王若光教授專題之［妊娠維持］（1）雌激素與妊娠維持

05-31

雌激素在妊娠發生、維持過程中起重要作用，雌激素（E2），孕激素（P），雄激素（T），以及絨毛膜促性腺激素（HCG）在妊娠早期過程存在複雜關係。雌激素與滋養細胞侵入密切相關，對內膜容受性等均存在重要影響。

王若

湖南中醫藥大學，教授，博士生導師，醫學博士，生物學博士後

複發流產發生率有上升趨勢，原因複雜，涉及很多方面。下面我想從母胎循環構建方法，談談雌激素對早期妊娠的作用。

妊娠成功，是母胎循環構建的過程，構建成敗及過程如何，影響妊娠成敗和相關併發症發生。

在母胎循環構建過程中，胎盤血管重鑄，蛻膜血管重塑，胎盤形成，循環構建議，胚胎才能維持和生長。

人類母胎血管是縱向交錯排列，哺乳動物中，中有老鼠胎盤與人類相似，血供交換面積最大，胎盤界面由滋養細胞和血管內皮構成屏障，交換面垂直交織。

胎盤滋養細胞來於胚外中胚層，滋養細胞侵入過程，即是母胎循環構建過程，也是妊娠發生、著床過程。

滋養細胞不斷侵入，蛻膜細胞有序化凋亡，這是妊娠免疫耐受機制形成的基礎。母體不產生排斥反應，不攻擊滋養細胞，母胎界面不形成血栓，則滋養細胞侵入才能成功。

子宮內膜中各類細胞因子，炎性因子，免疫因子，血管活性物質，內分泌激素受體，上皮和間質細胞及成纖維細胞的比例都會影響到滋養細胞侵入。

滋養細胞侵入的活力，基於胚胎質有很大關係，胚胎染色體正常的附屬滋養細胞活力旺盛，成侵潤中獲得母體蛻膜營養，不斷侵入成功。

HCG是由滋養細胞產生，即起源於胚外中胚層，也俗稱是第三方，即非母體，也非胚胎。但HCG不斷產生，體現滋養細胞的活力，也是胚胎活力的體現。與胚胎染色體正常密切相關。染色體異常胚胎滋養細胞活力和產生HCG難以呈現梯度增長。

滋養細胞侵潤受阻，母胎循環構建失敗，常導致妊娠失敗或妊娠併發症如妊高征等發生。

蛻膜細胞有序化凋亡和滋養細胞侵入，受到強大內分泌激素的調節，這也是強大生育力的基礎。

胎盤形成，滋養細胞即絨毛要經過幾次遷移（侵入活躍期），第一次滋養細胞侵入活躍是從著床開始，持續到妊娠7周；第二次是8周到12周；第三次是16周至20周。這些時間點我沒有來得及查閱具體。幾次絨毛的遷移，決定妊娠成功和妊娠併發症的發生。滋養細胞侵入不足，胎盤淺表著床，被認為是妊高徵發生的機制之一。

內分泌激素妊娠初期主要來源於妊娠黃體支持。產生孕激素、雄激素、雌激素，這三種激素是在腺內顆粒細胞及上皮細胞等合成，是不斷芳香化的過程，相互關聯。孕、雄、雌激素在妊娠及母胎循環構建、妊娠持續，以及妊娠合併疾病等密切相關。

雌激素是妊娠建立和成功的最重要基礎之一。雌激素與許多因素有關，影響妊娠全過程，包括產後。對母胎循環構建，血管形成，子宮內膜增生、分泌、蛻膜化過程，母體外周血管順應性，凝血機制，血栓和血流狀態等均有重大影響。

雌激素在妊娠中主要與胎盤血管重鑄，蛻膜血管重塑，母胎循環構建密切相關。

雌激素在妊娠早期主要來源於卵泡、黃體及妊娠黃體，腺內生成的雌激素決定妊娠早期的成敗。雌激素來源於雄激素，雄激素來源於孕激素，這一通路，是不斷被芳香化過程。

雌激素在妊娠早期的維持取決於腺內雌激素的生成能力，因此任何形式的卵巢功能減退，均會導致雌激素合成不足。

妊娠後，黃體一般維持11周，因此胎盤滋養細胞產生的雌、孕激素，與母體卵巢（腺內）產生的雌、孕激素產生接序。

許多胎停其實作用因素早已發生，著床後，或妊娠5周已經影響，無法維持到6周，主要是雌激素不足，母胎循環構建困難，滋養細胞獲得營養不夠，侵入活力不夠，侵入受阻，導致妊娠失敗。因此，妊娠早期激素監控十分重要。不能盲目，有些8周或9周才發現胎停，其實作用因素很早就存在。

妊娠8周是母胎循環構建的關鍵點，也是成功點，此前的絨毛侵入和母胎循環構建是成功基礎，8周滋養細胞產生的孕、雌激素增加，特別是雌激素增加。前面鄒穎教授講得好，文獻認為妊娠9周（切除卵巢不影響妊娠的研究），滋養細胞產生的雌激素開始增多了，對母體卵巢腺內黃體產生的雌激素依賴性下降。

孕酮，即黃體酮對妊娠的影響，我們一直不看重。臨床上真正因為孕酮導致的妊娠失敗不多。孕酮主要是內膜轉化和蛻膜化，子宮舒張狀態，阻止子宮蠕動波。從激素生理作用來講，在性周期中，或妊娠的全過程中，孕、雄、雌的比例精確控制影響子宮蠕動波，影響內膜容受性，影響妊娠成敗，甚至孕卵外游相關失敗，宮外孕等。以及相關細胞因子、炎性因子、血管活性因子均影響子宮內膜容受性和蠕動波。

湘雅附一生殖中心，李艷萍教授團隊研究的妊娠子宮蠕動波，取得了很好的成果，令人欽佩。

孕酮在妊娠期補充簡單，但雌激素缺乏相關妊娠，由於孕、雌拮抗作用，雌激素不夠時，而又盲目補充孕酮時，妊娠結局則多已經確定，無法避免失敗。

因此，補充孕酮的妊娠成敗，與雌激素密切相關。單純補充孕酮在妊娠成敗中少數確實孕酮不夠時有效。因孕酮不夠導致的妊娠失敗較少。

補充雌激素，與卵巢功能相關，腺內產生的雌激素不夠，或持續，或續航能力不足，導致母胎循環構建失敗，與多數正常胚胎的妊娠失敗相關。

雌激素測值，及需要補充的測值點：我們認為雌二醇150pg/ml是補充的警戒點。我們與一些專家的意見基本一致，他們有很多成功經驗，我們這幾年也有許多經驗。

不低於200pg/ml，對HCG5000水平及以下時，成功率較高。HCG在5000以上，雌二醇測值300pg/ml以上時，成功率較高。HCG上萬時一般我們認為400pg/ml較安全。

雌激素檢驗單位及定標：

還要說明一點，雌激素的測試單位，科研背景的機構，多用pg/ml，孕酮多用，ng/ml；睾酮採用，ng/dl；一些非科研機構多用pmol或nmol、ng/ml單位，這樣摩爾單位，不好看，不直觀，橫向比較不便。

睾酮單位較亂，其實在試劑使用時，開始定標時，選擇單位沒有差別，定標確認即可。

在科研中我們使用很多的酶標（ELISA酶聯免疫法），放免同位法等較準確，系統誤差少。目前化學發光法操作簡便，試劑價低廉，大樣本測定也較好。

補充雌激素的安全性，以天然雌激素較安全。在臨床中許多實踐經驗中證實了安全性。但其安全性需要長期（數十年以上）才能真正明確。在生殖ET中，孕、雌激素使用的經驗更多，劑量也較大。

雌激素無論是天然補充，其安全性仍然需要更多研究證實，毒理學資料在妊娠期的積累仍然不夠。因此沒有清晰的判斷，盲目妊娠期使用雌激素也是不科學的。

雌激素補充，最為重要的是要清晰，不能盲目，更不能一概而補，與補充孕酮一樣，需要才能補。其關鍵點判斷卵巢產生的雌激素維持能力，即顆粒細胞產生雌激素的持續能力，當卵巢產生的雌孕激素與胎盤產生的雌孕激素不能接續時，才是補充雌激素的合適人群，當然這需要仔細判斷，對於一些受孕困難，反覆胎停等病例尤其需要判斷明確。真正的原因需要補充雌激素，才能達到目的。

其實，無論是補充雌激素，或孕激素，或其他任何方法的治療措施一樣，都需要清晰而不盲目。

我們不能夠盲目推薦補充雌激素，如果沒有條件理清楚是否卵巢雌孕與胎盤雌孕接續不夠，還是不要去糾結補充為妥。

一直的觀點妊娠需要順其自然，然而一些卵巢功能減退者，確因卵巢功能不足而導致妊娠維持困難。順其自然的妊娠或正常的妊娠，雌激素不應該會低，這是妊娠維持的必要基礎。

常用補充雌激素如：補佳樂（戊酸雌二醇），芬嗎通（雌二醇和雌二醇地屈孕酮複合片）；補佳樂是合成雌激素，帶有戊酸，肝臟滅活時需解鏈，肝損較大。芬嗎通的雌二醇較好，利用度也好。

雌激素的用法：口服雌激素，大多經過肝臟首過效應，滅掉了，臨床看到很多口服後上升不明顯與肝臟滅活有關。因此口服量較大，效應不高。

雌激素的外用，生殖ET中使用較多，宮腔粘連人工周期使用也較多。芬嗎通的雌二醇或複合片，外用效應強，我們多僅外用1/4片外用，很少用半片；雌激素就會很高。

胚胎質量的臨床確認：補充雌激素最重要的是不能盲目，與補充黃體酮一樣，需要清晰。

首先是胚胎質量要允許補充，一般胚胎質量與滋養細胞活力直接相關，滋養細胞活力體現在HCG的合成，因此，正常妊娠絕大部分HCG上升梯度，有一個規律，梯度明顯。一般每天上升66%，即隔天翻倍。最直線的翻倍是HCG在1000~10000之間。測值HCG在1000以下時，超過翻倍，10000以上時，達不到。但其曲線上升呈現規律性。個體差異也有較多。

HCG測值的正常梯度上升，胚胎質量缺陷率低，一般可以反映胚胎質量的正常。

孕酮補充較簡單，我不再手寫了。生殖ET的雌、孕補充量大，與常規妊娠要求有所不同。

潛血栓狀態與妊娠：潛血栓狀態與妊娠成敗關係越來越多，密切，一半左右的胎停或複發流產與潛血栓相關。有時間我再說吧。內容很多。

胚胎心血管發育是在受精後18~25天，這一時期影響因素，如前列腺素合成酶阻滯劑等，病原體如病母感染等會導致心血管發育畸形；一般妊娠6周左右，超聲可以清晰看到原始心管搏動。HCG水平一般40000左右，超聲可見胎心搏動。

卵黃囊發育呈現規律性，妊娠6周可見，8~10周明顯，卵黃囊發育正常，提示胚胎細胞分裂及發育正常。

超聲在妊娠早孕，確認孕齡和胎齡十分重要。妊娠囊及胚胎髮育呈現規律性。

妊娠成功需要許多因素參與，涉及的相關知識很多。

其實，雌激素是否補充，或真正需要的補充，仍然需要更多的毒理學研究支持。但與雌激素使用相比，醫生的清晰程度更為重要。盲目是無知表現，更是不符合科學。

我正在寫這方面的文章，我們的研究也在總結，有結果向大家彙報，望請指正。

我們也希望我們在內分泌方面的研究工作，能有機會與相關專家家交流，以利於提高進步。

王若光簡介：教授，博士生導師，醫學博士，生物學博士後。從事中西醫結合婦產科學科研、教學、醫療工作30年，擅長婦科及生殖內分泌疾病中西醫結合診治。熟悉產前診斷和超聲診斷。熟悉分子生物學，分子藥理學，分子病理生理學、病理學。熟悉藥用植物學，生物化學、植物（中藥）化學，中藥藥理學，藥劑學，藥理學與毒理學。熟悉中西醫結合內科等疾病診治。