【指南解讀】《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南》的解讀

中華醫學會骨科學分會及《中華骨科雜誌》於2015年5月啟動「中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)預防指南更新」項目，並最終撰寫新版指南。新版指南與老版本指南相比，在基礎預防、物理預防及藥物預防上均做出一些調整：基礎預防加強了疾病的篩查，物理預防嚴格了濾網的使用，藥物預防上更新了藥物品種及應用特點，並對阿哌沙班和利伐沙班等藥物進行了推薦。同時，新版指南再次強調，臨床醫生在骨科大手術後預防VTE時要權衡出血的風險與獲益，並詳細闡述VTE預防時機的相關問題。

一、2009版指南對靜脈血栓栓塞預防的影響

(一)人工全髖、全膝關節置換術後發生率下降

VTE包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，該兩者是同一疾病在不同階段、不同部位的表現。2009版指南推薦，需對骨科大手術後的VTE風險進行評估，並常規進行VTE預防。指南推廣以來，骨科醫生的VTE預防意識明顯提高，術後VTE的預防工作有了很大的進展，極大的降低了我國VTE的發生率，由1990至2005年7.0％～64％降低為2012至2014年2.4％～6.49％。這不僅減少患者住院日及醫療費用，而且降低了患者的痛苦指數和相關併發症的發生率，加快了術後快速康復進程。

臨床醫生除規範手術操作外，還應加強對基礎預防措施重要性的認識，如正確使用止血帶、術後抬高患肢、注重預防靜脈血栓知識的宣教以及指導早期康復鍛煉等均可降低術後VTE的發生風險。

此外，物理預防和藥物預防在骨科大手術後VTE的預防中均發揮重要的作用。Ma等關於抗凝藥物的薈萃分析發現，Xa因子抑製劑(阿哌沙班和利伐沙班)對全膝關節置換術後VTE發生的預防效果較好。Zhang等在一項間歇性充氣加壓裝置在血栓預防中效果的前瞻性、隨機對照研究中發現，與未使用間歇性充氣加壓裝置相比，使用該裝置可有效預防重症患者的VTE發生風險。

因此，對骨科大手術後患者積極進行VTE的聯合預防，可有效防止下肢靜脈血栓形成，減輕患者痛苦，值得臨床推廣應用。

(二)對抗凝領域關注度的加強

人工全髖關節置換術(total hip arthroplasty，THA)和人工全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)是創傷較大的骨科手術，因其可引起靜脈損傷、靜脈血流停滯及血液高凝狀態，所以它們本身就是VTE的高風險因素。鑒於此，骨科醫生在手術時更加小心，動作精細、操作迅速，可降低VTE的發生風險。

VTE的發生風險有很多種，除手術以外，還包括年齡、高血壓、糖尿病等其他一些風險因素。指南推薦對骨科大手術患者要進行全面、綜合(結合心血管、內分泌等科)的預防，擴展了骨科醫生的知識面，深化了綜合治療(患者教育、物理預防，藥物預防以及相關科室的干預等)的觀念。

二、Caprini風險評估指導臨床更有實踐性」

基於PE和DVT對患者的危害，臨床醫生要對患者進行風險評估以便進行早期預防。新版指南在眾多風險因素評估方法中，推薦使用2010版Caprini血栓風險因素評估骨科大手術後的VTE風險。該評估方式是基於臨床經驗和循證醫學證據設計的一個有效且簡單可行、經濟實用的VTE風險評估工具，評估信息容易識別。Caprini風險評估的VTE風險因素評分分為1、2、3、5分項，每分項評分可累加；臨床應用時，應權衡抗凝與出血風險後進行個體化預防。根據Caprini評分情況分為低危、中危、高危和極高危四個等級。

骨科大手術患者評分均在5分以上，屬於極高危人群。針對極高危人群，應採用藥物預防加物理預防的方式進行處理。藥物預防應充分權衡患者血栓風險和出血風險利弊，合理選擇抗凝藥物；物理預防一般使用足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪等促使下肢靜脈血流加速，降低下肢DVT形成風險。

出血風險可根據美國胸科醫師學會(American College of Chest Physicians，ACCP)第9版《抗栓治療及預防血栓形成指南)(ACCP-9)中的出血評估模型進行評估，凡帶有以下風險因素的患者，都可視為出血風險高的患者：

1.一般風險因素：①活動性出血，既往大出血病史，已知、未治療的出血性疾病；②嚴重腎功能或肝功能衰竭；③血小板減少症；④急性卒中，控制不佳的系統性高血壓；⑤腰椎穿刺、硬膜外或椎管內麻醉前4h至麻醉後12h；⑥同時使用抗凝、抗血小板或溶栓藥物。

2.手術特異性風險因素：①骨科手術，曾經或手術過程中發生難控制的術中出血；②腹部手術、胰十二指腸切除術、心臟手術等合併較高風險因素的手術者；③出血併發症會引起嚴重後果的手術，如開顱手術、脊柱手術。

三、預防骨科大手術DVT形成的措施

(一)基本預防

基本預防方法包括：①術前做好預防血栓知識的宣教；②術中要注意手術操作規範，減少靜脈內膜損傷、正確使用止血帶、適度補液，避免血液濃縮；③術後抬高患肢，促進靜脈迴流，並指導患者進行早期康復鍛煉。

(二)物理預防

足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪等，可降低術後下肢DVT形成的風險，且不增加肺栓塞事件的發生率(總體發生率為0.39％)。

單獨使用物理預防僅適用於合併凝血異常疾病、有高危出血風險的患者；待出血風險降低後，仍建議與藥物預防聯用。

(三)藥物預防

藥物預防時應充分權衡患者的血栓風險和出血風險利弊，合理選擇抗凝葯。對於出血風險高的患者，只有當預防血栓的獲益大於出血風險時，才考慮使用抗凝葯。常用的藥物包括：普通肝素、低分子肝素、直接Xa因子抑製劑、間接Xa因子抑製劑、維生素K拮抗劑、抗血小板藥物等。

普通肝素：可以降低下肢DVT形成的風險，但由於其易引發血小板減少症和增加出血風險，且需要常規監測活化部分凝血酶原實際，目前臨床上已減少使用。

低分子肝素：採用皮下注射的方式應用，可以顯著降低骨科大手術後患者DVT與PTE的發生率，且不增加大出血發生風險。與普通肝素相比，療效和安全性都較好，但仍必須注意小概率的肝素誘發血小板減少症的發生。

Xa因子抑製劑：治療窗寬，劑量固定，無須常規血液學監測。Xa因子抑製劑分為兩種，直接Xa抑製劑和間接Xa抑製劑。直接Xa抑製劑中，阿哌沙班和利伐沙班是國內最新的可用於骨科大手術後VTE預防藥物，口服，應用方便，與華法林相比藥物與食物相互作者用少。間接Xa抑製劑有達肝癸鈉等，但對於重度腎功能不全，肌酐清除率<20ml><15ml>

維生素K拮抗劑：華法林是典型的代表，由於其價格低廉，可用於長期下肢DVT預防，因此是臨床上常用的維生素K拮抗劑，但會增加出血風險。而且其治療劑量範圍窄，個體差異大，需常規監測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，如INR>3.0會增加出血風險。且華法林易受藥物及食物影響，顯效慢，半衰期長。

在骨科大手術DVT的預防中，基本預防、物理預防和藥物預防要並重，互相結合，對患者進行綜合性管理。

四、預防骨科大手術DVT形成的用藥方案

(一)新版指南推薦阿哌沙班用於預防骨科大手術後VTE形成

基於充足循證證據，阿哌沙班已經先後在歐洲、中國和美國獲批骨科VTE預防適應證。基於其療效和安全性，新版指南也對阿哌沙班進行推薦使用。在藥物預防中，新指南強調應充分權衡患者的抗凝和出血風險利弊，合理選擇抗凝藥物。

除此之外，新版指南也首次對阿司匹林在VTE預防中進行推薦。阿司匹林主要通過抑制血小板聚集，發揮抗動脈血栓作用。因此，阿司匹林雖然可以用於下肢靜脈血栓的預防，但作用有限。

(二)THA、TKA術後起始抗凝預防藥物的選擇

基於磺達肝癸鈉的研究發現，骨科大手術後初級血小板血栓形成穩定血凝塊的時間約為8h，也就是說，越早進行藥物預防發生出血的風險也越高。而骨科大手術圍手術期DVT形成的高發期是術後24h內，從這一點來說預防應儘早進行。因此，要慎重權衡風險與收益，確定DVT的藥物預防開始時間。研究表明手術後6h內開始藥物預防與6h後開始預防相比，不僅不會改善療效還會增加大出血風險。

術後抗凝的具體用藥時間和選擇包括險：術後12h以後，可皮下注射預防劑量的低分子肝素；或術後6-24h皮下注射磺達肝癸鈉2.5mg；術後12-24h口服阿哌沙班2.5mg，每日2次；也可以術後6-10h口服利伐沙班10mg，每日1次。既有效預防VTE發生，又減少了出血風險。

Douketis等關於THA及TKA術後的短期血栓預防效果的研究發現，THA術後發生有癥狀的VTE的可能性可持續3個月。新版本指南結合中國臨床實際情況以及國外的指南推薦意見及研究結果，我們認為施行THA、TKA及髖部骨折手術患者，藥物預防時間最少10-14d，THA術後患者建議延長至35d。

(三)平衡VTE預防和出血風險：合理選擇用藥

不同的抗凝藥物，其療效和安全性也存在差異，臨床醫生要考慮VTE預防和出血風險的平衡，合理選擇用藥。

Lassen等在兩項比較阿哌沙班與依諾肝素的大型隨機對照Ⅲ期研究(Advance-2和Advance-3)中，共8464例患者隨機分配至阿哌沙班2.5mg每天2次口服+安慰劑注射組或依諾肝素每天1次皮下注射+安慰劑口服組。研究人員對嚴重VTE發生率和嚴重出血事件或臨床相關的非嚴重出血發生率進行了評估。結果發現，阿哌沙班2.5mg每日2次方案預防嚴重VTE的效果比依諾肝素40mg每日1次方案更優，且不增加出血。通過有效性和安全性數據的綜合評估表明，阿哌沙班顯著改善術後抗凝治療的風險/效益比。

五、特殊人群骨科大手術血栓預防管理

在臨床上，我們往往會遇到一些特殊的人群，如老年患者、合併腎功能不全、糖尿病、高血壓等患者，這些患者在接受骨科大手術時要更加謹慎，在預防VTE的過程中，還要考慮其他併發症所帶來的風險。如何預防和選擇用藥，要綜合考慮各方面的獲益和風險。

對於合併腎功能不全或肝功能不全的患者，應注意調整藥物劑量。低分子肝素、磺達肝癸鈉、利伐沙班、阿哌沙班等不適用於嚴重腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)的患者，可以選擇應用普通肝素。但對於有肝素誘發血小板減少症病史的患者，禁用肝素和低分子肝素，按推薦使用新型口服抗凝藥物或華法林。

對於佩戴心臟起搏器、冠心病需長期服用氯吡格雷或阿司匹林的患者，應於術前7d停用氯吡格雷，術前5d停用阿司匹林，在停葯期間可橋接應用低分子肝素。橋接低分子肝素時，可選擇依諾肝素30mg，每日2次，皮下注射或每日總用量40mg；也可以選擇達肝素，每日用量5000IU，皮下注射。

對於合併高血壓的骨科大手術患者，因為高血壓是誘發VTE的重要風險因素之一，因此要保證患者血壓穩定，根據高血壓治療指南來合理使用降壓藥物。術後適當使用鎮痛葯，避免過度疼痛引起血壓升高。

近年來，老年患者接受骨科大手術後的VTE預防工作也越來越受到重視。但由於老年患者的病情比較複雜，影響因素更多，這就需要骨科醫生了解更多的VTE預防相關知識，在抗凝治療中尤其需注意評估出血風險。

在骨科大手術中，臨床醫生常會使用一些止血藥。氨甲環酸(tranexamic acid，TXA)是關節置換術中較多使用的抗纖溶止血藥。胡旭棟等在一項關於TXA止血效果的臨床研究中，共納入100例行初次單側TKA患者，隨機分為兩組，在松止血帶前5-10min給予15mg/kg的TXA靜脈滴注，並於術後6-12h引流量<30ml>

六、總結與展望

總之，對於骨科大手術後VTE的預防，我們要綜合考慮風險與獲益，結合患者的臨床實際進行個性化、綜合管理。此外，除上述藥物外，我們還可以聯合應用其他藥物，如抗血小板藥物。對於行TKR或THR的患者在術前因其他病因需要服用阿司匹林的，需要請相應醫師指導，並在術前合理時間停止使用阿司匹林，因為抗凝藥物與阿司匹林聯用增加出血的風險。

對於藥物橋接抗凝問題，很多指南推薦，對於血栓栓塞風險高但無大出血風險的患者應考慮橋接抗凝。ACCP-9抗栓指南指出，橋接抗凝僅基於專家意見。該指南推薦了一種三分層方案，用於決策是否應該接受橋接抗凝。房顫抗凝的患者基於非瓣膜病房顫患者的血栓栓塞危險評分系統congestive heart failure，hypertension，age>75 Y，diabetes mellitus，prior stroke and TIA，CHADS2)評分，將患者的風險分為高危、中危和低危。高危患者通常應接受橋接抗凝，中危患者有時應接受橋接，低危患者通常不應接受橋接治療。

此外，骨科醫生在特殊人群的VTE預防中，還需要與其他科室的醫生多進行交流，對患者進行綜合性管理。當患者存在骨科以外的癥狀，可以尋求相應科室醫生的幫助。

來源：中華骨科雜誌.2017, 37(10):636-640.