下肢深靜脈血栓的診斷及治療進展?醫學論壇網

          下肢深靜脈血栓(DVT)是骨科圍手術期致死的主要原因之一，DVT和肺栓塞(PE)合稱為靜脈血栓栓塞症(VTE)，DVT和PE是同種疾病在不同階段的表現。DVT栓子脫落易引起PE，若PE不能及時治療將導致患者死亡。據文獻報道，90%的PE血栓來源於下肢深靜脈，而有深靜脈血栓的患者發生PE的可能性為50%。因此，積極預防和正確治療DVT是臨床骨科醫師必須關注的課題，以降低骨科大手術患者的死亡率。

DVT形成的機制

        Virkow最早提出了血栓形成的病理基礎：①血管內皮功能的改變。創傷後軟組織損傷帶來的血管損傷，手術時醫源性軟組織小血管損傷導致血管內皮損傷，暴露內皮細胞下的膠原，激活血小板和凝血因子Ⅻ，啟動內源性凝血過程。②血液高凝狀態。骨科大手術和創傷會使纖溶系統異常、凝血因子的生理狀態改變、術後疼痛和應激反應導致的內分泌異常均會引起血液高凝狀態，可導致血栓形成。③血流淤滯。創傷後的骨折、失血過多、手術時的麻醉、術後卧床、患者肢體制動等都會引起血流動力學改變，導致血栓形成。如血栓脫落迴流進入肺動脈，引起肺動脈堵塞，即形成PE。

DVT的診斷

傳統診斷方法

        DVT患者臨床表現多樣，個體差異性大，可表現為下肢腫脹、疼痛、淺靜脈怒張、凹陷性水腫、皮膚暗紅、皮溫升高等等。下肢腫脹對診斷具有指導作用，其常在創傷後和術後2周出現，過早出現一般不由DVT引起，但其特異性低，還需要實驗室等其他檢查來確診。超聲為無創檢查，是目前DVT檢測的首選方法，其診斷下肢血栓靈敏度為89%~96%，特異度為94%~99%。血漿D-二聚體為纖維蛋白分解後的產物，可以提示機體凝集系統被激活，其濃度的升高對血栓診斷具有參考價值，但其特異性低，其敏感性為87.0%，特異性僅為75.9%。D-二聚體主要用於血栓的篩查，其陰性結果有助於排除DVT的診斷，但其超過正常值時不能進行血栓的診斷，因肝臟疾病、炎症、腫瘤、懷孕、創傷等都會使其升高，檢查時需注意排除相關疾病。靜脈造影為血栓栓塞檢查的「金標準」，但其為有創檢查。

新型檢查方法

        新型的檢查手段也為DVT檢測提供了新思路。①放射性同位素檢查。將放射性元素標記纖維蛋白原，血管內有血栓形成時，其放射性會增強，對深靜脈血栓位置及形態可以做出準確判斷。②血栓彈力圖。用於直接檢測凝血功能，廣泛用於對血液凝血狀態、血栓強度及抗凝藥物療效檢測等，如其在關節置換術中可以對血液凝血狀態監測，提早發現高凝狀態，指導抗凝治療，阻止血栓形成。③溶血磷脂酸。其可在血栓形成的早期由血小板產生，是檢測血栓形成的標記物之一，其對早期篩查DVT有臨床意義。

DVT的治療

        DVT的治療目的在於改善高凝狀態，疏通血管，防止組織缺血壞死，預防和減少PE的發生。靜脈血栓主要為凝血系統激活和血液瘀滯為主，需以抗凝治療為主。抗凝治療是DVT最常用的治療方法，也是DVT治療的核心和基礎。其他的治療手段包括溶栓治療和手術治療。

抗凝治療

        傳統藥物抗凝治療的適應證：無出血傾向、無潰瘍病、無溶栓前後或者溶栓禁忌的患者。美國胸科醫師學會建議所有無禁忌證的DVT患者早期進行抗凝治療，並且抗凝治療為其他治療的基礎，強調了對診斷明確和懷疑DVT患者儘早開始快速起效的抗凝治療。快速起效藥物主要包括普通肝素和低分子肝素，但其更推薦使用低分子肝素。但也可以使用維生素K抑製劑華法林抗凝，初始劑量5mg，需從抗凝第1天起開始口服，並同其他抗凝藥物合用至少5d，監測INR達2.0~3.0方可停止其他藥物使用。長期抗凝應該持續多長時間，目前臨床上仍有爭議。肝素和華法林在臨床應用時有各自的缺點，前者為非口服藥物，需要長期皮下注射，給患者到來痛苦;後者華法林在使用時需嚴格監測凝血功能，防止過量用藥帶來的問題和用藥不足達不到預期效果，另外也不能保證患者的依從性。因此，抗凝治療應因人而宜，保證患者達到最高的受益風險比。對於骨科大手術、創傷後長期卧床等暫時性的血栓危險因素存在的患者可以考慮抗凝治療3個月(1A證據)。初次發病的患者在行抗凝治療3個月後再評估受益風險比，風險大的停止抗凝，受益大的繼續抗凝治療，腫瘤患者DVT患者需長期抗凝。另外，需制定個體化的治療方案，長期評估受益風險比，制定更好的方案。

        新型口服抗凝藥物新型口服抗凝藥物主要為直接Xa因子抑製劑，以利伐沙班和阿哌沙班為代表，其有以下優點：①起效快，可用於急性和慢性血栓治療;②無需監測凝血功能;③口服給葯，劑量恆定;④半衰期短，多次給葯無蓄積。利伐沙班生物利用度達80%以上，起效快，半衰期4~9h，藥物相互作用小，多次給葯後無蓄積，不需要監測凝血功能。Ⅲ期臨床實驗(RECORD-3)比較了全髖關節置換術後短期注射依諾肝素和術後口服5周利伐沙班預防血栓的作用，結果顯示，利伐沙班組終點事件發生減少49%，降低了有臨床癥狀的血栓栓塞64%的風險，但2組出血無差別。利伐沙班可以更有效地預防深靜脈血栓。EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE2項研究分別比較了單一口服利伐沙班和依諾肝素、華法林預防和治療血栓的療效和安全性。研究發現，在相同的療效下，利伐沙班可以明顯降低患者的出血量。ACCP-9指南推薦，行骨科大手術、骨盆骨折的患者進行VTE預防時，選用利伐沙班的療程為10~14d。中華醫學會的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南》中，推薦利伐沙班預防DVT的療程為10d，可視情況延遲至11~15d，並推薦關節置換術後6~10d開始口服，每次10mg。

        阿派沙班口服生物利用度為50%~85%，起效快，半衰期約為12h，每天2次給葯可以穩定峰谷比，與單次給葯相比可以避免峰谷比過大引起的潛在風險。Lassen等的ADVANCE-2

        研究比較了不同劑量阿哌沙班與依諾肝素及華法林在膝關節置換術後血栓的預防和治療中的療效和安全性，結果發現，每天2次2.5mg阿哌沙班與其他組相比，可以有效減少VTE事件的發生，並且不會增加出血的概率，兼顧了安全性和療效。

        Lassen等的ADVANCE-3研究發現，在預防全髖關節置換術後VTE中，阿哌沙班組較其他組可以有效減少主要終點事件64%，減少嚴重靜脈血栓事件60%，而2組出血無明顯差異。在阿哌沙班對DVT的抗凝延長治療上，Agnelli等進行了隨機雙盲研究，將納入的2486位患者分為3組，一組給予每天2次2.5mg阿哌沙班，一組給予每天2次5mg阿哌沙班，一組給予安慰劑，治療維持12個月，結果發現2.5mg組、5mg組與安慰劑組比，均可減少靜脈血栓發生，並且2組血栓發生率無差別，且不增加出血事件的發生率，此研究為延長抗凝治療的可行性提供了依據。基於此研究結果，歐洲藥品管理局人用醫藥產品委員會(CHMP)已批准阿哌沙班用於DVT和PE的治療和預防。除了以上2種新型抗凝藥物，還有不少作用於不同靶點的其他抗凝藥物，如達比加群酯、磺達肝癸鈉等。

溶栓治療

        靜脈藥物溶栓20世紀60年代就開始利用尿激酶和鏈激酶進行溶栓治療，溶栓藥物到目前為止已經有3代。第一代為尿激酶(UK)和鏈激酶(SK);第二代以組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)、尿激酶原(pro-UK)為代表;第三代為替尼普酶(Tenectpalse)、瑞替普酶(Reteplase)、阿替普酶(Alterplase)等。

        第三代藥物的安全性和長期臨床療效還有待進一步的驗證。臨床上應爭取儘早使原發血栓完全溶解，這有利於組織的灌注和維持正常的瓣膜功能，早期溶栓可以降低發生下肢深靜脈血栓形成後綜合征(PTS)的風險。3d內新鮮非閉塞性血栓是溶栓的最好適應證。目前臨床上最常用的是重組型rt-PA和UK。中華醫學會血管外科學組深靜脈血栓形成診斷和治療指南建議，溶栓UK首次劑量為4000U/kg，30min內靜脈推注;維持劑量為60~120萬U/d，持續48~72h，必要時持續5~7d。常見不良反應為出血，以穿刺點和泌尿系統為多，故必須在溶栓治療過程中隨時監測PT、APTT指標，療程結束後，經彩色多普勒超聲複查。DVT溶栓禁忌證：急性內臟出血;最近發生腦血管意外，嚴重高血壓;凝血機制缺陷障礙;大手術或嚴重創傷2周內等。當阻塞的血管血流恢復或有出血傾向時需停止溶栓。

        介入溶栓近年來，隨著對介入治療的研究，其在血栓治療中越來越受到關注。目前已廣泛用於急性心肌梗死，急性大面積PE的治療中，也被越來越多的用來治療DVT。在介入溶栓治療中，最常用的為導管內溶栓，包括機械經皮腔血栓消融術和超聲消融術，裝有噴射裝置導管溶栓，經導管靜脈血管成形加支架置入。導管內溶栓創傷小，儘可能地減少了對下肢深靜脈瓣膜功能的影響，增加側支開放，加快靜脈迴流，降低靜脈內壓，緩解下肢水腫和疼痛。

        中華醫學會血管外科組深靜脈血栓形成診斷和治療指南建議，對於全身情況好、出血風險小、預期生存超過1年的急性中央型或混合型DVT患者，首選導管溶栓。裝有噴射裝置的導管溶栓，可將溶栓藥物注入血管局部，注入250000U的UK達15min，然後以20萬U/h灌注1.5~2.0h，使局部血葯濃度升高，以達到較小劑量產生明顯溶栓效果，並使其出血風險大大降低，溶栓過程中需間接30min造影1次檢測血栓溶解情況。有研究發現，抗凝治療聯合導管內溶栓治療可以降低PTS發生率，比單純抗凝具有更好的療效。Enden等隨機對照研究了單一抗凝治療和抗凝治療聯合導管介入溶栓治療血栓栓塞的臨床療效，並進行了長期隨訪，發現抗凝聯合導管內溶栓治療可以有效的減少血栓栓塞後綜合征的發生。機械消融將一導管插入有血栓的血管內，將血栓進行切割、粉碎、溶解和吸出，直接清除血栓，其主要用於不能藥物溶栓和手術治療有禁忌證的患者。超聲消融主要以高強度的低頻超聲震動來打通阻塞的血管，但其不能完全清除靜脈腔內的附壁血栓，術後易再次形成血栓，此方法目前臨床使用較少。靜脈血管成形術常適用於DVT溶栓後有殘餘血栓或血管狹窄，若球囊置入後不能改變狹窄兩端的壓力差，可以考慮支架置入，對於左髂靜脈狹窄常需支架置入;但需嚴格選擇與血管徑相仿的球囊和支架，防止血管破裂等併發症的發生。

        下腔靜脈濾網對於有抗凝禁忌證的患者或抗凝治療後發生PE概率較大者建議安置下腔靜脈過濾網，但下腔靜脈濾網只是預防PE的一種措施，並不能降低VTE的發生率。其主要適應證為：①抗凝治療有禁忌者，如合併妊娠、房顫等;②反覆出現由DVT引起的PE;③大範圍DVT抗凝溶栓時需放置濾網;④使用抗凝溶栓無效者。有研究指出，下腔靜脈濾網長期存在於體內會增加DVT的風險。因此，下腔靜脈濾網主要為替代抗凝而設，建議短期內安置為佳，待可行抗凝治療時取出。

手術治療

        靜脈取栓術能迅速通暢靜脈，近期療效良好，但單純靜脈取栓術治療具有較高的複發率，並且靜脈取栓只適用於發病在1周以內的中央型或混合型DVT患者。目前臨床上得到公認的手術適應證是具有嚴重髂股靜脈血栓癥狀的患者，如股青腫、股白腫。急性DVT的手術治療不是單純手術取栓，而是在手術取栓基礎上進行溶栓治療來完成。Holper等對髂股深靜脈血栓栓塞的患者行血栓切除加藥物支架置入治療並進行了長期隨訪，發現殘留的血管狹窄可以得到很好的重構再通，並且血栓再形成僅在術後7d內發生4例，其遠期療效較好。因此，手術治療DVT應該理解為手術加非手術溶栓的綜合治療，嚴格遵循手術適應證才能達到更好的治療效果。

        綜上所述，抗凝治療仍是DVT預防和治療的基礎，在滿足一定適應證、充分考慮受益風險比時方可選擇溶栓或外科手術治療。臨床上為了更好地預防和治療DVT，不僅要對其診斷和治療有深入的認識，並需不斷地從實踐中總結經驗，同時未來會出現更為安全、有效、性價比高的藥物及治療方案。