怎樣應用抗生素

作者： 日期：2009-11-03 18:35:48 出處：濟南軍區總醫院 訪問次數：1639臨床應用抗生素需要解決3個問題：?    ?    1怎樣選擇抗生素(用什麼?)?    ?    2怎樣應用抗生素(怎樣用?)?    ?    3怎樣確定抗感染治療/預防的時間(療程?)怎樣選擇抗生素?可供選擇的抗生素種類β內醯胺類抗生素，氨基甙類抗生素，大環內酯類抗生素及喹諾酮類抗菌葯為目前應用較廣的幾類抗感染藥物。目前在我國臨床應用中的比例約為，β內醯胺類抗生素佔50%左右；喹諾酮類抗菌葯約佔20%；氨基甙類抗生素約佔8%；大環內酯類抗生素約佔4%。以上四類抗菌葯占臨床用量的80%以上，可見其臨床地位之重要。一 β內醯胺類抗生素(Beta-lactams)1         1         青黴素類（Penicillins）窄譜青黴素 ：青黴素G(benzylpenicillin), 青黴素V(phenoxymethylpenicillin)和普魯卡因青黴素(procaine penicillin)。主要用於革蘭氏陽性菌肺炎球菌感染。我國耐青黴素G的肺炎球菌目前僅約不足10%，尚不構成太大的治療難題，且中度敏感菌株可通過增加青黴素劑量解決，故仍可將其列為肺炎球菌感染的首選藥物之一。青黴素V對酸穩定，因此可口服給葯。需注意的是食物對其吸收有一定影響。普魯卡因青黴素，只能用於肌注。因其半衰期長可每日一次給葯。目前已少用。耐酶青黴素：有稱為抗葡萄球菌青黴素者。主要包括甲氧西林(methicillin)，氯唑西林(cloxacillin)，氟氯西林(flucloxacillin)，雙氯西林(dicloxacillin)和苯唑西林(oxacillin)。因其可耐受由葡萄球菌產生的β內醯胺酶而得名。主要用於產β內醯胺酶葡萄球菌的治療。以上各葯抗菌譜相似，但甲氧西林因毒性大已棄用。氟氯西林和雙氯西林口服吸收優於氯唑西林故而胃腸道反應少。 氟氯西林一般耐受較好，但發現在某些患者可導致膽汁阻塞性黃疸，尤多見於老年患者。多在用藥後6周出現，可持續數月。雙氯西林肝毒性較小，較適用於老年患者。此類青黴素對肺炎球菌及其他革蘭氏陽性球菌作用不及青黴素G，對革蘭氏陰性桿菌及腸球菌無效。故僅用於產β內醯胺酶的葡萄球菌。臨床上認為，不管實驗室葯敏結果如何，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）對所有β內醯胺類抗生素均耐葯。故對MRSA者不應用此類抗生素。廣譜青黴素：最早用於臨床者為氨基類青黴素如：氨苄西林(ampicillin)，阿莫西林(amoxycillin)，對革蘭氏陰性桿菌如埃希氏大腸桿菌和流感嗜血桿菌有較強抗菌活性。但不耐酶，易被產β內醯胺酶的菌株所破壞。正因為於此，近年來將其於某些β內醯胺酶抑製劑結合生產出耐酶的製劑用於臨床，詳見後述。阿莫西林口服較氨苄西林吸收好，靜脈應用時兩者療效相當。除常用的氨苄西林和阿莫西林外，匹氨西林（pivampicillin）,酞氨西林(talampicillin),巴氨西林(bacampicillin)亦屬於此類抗生素。但因其作用氨苄西林相似，無其他優勢，故而很少用於臨床。雖然氨苄西林和阿莫西林抗菌譜較廣，可覆蓋多數革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌。但對臨床感染常見且重要的銅綠假單孢菌耐葯。因此又相繼開發出抗銅綠假單孢菌的青黴素類藥物。較早用於臨床的抗銅綠假單孢菌的青黴素有：羧苄西林(carbenicillin)，磺苄西林(sulbenicillin)，磺氨苄西林(suncillin)，替卡西林(ticarcillin)等。羧苄西林的不良反應較多，皮疹可達10%，還有噁心、肝腫大等消化道反應及溶血性貧血、白細胞減少等血液系統反應等，一定程度上限制了其應用。但其中替卡西林與一種β內醯胺酶抑製劑—克拉維甲酸的複合製劑（特美丁 timentin）在臨床上已得到廣泛應用。醯脲類青黴素為一種與其他青黴素結構不同的抗銅綠假單孢菌的廣譜青黴素。主要有：呋苄西林(furbenicillin)，美洛西林(mezlocillin)，阿洛西林(azlocillin)，哌拉西林(piperacillin),氟米西林(fomidocillin)，匹洛西林(piroxicillin)，阿帕西林(apalcillin)，阿朴西林(aspoxicillin)等。其中美洛西林和哌拉西林在我國臨床得以廣泛應用。尤其近年來，β內醯胺酶抑製劑/他唑巴坦（tazobactam）與哌拉西林的複合製劑克服了哌拉西林易產生耐葯的缺點，顯示出很好的前景，詳見後述。2         2         頭孢菌素類 (Cephalosporins)以冠頭孢菌所產生的天然頭孢菌素C作為原料，經半合成改造其側鏈而獲得的一類抗生素稱為頭孢菌素。按其開發的年代、抗菌譜及性能的不同將其分為一、二、三、四代。第一代頭孢菌素有：頭孢噻吩（cefalothin）、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢拉定(cefradin)、頭孢匹林(cefapirin)、頭孢乙氰(cefacetrile)、頭孢硫脒(cefathiamidine)、頭孢雷特(cefaranide)；口服的一代頭孢菌素有頭孢氨苄(cefalexin)、頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢沙定(cefroxadine)。第一代頭孢菌素主要對革蘭式陽性菌和部分革蘭氏陰性菌敏感，包括：β-溶血性鏈球菌和除外腸球菌外的其他鏈球菌、葡萄球菌（包括產酶菌株）、肺炎球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希氏菌、克雷白桿菌、沙門氏菌等。其不同品種也有各自的特點，如：頭孢噻吩主要對革蘭氏陽性菌較好，而頭孢唑林對革蘭氏陰性菌較優。第一代頭孢菌素的缺點為對革蘭氏陰性菌產生的β內醯胺酶穩定性較差，易對其產生耐葯。第一代頭孢菌素對吲哚陽性變形桿菌、枸櫞酸桿菌、產氣桿菌屬、假單孢菌屬、沙雷氏菌、擬桿菌屬、糞腸球菌等微生物無效。一代頭孢菌素中頭孢唑林抗菌譜較廣，除腸球菌屬和MRSA外，其他革蘭氏陽性球菌對本葯均敏感，對大腸埃希氏菌、克雷白桿菌的抗菌活性較好。對傷寒沙門氏菌、痢疾志賀氏菌和萘瑟氏菌屬敏感，因此為其代表。頭孢氨苄及頭孢羥氨苄可口服給葯亦為一代頭孢菌素中常用者。第一代頭孢菌素中值得一提的是頭孢硫脒，本品為β內醯胺類抗生素中少有的對腸球菌有效者，惜本品供應及臨床應用均少，需進一步臨床觀察。第二代頭孢菌素：頭孢孟多(cefamandole)、頭孢呋肟(cefuroxime)、頭孢替安(cefotian)、頭孢克洛(cefaclor)。頭孢西丁(cefoxitin)（有將頭孢西丁、頭孢美唑等單獨列為頭黴素類）。與第一代頭孢菌素比較，二代頭孢菌素對革蘭氏陰性菌的作用較強，耐酶性能加強，同時仍保持了對革蘭氏陽性菌的抗菌活性，因而抗菌譜明顯增寬。此為其最大優勢。其中頭孢呋肟商品名為西立欣、頭孢克洛商品名為希刻勞臨床應用很廣。頭孢呋肟有口服與注射兩種劑型，口服劑型稱頭孢呋辛酯。頭孢克洛僅有口服製劑，尤對流感嗜血桿菌抗菌活性極強為其特點。頭孢西丁為頭孢菌素中對厭氧菌如脆弱擬桿菌具有較強抗菌活性的少有的抗生素，且其組織透過性好，對細菌性腦膜炎和細菌性心內膜炎的治療效果較好。但二代頭孢菌素對銅綠假單孢菌、不動桿菌屬、沙雷氏菌屬、糞腸球菌無抗菌活性。第三代頭孢菌素：其總的特點為對革蘭氏陽性菌的抗菌活性低於第一代頭孢菌素，對革蘭氏陰性菌的作用強於第二代頭孢菌素。抗菌譜明顯增寬。對銅綠假單孢菌、沙雷氏菌、不動桿菌、消化球菌屬及部分脆弱擬桿菌有抗菌活性。對染色體介導和質粒介導的β內醯胺酶均穩定。可見抗菌譜廣，抗菌活性強，耐酶不易產生耐葯為其主要特點。但近年來發現，三代頭孢菌素誘發細菌產生超廣譜β內醯胺酶的能力強於其他抗生素，因而產生了新的臨床問題。詳見後述。目前臨床上常用的三代頭孢類抗生素主要有（1）頭孢噻肟(cefotaxime),商品名有凱福隆、凱福傑等。本品對多數革蘭氏陽性球菌及革蘭氏陰性桿菌有較強抗菌活性。對溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦高度敏感。但對腸球菌耐葯。對陰溝桿菌、產氣桿菌、不動桿菌和脆弱擬桿菌活性較差。（2）頭孢哌酮(cefoperazone),商品名為先鋒必。 本葯的主要特點為：對銅綠假單孢均有很強抗菌活性，主要經膽道排泄，腎功能受損者可以應用，且對腸道感染效果好。對MRSA和腸球菌無效，已產生耐葯為其缺點。（3）頭孢唑肟(ceftizoxine),商品名為益保世靈。特點為對厭氧革蘭陽性球菌及脆弱擬桿菌有較強抗菌活性，但對銅綠假單孢菌作用較差。（4）頭孢三嗪(ceftriaxone)，商品名為羅氏芬。本品抗菌譜廣，對銅綠假單孢菌和不動桿菌亦有較強活性。腦脊液中濃度高，適宜於中樞神經系統感染的治療。最大特點為半衰期長，可每日一次給葯，此與其他β內醯胺類抗生素需每日分3—4次給葯不同。但對MRSA，腸球菌和脆弱擬桿菌耐葯。（5）頭孢他定(ceftazodine), 商品名為復達欣。抗菌譜廣，抗菌活性強，對多種β內醯胺酶穩定。尤對銅綠假單孢均具有很強抗菌活性，故常為該菌感染之首選，較其他頭孢三代抗菌素為優。但對脆弱擬桿菌，腸球菌耐葯。近年來，由於該葯應用日益廣泛，尤其在國外發達國家更是如此，故原本對該葯敏感的一些革蘭氏陰性桿菌如肺炎克雷白桿菌等對其耐葯率已明顯增加。（6）頭孢克肟(cefixime), 商品名為世福素。系第三代頭孢菌素的口服製劑。抗菌活性高，耐酶性強。對鏈球菌有高度活性，對萘瑟氏淋球菌、卡他布蘭漢菌、流感嗜血桿菌（包括產酶菌株）、腸桿菌屬如枸櫞酸桿菌和沙雷氏菌屬、均有抗菌活性。對金黃色葡萄球菌敏感性差。對脆弱擬桿菌和不動桿菌無活性。第四代頭孢菌素：第四代頭孢菌素有三代頭孢菌素髮展而來，但在結構與作用特性上又與三代頭孢不同。在結構上，其在三代頭孢菌素分子結構的基礎上，在7-氨基頭孢稀酸（7ACA）母核C-3位引入C-3"季銨取代基，又根據C-7位上側鏈不同又可將其分為兩個亞類：2-氨基-5噻唑亞類和5氨基-2噻唑亞類；從作用機制來說，由於上述結構的改變可使其可更快地透過革蘭氏陰性桿菌的外膜，對青黴素結合蛋白親和力更強，對β內醯胺酶更趨穩定，同時對革蘭氏陽性球菌有更強的抗菌活性。2-氨基-5噻唑亞類抗生素主要有頭孢匹羅(cefopirome) 、頭孢吡肟(cefepime) 、cefoselis、cefquinone 等。5氨基-2噻唑亞類抗生素有cefclindin 、cefozopran、cefluprenam等。目前正在用於臨床的四代頭孢菌素為頭孢匹羅和頭孢吡肟。其對腸桿菌科細菌的抗菌活性強於三代頭孢菌素，但對銅綠假單孢菌的活性略低於頭孢他定。第四代頭孢菌素對革蘭氏陽性球菌如葡萄球菌屬和鏈球菌屬的抗菌活性明顯強於三代頭孢。對耐青黴素的肺炎球菌仍有很強抗菌活性。其中頭孢匹羅對革蘭氏陽性球菌的作用最強。但四代頭孢菌素對厭氧菌和MRSA的作用仍不理想。現已明確，AmpC基因系存在於幾乎所有革蘭氏陰性桿菌中編碼β內醯胺酶的結構基因。多種β內醯胺類抗生素可誘導AmpC基因的表達，使其增高上百倍乃至上千倍，而對多種β內醯胺類抗生素產生交叉耐葯。第三代頭孢菌素在這一方面的作用尤為明顯，因此，三代頭孢菌素所誘發的耐葯已成為目前一個十分棘手的問題。由於第四代頭孢菌素對AmpC基因介導的β內醯胺酶較穩定，故當在革蘭氏陰性桿菌對第三代頭孢菌素耐葯時可試用第四代頭孢菌素。但第四代頭孢菌素對TEM-4，SHV-2，SHV-3，SHV-4等超廣譜酶仍不穩定，所以對這些酶引起的三代頭孢耐葯時，四代頭孢菌素亦無能為力。頭孢匹羅可有效透過血腦屏障，在氣管粘膜、肺組織中的濃度分別為56%、36%。3         3         非典型β內醯胺類抗生素此類抗生素主要包括碳青黴烯類，單環類、氧頭孢烯類和新近開發的三環類抗生素。碳青黴烯類 (carbapenems)：有亞胺配南(imipenen)、帕尼培南(penipenem , CS-533)和美洛培南(meropenem , SM-3738)。系硫黴素(thienamycin)的脒基衍生物。80年代以亞胺培南為代表，為臨床評價最高的品種之一。此葯抗菌譜廣，抗菌活性強，對需氧革蘭氏陽性和陰性菌、厭氧菌及多種耐葯菌株均有良好作用。因本品可被體內近端腎小管細胞刷狀緣中的脫氧肽酶--Ⅰ滅活，所以需要與等量的西司他丁(cilastain)聯用。兩者的合劑即為泰能(tienam)。泰能對葡萄球菌屬（除MRSA）、鏈球菌屬（除屎腸球菌）、銅綠假單孢菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷白菌、脆弱擬桿菌等具有很強的抗菌活性。對β內醯胺酶穩定。本品可與氨基甙類抗生素合用，但與其他β內醯胺類抗生素合用時可產生拮抗作用。而美洛培南對脫氧肽酶--Ⅰ穩定不需與西司他丁聯用。美洛培南與帕尼培南均為90年代新開發的品種。目前臨床所用的碳青黴烯類抗生素的一個共同缺點為半衰期太短。因此，當前此類藥物研究的主要動向是在保持廣譜與強抗菌活性前提下，探索對腎肽酶穩定，半衰期長的化合物。單環類(monobactams)：所謂單環，即結構上與其他β內醯胺類抗生素不同，僅有一個β內醯胺環，而無噻唑環或噻嗪環。單環類β內醯胺類抗生素主要對革蘭氏陰性菌有強大抗菌作用，而對革蘭氏陽性菌及厭氧菌基本無效。對多種染色體及質粒介導的β內醯胺酶穩定。其免疫原性很低，很少與其他β內醯胺類抗生素髮生交叉過敏反應。氨曲南(aztreonam)為其主要品種，此品為完全化學合成。同類品種還有卡蘆莫南(carumonan )，替莫南(tigemonan )，吡拉莫南(pirazomonan)，格洛莫南(gloxamonan) ，肟莫南(ozimonan)。氧頭孢烯類(oxacephems)：此類抗生素有拉氧頭孢（latamoxef）商品名為噻嗎靈，和氟氧頭孢(flomoxef)。氧頭孢烯類抗生素的主要特點為對厭氧菌有較強的抗菌活性，同時對多數革蘭氏陽性及革蘭氏陰性均有較好療效。氟氧頭孢對MRSA有抗菌活性。β內醯胺酶抑製劑：由於抗生素應用所產生的細菌耐葯已成為抗感染治療中一個困難問題，而且大有愈演愈烈之勢。β內醯胺酶抑製劑是人類對抗細菌耐葯的一個有力武器。主要有克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)、他佐巴坦(tazobactam)和溴巴坦(brobactam)。β內醯胺類抗生素與β內醯胺酶抑製劑的複合製劑有氨苄西林/舒巴坦（優立新）、阿莫西林/克拉維酸（澳格門丁）、替卡西林/克拉維酸（特美丁）、頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）和哌拉西林/他唑巴坦。哌拉西林/他唑巴坦有稱之為他唑西林者，其為他唑巴坦與哌拉西林1:8組成的製劑。他唑巴坦抑酶的廣度與強度均優於克拉維酸與舒巴坦，對臨床上重要的金葡菌產生的青黴素酶、革蘭氏陰性桿菌產生的TEM、SHV等質粒介導的β內醯胺酶均有強力的抑制作用。他唑巴坦與哌拉西林有良好的葯代動力學同步性，可使產酶的耐葯菌有多哌拉西林耐葯轉為敏感。國外的某些研究表明，他唑西林誘導β內醯胺酶的能力較頭孢菌素明顯為低。無論從抗菌活性還是降低耐藥性來考慮，他唑西林都具有很大優勢。二.氨基甙類抗生素（Aminoglycosides）：氨基甙類抗生素為廣譜強效抗生素，尤對革蘭氏陰性桿菌抗菌活力很強。但因其耳及腎毒性較大，應用受到限制。近年來，對氨基甙類抗生素新葯的篩選、作用機理、生物學特性、降低不良反應、結構改造和臨床應用等均有廣泛深入的研究。但新葯的昂貴价格限制了其應用。氨基甙類抗生素抗菌譜廣 ，包括大腸埃希氏菌、克雷白菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、枸櫞酸菌屬、銅綠假單孢菌或金黃色葡萄球菌以及結核桿菌也有抗菌作用。氨基甙類抗生素多數對沙雷氏菌屬、產鹼桿菌屬、不動桿菌屬、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬等。有的品種對柰瑟菌屬（大觀黴素除外）、鏈球菌屬（核糖黴素除外）無效。多數品種對厭氧菌無效。臨床常用以及新近推入臨床的氨基甙類抗生素主要有：鏈黴素（streptomycin），目前此葯主要用於結核病的治療以及與四環素聯合應用治療布氏桿菌病。已很少用於其他革蘭氏陰性菌的治療。大觀黴素(spectinomycin)對淋病奈瑟氏菌有強大的抗菌作用，主要用於淋病的治療。卡那黴素(kanamycin)抗菌譜較廣，對不產酶和產酶的金黃色葡萄菌有較大的抗菌活性，但對其他革蘭氏陽性菌均不敏感。對大部分革蘭氏陰性桿菌如沙門氏菌、志賀氏菌屬、大腸埃希氏菌屬、克雷白氏菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、彎麴菌、荷耶爾森氏菌等均有強大抗菌作用。對流感嗜血桿菌、布氏桿菌、不動桿菌屬、淋病奈瑟氏菌等也有較強作用。對銅綠假單孢菌和擬桿菌屬耐葯。結核桿菌雖對本品敏感，但可迅速產生耐藥性。口服可用於治療敏感菌所致的腸道感染及用作腸道手術前的準備。有減少腸道細菌的產氨作用，故對肝昏迷有一定的預防作用。本品毒性與血濃度密切相關，為了防止血濃度驟然升高，本品規定只可作肌注和靜滴，不準靜推，以防意外。慶大黴素(gentamicin)抗菌譜較卡那黴素為廣，對銅綠假單孢菌敏感。由於臨床應用廣泛，銅綠假單孢菌、肺炎克雷白氏菌、沙雷氏菌和吲哚陽性變形桿菌耐葯菌率已很高。小諾米星(micromicin),抗菌譜與慶大黴素相似。但本品對能夠使卡那黴素、核糖黴素、慶大黴素鈍化的氨基甙乙醯轉移酶穩定，故本品對產生該酶的耐葯菌株有效。阿米卡星(amikacin)即丁胺卡那黴素。抗菌譜與慶大黴素相似。本品耐酶性強，當致病菌對其他氨基甙類抗生素耐葯後，對本品仍敏感，為氨基甙類抗生素中得較好品種。老年患者及應用強力尿劑的患者慎用。療程一般不宜超過10天。妥布黴素(tobramycin)，抗菌譜與慶大黴素相似。但對銅綠假單孢菌的抗菌活性較慶大黴素強3—5倍，而對其他革蘭氏陰性菌的作用則低於慶大黴素。在氨基甙類抗生素中，妥布黴素不宜將一日劑量一次應用，以免發生意外，此與其他氨基甙類抗菌素不同。核糖黴素(ribostamycin),本品為氨基甙類抗生素中對革蘭氏陽性球菌作用最好者，對金葡菌、鏈球菌屬、肺炎球菌等有效。奈替米星（netilmicin）,即乙基西羧黴素，為新一代氨基糖甙類抗生素，抗菌譜與慶大黴素相似。本品對氨基糖甙乙醯轉移酶穩定。因產生該酶而對卡那黴素、慶大黴素、妥布黴素等耐葯的菌株，對本品仍敏感。本品耳毒性較輕，不良反應輕。西梭米星(sisomicin), 抗菌譜與慶大黴素相似。對銅綠假單孢菌的抗菌作用強於慶大黴素，與妥布黴素接近。對沙雷氏菌的作用低於慶大黴素，但高於妥布黴素。與強利尿葯聯合應用可加強耳毒性；與頭孢菌素合用腎毒性加強；右旋糖酐可加強氨基甙類藥物的腎毒性；與肌肉鬆弛葯（如安定）合用可加強其神經肌肉阻滯的作用；與鹼性葯（碳酸氫鈉，氨茶鹼）合用其抗菌作用可加強，但毒性也增加；該葯中的某些品種能有效增加β內醯胺類抗生素的抗菌作用；該類抗菌素的抗菌後效應較強，研究表明，每天一次給藥方案可在確保氨基甙類抗生素療效的前提下，降低其不良反應。三  大環內酯類抗生素(macrolides)大環內酯類抗生素系近年來發展較快的一類抗生素，已僅次於β內醯胺類抗生素和氨基糖甙類抗生素，在臨床應用中佔有重要地位。大環內酯類抗生素研究和開發的趨勢表現為：抗菌譜拓寬；半衰期延長，葯代動力學更趨合理；非抗菌作用的研究已成為一個專門領域，已成為某些疾病的必須治療手段。與其他抗生素比較，大環內酯類抗生素有以下特徵：（1）對β內醯胺類抗生素無效的支原體、衣原體、軍團菌有效；（2）對彎曲桿菌、幽門螺桿菌、鳥結核分支杆菌有較強抗菌活性；（3）血濃度低，但組織分布與細胞內移行良好；（4）毒性低，變態反應少；（5）具有免疫調節等非抗菌作用；（6）與β內醯胺類抗生素多無交叉耐藥性。大環內酯類抗生素因含有內酯結構的大環而得名，多數由鏈黴菌產生。在大環內酯類物質中，14、15、16元內酯環類具有抗菌活性。其他從10元環至60元環達17類之多的大環內酯類物質均在醫學及生物學領域具有不同作用。大環內酯類作用於細菌細胞核糖體50S亞單位，阻止細菌蛋白質的合成，而達抗菌之目的。目前臨床常用的大環內酯類抗生素藥物有:14、15、16元環大環內酯類抗生素天然品種               半合成品種14 環        紅霉素 (erythromycin)  克拉黴素(clarithromycin)羅紅霉素(roxithromycin)氟紅霉素(flurithromycin)地紅霉素(dirithromycin)15 環                              阿奇黴素 (azithromycin)16 環      柱晶白黴素(kitasamycin) 羅他黴素(rokitamycin)麥迪黴素(midecamycin)   乙醯麥迪黴素(acetylmidecamycin)交沙黴素(josamycin)螺旋黴素(aspiramycin)   乙醯螺旋黴素(acetylspiramycin)紅霉素是在1952年用於臨床的第一個大環內酯類抗生素。其抗菌譜與苄青黴素相似,除對革蘭氏陽性菌有較強抑制作用外,對淋病奈瑟氏菌、軍團菌、支原體、衣原體、阿米巴原蟲等也具有抑制作用。在長期的臨床應用中發現，紅霉素血濃度低，對胃酸不穩定，抗菌譜窄為其缺點。特別對流感嗜血桿菌的抗菌活性極弱，MIC50高達60mg/L,實際上這一水平是血濃度不可能達到的，此外，紅霉素的半衰期僅2小時左右，需要每日四次給葯。平均療程至少7天。患者的依從性很差。這促進了對新的14和15環大環內酯類抗生素的研究和開發。針對天然品種的以上缺點，已先後開發出一些抗菌活力強、對某些革蘭氏陰性菌和耐葯菌有效、血葯濃度持續時間長、生物利用度較好的新半合成品種，如，14元環的羅紅霉素、地紅霉素、克拉黴素、氟紅霉素，15元環的阿奇黴素，16元環的羅他黴素等。新大環內酯類抗生素的藥理學特點為：（1）抗菌譜在紅霉素的基礎上擴大；（2）有良好的抗生素後效應，克拉黴素和阿奇黴素的抗菌素後效應均較紅霉素大；（3）對胃酸穩定；（4）組織細胞內濃度高且持久；（5）半衰期延長；（6）不良反應小。新大環內酯類抗生素包括：（1）羅紅霉素：抗菌譜與紅霉素相似，本品與磺胺甲基異惡唑聯用（1：19）對流感嗜血桿菌的抑菌活性可提高2-4倍，耐葯率從47.2%降至10.0%。本品口服吸收優於紅霉素，體內消除半衰期比紅霉素長，不良反應發生率低。（2）克拉黴素：除與紅霉素有相同的抗菌譜外，對流感嗜血桿菌、卡他布蘭漢菌、淋病奈瑟氏菌、脆弱擬桿菌有效。對軍團菌、彎曲桿菌、支原體的作用優於紅霉素。本品口服吸收可靠，對胃酸的穩定性比紅霉素強100倍，體內消除半衰期比紅霉素長。不良反應較少，主要為噁心、腹瀉、腹痛、消化不良等。（3）阿奇黴素：比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，對肺炎鏈球菌等革蘭氏陽性菌及流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌有很強的抑制作用。阿奇黴素具有獨特的藥物動力學性質：吸收後直接被傳送至感染部位或通過吞噬細胞進行靶位傳遞，達到很高的組織濃度，可比胞外濃度搞300倍，且組織濃度降低緩慢，組織半衰期為68-76小時。由於很高的組織濃度，並能維持較長時間，因而每日僅一次給葯即可。阿奇黴素口服吸收後迅速而廣泛地滲入動物及人體組織，特別是肺、支氣管粘膜、上皮粘液及痰液中。在宿主吞噬細胞及其他細胞內迅速達到很高的濃度，並優先分布於感染部位。阿奇黴素的葯動學由一奇特的生理性藥物傳遞系統所介導。1989年Gladue等提出阿奇黴素的吞噬細胞傳遞機理，給葯後阿奇黴素迅速進入多形核白細胞及巨噬細胞中，雖巨噬細胞的遷移而將其轉運至感染部位，並在此維持較長時間。然後在病原菌的作用下將其釋放出來，使其濃度超過很多病原菌的MIC。同時對胞內菌予以殺滅,此也是大環內酯類抗生素的主要特點之一。由於吞噬細胞將阿奇黴素轉運至感染部位，所以人們疑及如免疫抑制時，吞噬細胞功能降低可能會降低阿奇黴素向感染部位的轉運。但動物試驗表明，免疫抑制動物感染部位的阿奇黴素濃度並未降低，而無感染的免疫功能低下動物AUC卻低於合併感染的免疫功能抑制動物。這表明，感染炎症本身可促使阿奇黴素濃度的增高。一般而言，大環內酯類的生物利用度常受同時進食的影響。有些阿奇黴素膠囊產品，常標有於食物一齊服用不能吸收。但研究表明，使用阿奇黴素片及膠囊時不必擔心食物的影響，其生物利用度不降低。就微生物學而言，可將阿奇黴素的抗菌活性分為3種類型：（1）對快速生長的化膿性細菌的活性。阿奇黴素對紅霉素敏感菌的活性是紅霉素的1/2-1/4。對產青黴素酶或MRSA類似。紅霉素與阿奇黴素之間的交叉耐藥性不嚴重。阿奇黴素對淋病奈瑟氏菌及卡他莫拉菌作用極強；（2）對苄青黴素和紅霉素耐葯菌的活性。阿奇黴素對紅霉素抗菌活性很低的流感嗜血桿菌有極強的抑制作用。這一點在臨床工作中很有意義；（3）對紅霉素及四環素敏感菌的活性。紅霉素及四環素對一些對β內醯胺類抗生素無效的病原體如支原體、衣原體以及軍團菌等有活性。阿奇黴素對這些微生物的活性與紅霉素相當，甚至更大。另外，阿奇黴素對肺炎球菌肺炎的作用較羅紅霉素和克拉黴素的效果為好。在由綠色或釀膿鏈球菌感染引起的細菌性心內膜炎模型中。阿奇黴素可有效清除鏈球菌，而紅霉素的作用很弱。由於院外感染常見菌—肺炎球菌的紅霉素耐葯已很嚴重，故曾一度提倡將大環內酯類抗生素作為院外感染首選葯的建議目前受到質疑。四喹諾酮類抗菌藥物（fluoroquinolones）第一代喹諾酮類藥物萘啶酸與第二代喹諾酮類藥物吡哌酸均因抗菌活性低、抗菌譜窄在臨床上未引起重視。1976年以來，隨著氟原子的引入，一批抗菌活性強、抗菌譜廣的新一代喹諾酮類抗菌藥物相繼問世。因其含氟原子而稱之為氟喹諾酮類藥物。氟喹諾酮類抗菌藥物具有以下優點：（1）廣譜高效，對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均有較高抗菌活性。（2）對質粒傳遞的耐葯菌株仍有效，耐藥性發展慢。（3）吸收好，體內分布廣，組織、支氣管分泌物和細胞內藥物濃度高，蛋白結合率較低，半衰期長，多數藥物可經口服和注射給葯。（4）對金葡菌、銅綠假單孢菌和腸桿菌屬細菌具有PAE，可使用藥間隔時間延長。（5）不良反應少，耐受性好，極少嚴重過敏反應和偽膜性腸炎，但中樞神經作用除外。氟喹諾酮類藥物的不足：（1）儘管此類藥物體外MIC很低，但其血濃度亦低，決定殺菌作用的血漿峰濃度與MIC之比（Cmax/MIC）並不理想，故臨床觀察到的效果可能並不滿意。（2）常與其他藥物有相互作用，而互相干擾。如含鎂或鋁的制酸劑可影響其吸收，明顯降低其生物利用度；可明顯降低茶鹼的清除率，與茶鹼聯用時易致茶鹼中毒等。（3）對革蘭氏陽性球菌抗菌活性不如對革蘭氏陰性菌強，對厭氧菌不理想。（4）隨著氟喹諾酮類藥物的應用日益廣泛，對其耐藥性亦日趨增加。當初曾有人宣揚的此類藥物不會產生耐藥性的神話已經破滅。而且氟喹諾酮類藥物的耐藥性在我國尤甚，這反映我國濫用此類藥物的現象非常嚴重。（5）因脂溶性強，即透過血腦屏障，並抑制γ-絡氨酸（GABA）的作用，可誘發癲癇。動物試驗發現抑制低齡動物軟骨的生長，故兒童孕婦慎用。第三代喹諾酮類抗菌葯有：諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、妥舒沙星(tosulfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、蘆氟沙星(rufloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、氨氟沙星(amifloxacin)、伊羅沙星(irloxacin)、二氟沙星difloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)。其中環丙沙星為抗菌活性最強者之一，為其代表藥物。氧氟沙星還有抗結核桿菌的活性，可與異煙肼、利福平合用治療結核病。新開發的喹諾酮類抗菌葯妥舒沙星、伊羅沙星、司帕沙星等對分枝桿菌的亦有較強抗菌作用。一般而言，新喹諾酮類抗菌藥物的抗菌活性與環丙沙星、氧氟沙星的目前臨床常用的品種相比具有以下特點：（1）對革蘭氏陰性需氧菌的活性相仿或略低，某些品種對銅綠假單孢菌的活性增強；（2）對革蘭氏陽性需氧菌的活性明顯增強；（3）對厭氧菌的作用增強；（4）某些品種對常用喹諾酮耐葯菌株亦具有較強抗菌活性。近年來，由於喹諾酮類藥物的廣泛應用，是其耐葯菌株尤其是耐葯葡萄球菌逐漸增多，這些細菌對目前臨床常用的環丙沙星及氧氟沙星等喹諾酮藥物多不敏感。但對某些新品種卻有較強的抗菌活性。就葯代動力學來說，新合成的氟喹諾酮類藥物出具有口服吸收好和組織分布廣等共同特點外，還具有半衰期長、口服吸收更完全、一般不受食物的影響等特點。司帕沙星的半衰期為16小時，並在大多數組織中的藥物濃度較高。在肺中的AUC與血中的AUC的比值高，說明藥物在感染的肺中的具有蓄積作用，從而日給葯的間隔時間持續24小時以上。另外，在治療濃度下，司帕沙星可在巨噬細胞、多形核白細胞和纖維細胞中迅速蓄積，是其在胞內的濃度高於環丙沙星，從而能有效殺滅胞內菌。五 糖肽類特點:  窄譜   抗G+菌  不良反應較大近年來因病原菌向G+細菌變遷而倍受重視。萬古黴素和去甲萬古黴素在MRSA的治療上有不可替代之作用。故其臨床應用倍受關注。替考拉寧(  壁黴素 )為萬古黴素替代葯。六 90年代新開發的抗生素種類由於廣譜抗G-細菌為主的抗生素近20年來大量用於臨床，其結果導致了G+細菌感染增加，G-細菌感染減少，即臨床感染的病原學發生新的、G+細菌增加的變遷趨勢。革蘭陽性細菌感染再次成為臨床上重要的問題。由於存在難治性革蘭陽性細菌的嚴重局面，針對G+細菌的新的抗生素類型應運而生 !主要有：?      ?      鏈陽性黴素類奎奴普丁/達福普丁(quinupristin/dalfopristin )?      ?      惡唑烷酮類利奈唑胺  (linezolid)?      ?      晚黴素(evernimicin)根據經驗用藥經驗用藥的依據: ? 流行病學統計的病原菌分布; -耐葯監測的信息反饋.?      ?      院外感染(CAP)1  常見病原菌:肺炎球菌 / 流感嗜血桿菌 /   肺炎支原體或衣原體 / 需氧G-桿菌 / 金葡菌等2  抗菌素選擇: 大環內酯類 /  青黴素 /  SMZ /  一或二代頭孢 /   β內醯胺類抗生素加酶製劑 /  新喹諾酮類 /  國外已將頭孢噻肟或頭孢曲松定位於較重的CAP!3  對b內醯胺類抗生素+大環內酯類的聯合應用目前已達成共識，可極大程度覆蓋常見病原菌，屬合理聯合用藥。?      院內感染(HAP)1  輕/中症HAP:常見細菌:  腸桿菌科細菌/ 流感嗜血桿菌/ 肺炎鏈球菌/ MSSA.抗生素選擇:  二/三代頭孢 (不必用抗假單孢菌者) / b內醯胺類+酶抑製劑 /氟喹諾酮類2 重症HAP常見病原體: 銅綠假單孢菌/ MRSA/ 不動桿菌/ 腸桿菌屬(產ESBLs菌)/ 厭氧菌抗生素選擇: 喹諾酮或氨基甙類聯合:? 抗假單孢菌b內醯胺類;- 廣譜b內醯胺類+酶抑製劑;  ? 碳青黴烯類如亞按培南ˉ 必要時加用萬古黴素;° 必要時加用抗真菌葯 .針對性用藥?      ?      耐青黴素肺炎球菌: 中敏可加大劑量（1200萬U/d,分4~6次給葯）。耐葯需換用頭孢噻肟/頭孢曲松或萬古黴素(首選)?      ?      銅綠假單孢菌:氨基甙類/有效b內醯胺類?      ?      MSSA:苯唑西林/氯唑西林/一或二代頭孢?      ?      MRSA: 萬古黴素/替考拉寧/新抗生素種類，如：鏈陽性黴素類或惡唑烷酮類。若為VISA(萬古黴素中度耐葯MRSA/MRSE)則可通過增加萬古黴素劑量、聯合利福平/氟喹諾酮/磷黴素、鏈陽黴素類和利奈唑胺應用。?      ?      腸球菌: 氨苄西林/派拉西林/青黴素?      ?      VRE: 替考拉寧/鏈陽性黴素類?      ?      嗜麥芽窄食假單孢菌: 因其天生具有產生碳青黴烯酶水解亞胺配南的傾向，故常對泰能耐葯。應首選特美丁/SMZ?      ?      腸桿菌科菌: 三代頭孢/氨基甙/單環/泰能/喹諾酮/ 加酶抑製劑的複合製劑?      ?      產ESBLs革蘭陰性菌:   泰能/ 頭黴素類/派拉西林+三唑巴坦/頭孢派酮+舒巴坦/氟喹諾酮類?      ?      產AmpC酶細菌:   泰能/ 四代頭孢(頭孢吡肟即馬斯平)/氟喹諾酮類?      ?      不動桿菌: 泰能/ 喹諾酮+阿米卡星/ 復達欣?      ?      軍團菌:紅霉素/ 利福平/ 強力黴素/ 喹諾酮?      ?      厭氧菌: 甲(替) 硝唑/ 克林黴素/ 泰能/ 特美丁/頭孢西丁怎樣應用抗生素 （用法）?1 關於b內醯胺類抗生素的皮試問題?      ?      目前國內為3中做法1  用什麼葯便用該葯做皮試2  均用青黴素代做皮試3  只用青黴素代做青黴素類葯的皮試,頭孢菌素類不做皮試。2.根據藥效學指導抗生素應用藥物的葯動學以研究血清及組織中藥物濃度的升降為主要研究對象。而藥效學則著眼於藥物的生物學效應，尤其是病原菌生長的抑制及其清除。抗生素的藥效學參數為微生物活性與抗感染藥物動力學之間綜合作用的結果。許多因素可導致細菌對抗生素產生耐葯，但其中最危險的因素之一為細菌反覆與亞致死量抗生素接觸。用藥方法不當為造成這一現象的主要原因。為使致病微生物避免接觸過低濃度抗生素並確保抗菌治療的療效，以藥物血清濃度與藥物作用關係為研究對象的藥效學參數在設計抗生素治療方案中具有重要價值。以其藥效學特性，可將抗感染藥物分為兩大類：第一類為濃度依賴性殺菌劑，如喹諾酮類與氨基甙類抗菌藥物。這一類藥物的濃度越高，病原菌清除越快。第二類為非濃度依賴性，或稱時間依賴性抗菌藥物。其峰濃度相對不重要，而藥物濃度維持於病原菌最低抑菌濃度（MIC）以上的時間對於病原菌的清除甚為關鍵。此類抗菌藥物主要為β內醯胺抗生素。無論哪一種抗生素，其血濃度必須>MIC才有意義。濃度依賴性抗生素取得臨床療效的藥效學參數與非濃度依賴性抗生素不同。對濃度依賴性藥物而言，最好的預計參數為峰濃度/MIC或AUC/MIC。一項氨基甙抗生素臨床療效研究證明，在治療有效的病人與無效病人間峰濃度/MIC有明顯差別。隨著峰濃度/MIC增高其有效率亦增加。峰濃度/MIC比率達8-10時，有效率可達90%。以上資料表明，就氨基甙類抗生素而言，至少峰濃度高於MIC10-12倍以上才能取得理想的抗菌療效。氟喹諾酮類抗菌藥物在動物模型中亦呈現出類似結果。但氟喹諾酮類藥物的毒副作用限制了其在臨床上達到如此高的峰濃度。為此，許多研究檢測了AUC與MIC比率，這一參數又稱為抑制曲線下面積（AUIC）。在以環丙沙星治療的肺炎患者AUIC增高與臨床和微生物學治癒明顯相關。能夠保證療效的AUIC比率約為MIC的125倍。若低於此值微生物學治癒率不足30%，若高於此值微生物學治癒率高於80%。非濃度依賴性抗生素，與臨床療效有關的關鍵參數為感染部位藥物水平超過MIC的持續時間（時間>MIC）。通常其在MIC之上的時間大於40%時，細菌學治癒率較高。β內醯胺類抗生素最大活性所需要的濃度高於MIC的時間以病原菌不同而不同。動物試驗表明，當抗生素濃度超過MIC以上時間大於給葯間隔的40%時，β內醯胺類抗生素可達最大抗葡萄球菌作用。而肺炎球菌和腸道細菌，當給葯間隔的60-70%時間高於MIC時才顯示β內醯胺類抗生素的最大療效。譬如，銅綠假單孢菌對哌拉西林/他唑巴坦的MIC50為8.0μg/mL，而哌拉西林/他唑巴坦3.375g IV q4h應用時，其濃度超過MIC的時間可佔據整個給葯間隔。業已證明β內醯胺類抗生素的療效亦與AUIC有關，這是因為AUIC增加可導致MIC以上時間增加。因此，AUIC可作為評價濃度依賴性或非濃度依賴性抗生素療效的共用藥效學參數。然而，β內醯胺類抗生素的濃度在MIC以上時間較之AUIC更能反映β內醯胺類抗生素的抗菌活性。了解了以上抗菌藥物藥效學的有關知識，可以此設計更為合理的抗生素給藥方案，取得最佳療效，避免耐藥性的產生。對濃度依賴性抗生素而言，大劑量每日一次給葯最好。此已在氨基甙類抗生素的應用中取得成功。但氟喹諾酮類藥物因其中樞神經系統毒性而不能採取此給藥方法。對濃度非依賴性抗生素，應將組織中抗生素濃度超過病原菌MIC時間增至最大作為目標。常需每日多次給藥方可達此目的。對免疫抑制病人和高MIC病原菌甚至可採用持續靜脈輸注的方法。如果給藥方法不當，可使藥物濃度維持於亞致死量。非但不能將細菌殺死反而可對菌群產生選擇。其結果是導致耐葯變異菌生長使其逐漸佔據菌群的支配地位。因此，為防止耐藥性的產生，應充分考慮給藥方法，將藥物的亞致死量時間降至最短。根據前述藥效學原理可預測，當氟喹諾酮類藥物被用於治療高MIC值的病原菌如假單孢菌屬時，因其峰濃度僅能達MIC的4-5倍故很可能產生耐葯。理想峰濃度應在MIC10倍以上。在應用β內醯胺類抗生素時，設法延長藥物濃度在MIC以上的時間則有助於防止耐藥性的產生。對於短半衰期β內醯胺類抗生素可通過增加給葯頻率或持續輸注的方法維持藥物濃度在MIC的4-5倍。在應用抗生素時，不僅要考慮到適當的抗菌譜，而且應選擇適當的劑量和適當的給藥方法才能取得理想的療效，防止耐葯病原菌的產生。PAE為另一個在制定抗菌治療方案時需要考慮的重要的影響因素。PAE受許多因素影響，包括致病菌種類、抗生素種類、抗生素濃度、作用時間等。革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌之間存在PAE差別。多數β內醯胺類抗生素抗革蘭氏陽性菌的PAE僅為1-2小時。氨基甙類抗生素和氟喹諾酮類抗菌藥物對革蘭氏陰性菌的PAE亦為兩小時左右。然而，除亞胺培南以外的β內醯胺類抗生素對革蘭氏陰性菌的PAE則很短，微不足道。因此，一旦β內醯胺類抗生素的PAE消失，有效的抗菌活性將明顯減弱，革蘭氏陰性菌便會重新生長。所以在抗以革蘭氏陰性桿菌感染為主的院內感染時，尤其應按要求間隔的時間給葯，方能保證好的抗菌效果。研究PAE的重要實際意義在於更合理地指導感染性疾病的治療。從藥理學角度看，傳統抗生素應用主要依賴於體內細菌對藥物的敏感性與藥物的葯代動力學參數如血葯濃度、半衰期、消除率、及組織分布等，常按MIC與血葯濃度或感染組織中的藥物濃度來選用藥物、藥物劑量、及用藥間隔。理論上，當血葯濃度低於MIC時，應再次給葯，半衰期短、消除速度快的藥物往往採用持續靜脈滴注方法給葯。然而，由於PAE反映了抗生素消除或大大低於MIC時細菌的生長仍受到抑制，故可根據PAE的特點來指導合理用藥。PAE的時間長短與藥物劑量、用藥間隔及給葯時間密切相關。PAE使治療藥物濃度較低的組織感染成為可能。在確定用藥間隔時，可根據藥物濃度超過MIC或MBC的時間加上PAE的時間。應注意的是，體外測定的PAE並不總與體內的PAE相一致。體外的PAE常較體內實際的PAE為低。唯一的例外是與青黴素或頭孢菌素接觸的鏈球菌。通常，體外檢測顯示青黴素對鏈球菌有明顯的PAE，但其體內幾乎無PAE。另外，在聯合用藥時，體外PAE測定常不能準確地反映體內PAE的真實情況，如氨基甙類抗生素與其他抗菌素聯合應用時，體外測定氨基甙抗生素的PAE幾近消失，而體內卻存在PAE。另一值得注意的現象是，PAE還可能與機體免疫系統產生協同殺菌作用。研究證實，處於PAE下的細菌明顯更易受到人體白細胞的吞噬，這種現象被稱為「抗生素後效應促白細胞作用」（postantibiotic leukocyte enhancement）。3.猛擊策略 (Hitting hard)?      ?      問題的提出:重症感染（尤其發生於ICU的感染）治療失敗的最主要原因是開始時經驗性抗生素治療不足.「猛擊」策略的提出主要源自兩個著名的臨床研究：美國的Kollef和阿根廷的Luna所做的臨床研究。兩個研究表明，治療不足與治療足夠組的病死率分別為60.8%vs26.7%（P<0.01）和91.2%vs37.5%（P<0.01）。?      ?      所謂治療不足指: 所用的抗生素未能覆蓋MRSA,、產ESBLs的G-細菌和銅綠假單孢菌等猛擊的策略?      ?      1 在細菌學明了之前,早期及時足夠的抗生素治療可改善預後.而依據以後獲得的細菌學檢測資料制定抗生素應用方案對改善VAP 的預後幾乎沒有臨床價值。病原學診斷的意義僅為針對性治療(縮小範圍)提供參考，並為診斷提供依據。?      ?      2 最初的經驗治療抗菌譜應足以覆蓋所有致病菌(包括MRSA)為宜。?      ?      3 重症感染常有先前用藥史 ,經驗用藥方案應充分考慮耐葯問題, 應聯合用藥(抗G-加抗G+). 痰中發現G+菌與培養的MRSA高度一致, 因此,一旦痰革蘭染色發現G+細菌即應及時加用萬古黴素.4 我國「肺炎治療指南」推薦藥物用法?      ?      所有青黴素類均需每4~6小時給一次葯?      ?      所有頭孢菌素類（除頭孢曲松外）均需 q6 ~ 12h給一次葯?      ?      氨基甙類q12 ~ 24h給葯，但目前推薦1/d?      ?      紅霉素應q6h給一次葯，羅紅/克拉黴素q12h, 阿奇黴素q24h?      ?      喹諾酮類應q12h給一次葯?      ?      萬古黴素 q12h療程問題1.外科手術預防用藥療程問題?      ?      ①  美國鹽湖城一項2847例的觀察結論提示：  圍手術期預防性應用抗生素的最佳時機應是不早於手術前1小時。 以術前30分鐘靜脈應用或30~60分鐘肌肉應用抗生素較為合適。如果所用抗生素半衰期短，則手術中或手術後追加一次，如術中失血過多，必使抗生素血或組織濃度下降，則亦應追加一次抗生素。② 術後抗生素應持續多長時間有爭議，但一般認為不宜超過72小時。超過此時間非但不能增加療效，反而增加抗生素相關併發症。2.常見感染的建議療程?      ?      流感嗜血桿菌: 10~14天?      ?      腸桿菌科細菌: 14~21天?      ?      不動桿菌:      14~21天?      ?      銅綠假單孢菌:  21~28天?      ?      金黃色葡萄球菌: 21~28天. 若MRSA感染還應適當延長?      ?      軍團菌,肺炎支原體及衣原體: 14~21天?      ?      卡氏肺囊蟲: 14~21天抗生素耐葯問題1.耐葯機理1.產酶:   如ESBLs,AmpC酶等,水解相應的抗生素.為最主要的耐葯機理.臨床最應引起注意的為三代頭孢可誘導產生ESBLs,尤以大腸桿菌和肺炎克雷白桿菌易產生ESBLs。陰溝腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌的染色體易去阻遏而持續高產AmpC酶（BushI性酶）。2.細胞膜通透性改變,抗生素難以進入.3.細胞壁結合蛋白變異(PBP),靶位改變，抗生素失去與細菌的結合點.2.耐葯現狀?      ?      MRSA 為27.55%;MRSE15.67%.我國未發現萬古黴素耐葯金葡與表葡菌.目前全世界耐萬古黴素的MRSA尚不足10株。但已有許多對萬古黴素中度耐葯的MRSA/MRSE(VISA/VISE)?      ?      PRSP為2.5%,I%為20%.R%+I%=22.5%。?      ?      腸桿菌科大腸桿菌對5種喹諾酮耐葯率均>60%.肺炎克雷伯對三代頭孢與喹諾酮耐葯10~20% ，均對亞胺培南最敏感.產氣腸桿菌與陰溝腸桿菌對三代頭孢R%17~30% , 對慶大黴素為24~29%, 對喹諾酮為5%左右.?      ?      銅綠假單孢菌對頭孢他定敏感率81.3%,亞胺培南為83.73%, 環丙沙星為86%,氧氟沙星為65%,  頭孢派酮77.38%.?      ?       嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南的耐葯率高達94.44%.?      ?      耐青黴素和氨苄西林糞腸球菌分別為13.3%和8.6%.屎腸球菌為77.3%和73%。全國細菌耐葯監測研究組於2001年中華醫學雜誌第1期發表的全國9個大城市13家綜合醫院的監測結果未發現 VRE。但我院微生物室的資料顯示：糞腸球菌對萬古黴素敏感率為98%，屎腸球菌對萬古黴素的敏感率僅為88%！3.耐葯對策1 遵循合理用藥方法,避免細菌長期與亞致死量抗生素濃度接觸，見前述。2 換藥策略(抗生素限制策略)。主要是適當限制三代頭孢菌素的應用而以其他療效相似的抗生素替換之。3 制定和實施抗生素應用指南4 抗生素教育5 不斷開發新的抗生素,如惡唑烷酮類、鏈陽黴素類、晚黴素、三環β內醯胺類抗生素和酶抑製劑等抗生素試題1β內醯胺類抗生素主要有哪幾類藥物：2為什麼大環內酯類抗生素在院外獲得性肺炎的經驗治療中有重要地位：3肺部感染致病菌的兩次變遷：4新開發的抗革蘭陽性球菌的藥物主要有哪些？5簡述抗生素治療的「猛擊策略」。]6 MRSA的耐葯機理及治療:7產超廣譜β內醯胺酶細菌的藥物選擇:8什麼是時間依賴抗生素和濃度依賴抗生素9濃度>MIC概念：10細菌耐葯的主要機理:
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