神分裂症以及某些心血管疾病，而妊娠晚期暴露在饑荒下的人則不受影響（比如懷孕七八個月的時候才進入饑荒期）。如果說這是一個遺傳學現象，那麼同一對父母生下的孩子應該都更容易發胖，或者至少是隨機的有孩子容易發胖，而不會出現只有在妊娠早期經歷過饑荒的孩子才會受到影響。因此很多人都推測這是一個表觀遺傳學現象，也就是說父母給孩子的基因沒有什麼變化，但由於環境改變（飢餓），父母給孩子的基因組加了某些「表觀遺傳學標記」，從而使孩子長大後更容易發胖。

如果這真的是表觀遺傳學的現象的話，那麼前面提到的隔代遺傳的問題就會多一個非常重要的證據，而且還是發生在人類身上的！然而這是個非常難以驗證的假說，科學家們總不能抓一群男人和女人，先餓他們一陣然後再研究他們的孩子和別的孩子在表觀遺傳學上有什麼不同吧。因此，先有人用動物做了實驗，發現可愛的小白鼠也有類似的現象，並在小白鼠身上成功找到了到底有哪些表觀遺傳學變化起作用。不過，動物實驗的成功頂多只能說明人也很有可能是類似的機制，還是會有人跳出來反駁道：「實驗室條件和自然環境下能一樣？老鼠和人能一樣？我就是不相信這是人類隔代表觀遺傳的例子，有本事你打我啊。」

這個時候，一次千載難逢的機會來了，還是我們說的那次荷蘭饑荒。荷蘭人喪心病狂的記錄並保留了那段時間內每人每天的食物配額，同時還保留了同樣的一批人的醫療記錄。這意味著，我們可以在六十年後去研究他們的後代！為此，研究人員找到了 60 個妊娠早期暴露在荷蘭饑荒下的人（這些人已經六十多歲了），同時還找了和他們性別相同的兄弟或姐妹作為對照。找性別相同的兄弟姐妹的目的是為了控制遺傳背景，因為由同一對父母生下來的孩子基因組成不會差太多。功夫不負有心人，研究人員發現在受到饑荒影響的人的體內，一個叫IGF2(胰島素樣生長因子 -2)的基因的 DNA 甲基化水平偏低，這個基因的作用是促進生長發育。一般來講，DNA 甲基化水平越低，基因的表達量越高，也就是生成的蛋白質數目越多。從頭理一遍的話，就是說這些受到饑荒影響的人，IGF2的 DNA 甲基化水平低，就造成IGF2表達量高。IGF2是一種生長因子，而生長因子一多，人就更容易發胖了。還有人推測這個基因 DNA 甲基化水平低的原因是因為食物少，使 DNA 甲基化的原料甲硫氨酸（一種氨基酸）也少了，當然這個假說還需要驗證。

整個故事到這就差不多完結了。雖然這個結果看起來很漂亮，但也不是人人都買賬。其一是因為樣本小，只有 60 人；其二是因為過了六十年，誰知道這中間會不會有什麼別的因素影響到了IGF2的 DNA 甲基化水平。我國 1959-1961 年的三年饑荒本來也是很好的研究機會，可惜我們沒有荷蘭人那麼詳細的醫療以及食物發放記錄。不過如果大家周圍有那段時間出生的胖子，請別責怪他們，可能真的不是因為他們貪吃。此外，也有少量證據表明孫子輩可能也會受到影響，所以如果你或你的孩子吃得少也發胖，或許是因為這個原因。

參考文獻：

Heijmans, Bastiaan T., et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences 105.44 (2008): 17046-17049.

Ravelli, G. P., Stein, Z. A., & Susser, M. W. (1976). Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy. New England Journal of Medicine,295(7), 349-353.

Transgenerational Epigenetics: Evidence and Debate. Ed. Trygve O. Tollefsbol. Boston: Elsevier/Academic Press, 2014. Print.

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發自知乎專欄「基因漫遊指南」