抗菌藥物 合理使用知識

抗菌藥物合理使用知識開篇世界衛生組織遏制抗微生物藥物耐藥性的全球戰略（摘要）WHO Global Strategy For Containment ofAntimicrobial Resistance耐藥性並非一種新的現象。全球因感染而造成的死亡病例中，急性呼吸道感染、感染性腹瀉、麻疹、艾滋病、瘧疾和結核病佔85%以上。引起這些疾病的病原體對一線藥物的耐葯率可從零到幾乎100%，有時對二、三線藥物的耐藥性已嚴重影響療效。此外，有耐葯菌引起的醫院獲得性感染、新出現的病毒耐藥性問題，以及貧困和邊遠地區人群中被忽視的不斷增加的寄生蟲病耐藥性問題等，大大加重了全球負擔，人類開始認識到耐藥性是一個社會問題。耐藥性已威脅到全球穩定和國家安全。細菌的耐葯現象起初並未引起人們的重視，早期曾經被認為是十分罕見的現象，以後發現對原來有效的治療結果構成威脅。但人們相信新型抗菌藥物的開發及藥物的結構改造能戰勝病原菌。可是到了世紀之交，這種優越感逐漸消失。新葯來源漸漸枯竭，開發新型抗菌藥物以對付全球耐藥性問題的興趣減弱。抗菌藥物的使用是產生耐藥性的關鍵所在。這一選擇性壓力可能來源於：(1）世界各地過度使用，尤其是針對輕微感染過度使用抗菌藥物；(2）因缺乏合理治療而濫用；(3）因資金短缺不能完成療程而導致用量不足。1998年世界衛生大會（The World Health Assembly, WHA）敦促各成員國採取措施鼓勵正確使用價格合適的抗菌藥物；禁止無執業醫務人員的處方自行使用抗菌藥物；改進行為規範以阻止感染的傳播，進而阻止耐葯菌的擴散；加強立法，禁止假冒偽劣抗菌藥物的生產、銷售和流通，禁止在非正規市場上銷售抗菌藥物；減少在食用動物中使用抗菌藥物。鼓勵各國建立有效的體系以檢測耐葯菌、監測抗菌藥物的使用量與使用模式，並評估控制措施對它們的影響。自從WHO在世界衛生大會上做出上述倡議以來，許多國家越來越關注耐藥性問題，有些國家已制定了國家行動計劃著手解決這一問題。雖然有關耐藥性的文獻很多，但遺憾的是幾乎沒有耐藥性真實費用和干預效果的資料。鑒於缺乏這些數據，人們越來越意識到目前應採取行動以阻止這場未來災難，問題是「做什麼」和「怎麼做」。面對這一挑戰，WHO《遏制抗微生物藥物耐藥性的全球戰略》提供了一個延緩耐葯菌的出現和減少耐葯菌擴散的干預框架，主要措施有：減少疾病所帶來的負擔和感染的傳播；完善獲取合格抗菌藥物的途徑；改善抗菌藥物的使用；加強衛生系統及其監控能力；加強規章制度和立法；鼓勵開發合適的新葯和疫苗。這項戰略以人為本，干預對象是與耐藥性問題有關並需要參與解決這一問題的人群：包括醫師、藥劑師、獸醫、消費者以及醫院、公共衛生、農業、專業社團和製藥產業等的決策者們。改善抗菌藥物的使用是遏制耐藥性行動的關鍵。干預概要一、病人和公眾、醫生和藥劑師抗菌藥物耐藥性的出現是由許多相互關聯因素引起的複雜問題，特別是抗菌藥物的濫用。影響抗菌藥物應用的因素很多，包括：知識的更新、醫生與病人的相互影響、經濟刺激、保健系統和各項規章制度等。每個衛生機構應明白以下幾點：哪一類感染性疾病及耐葯問題是主要的；哪一些抗菌藥物正在由誰使用；什麼因素決定抗菌藥物的使用方式；如改變應用情況，其花費和收益如何；如欲改變應用情況，阻力何在。病人和公眾：重點在於教育病人和公眾合理使用抗菌藥物；醫生和藥劑師：1.教育所有醫生和藥劑師（包括藥商）合理使用抗菌藥物，使他們了解控制耐藥性的重要性；2.加強所有醫務人員對常見感染的正確診斷和處理的培訓；3.教育所有醫務人員注意影響他們處方習慣的因素；4.教育病人合理使用抗菌藥物；5.教育醫生注意疾病預防（包括免疫接種）和感染控制問題；6.通過監督和支持臨床實踐（尤其是診斷和治療方案），改善抗菌藥物使用；7.監督處方和發藥行為，利用同年齡組組內或組間的比較，提供反饋信息，規定合理的抗菌藥物處方；8.鼓勵制定和使用各種指南和治療規範，促進合理使用抗菌藥物；9.授權處方管理者控制抗菌藥物使用，規定可供選用抗菌藥物的合適範圍。10.將醫生和藥劑師的職業註冊要求與培訓和繼續教育掛鉤。二、醫院抗菌藥物在醫院中的應用率最高。因此，在遏制抗菌藥物耐葯這個問題上，醫院這一環節顯得特別重要（在中國尤其如此）。必須採取綜合措施來改善抗菌藥物在醫院中的應用，以減少醫院感染的發生及其播散。1.建立感染控制程序，有效的控制醫院內抗菌藥物耐藥性；2.制定並定期更新有關抗菌藥物治療和預防的指南及醫院抗菌藥物處方集；3.成立有權威的治療委員會，負責監督抗菌藥物的使用；4.監測抗菌藥物的使用，包括用量與給葯途徑。5.建立相匹配的微生物學實驗室服務如病原微生物的鑒定，主要病原葯敏試驗，並及時報告相關結果；6.做出常見病原菌的耐藥性方式和感染特徵的臨床和流行病學監測報告，並及時將其反饋給醫生和感染控制部門。三、抗菌藥物在食用動物中的使用這個問題已成為WHO《關於控制食用動物中耐藥性的全球性原則的專題會議》的主題。文件的要點如下：1.所有用於食用動物疾病控制的抗菌藥物必須要有處方；2.所有作為生長促進劑的抗菌藥物在缺乏公共衛生安全評估的前提下，如果已用於人類治療時，則應中止或儘快分階段停止作為生長促進劑的使用；3.建立國家級檢測系統，以控制在食用動物中使用抗菌藥物的情況；4.考慮到食用動物中應用抗菌藥物後，人類食用它們時可產生耐藥性，應引入安全評估的許可證制度；5.檢測耐藥性，以認識因此而引出的健康問題，並及時採取正確措施，保護人類健康；6.制定獸醫指南，減少在食用動物中濫用和誤用抗菌藥物。四、各國政府和衛生系統政府的衛生政策和衛生保健系統在遏制抗菌藥物耐藥性上起著重要作用，應制定並加強合理的規章制度。1.建立國家級跨部門權力機構（包括醫護人員、獸醫、農學家、藥品製造商、政府、媒體代表人、消費者和其他感興趣的團體），以喚起對抗菌藥物耐藥性的警覺。委員會應組織收集數據，並監督當地的執行人員。從實用目的來說，這樣的權力機構應該是一個政府部門，以便從各部門收集數據。2.為抗菌藥物的分配建立一個有效的登記表；3.抗菌藥物僅能通過處方獲取；4.建立相關機制以利於行醫者執行有關規章制度，並建立相關係統監督這些規章制度的執行情況；5.確保只有當抗菌藥物符合國際認可的質量、安全和功效的標準時，才能上市；6.為要求製藥商收集和報告抗菌藥物的分布（包括進口和出口）情況並為此立法；7.創建合理使用抗菌藥物的經濟刺激機制。8.建立並定期更新國家標準治療指南（Standard Treatment Guidelines，STGs）,以鼓勵執行。9.建立與國家標準治療指南（STGs）配套的基本藥物目錄（Essential Drug List，EDL），確保這些藥品的供應和質量；10.提高免疫覆蓋率，加強其他的疾病預防措施，從而減少對抗菌藥物的需求。11.將合理使用抗菌藥物和遏制耐藥性的重要性寫入教育大綱；12.確保醫生能獲得已批准的每種藥物的處方說明；13.對常見病原耐藥性開展有效的全面的流行病學監測；14.採納並且應用WHO抗菌藥物耐藥性監測的模型系統，確保數據流向國家跨部門權力機構、國家標準治療指南和藥物政策權威及醫生；15.建立監控系統以監測醫院和社區內抗菌藥物使用，並將這些調查結果與耐藥性和疾病監測數據掛鉤；16.根據國家優先政策，創建監測系統，監測重大感染性疾病及其癥狀，並將這些信息與其它監測數據相聯繫；五、藥物與疫苗的開發1.鼓勵企業、政府和研究所之間的合作，開發新葯和疫苗；2.尋找優化治療方式，考慮安全性、有效性並減少篩選耐葯微生物的危險；3.為企業投資研究和開發新型抗菌藥物提供激勵機制；4.考慮建立快捷渠道，使新葯能安全地進入市場；5.在可能有效的情況下考慮使用「稀有藥物」(orphan drug)計劃；6.對抗菌藥物的新處方使用的適應證要規定合適的時限；7.依據知識產權法，對新型抗菌藥物和疫苗提供合適的專利保護；8.與製藥工業尋求創新的合作關係，改進新的基本藥物的生產。六、遏制耐藥性的國際性干預1.鼓勵在政府、非政府組織、專業團體和國際機構之間建立一個具有專業人員和基礎設施的網路，承擔耐藥性和抗菌藥物使用的有效的流行病學監測，為耐藥性的有效遏制提供信息；2.支持與世界衛生組織治療指南相符的藥品贈送；3.鼓勵建立國際調查小組，授權對藥廠進行有效評價；4.加強國際監督，打擊假冒偽劣抗菌藥物；5.鼓勵建立一個創新機制，激勵發現針對被忽視疾病的新葯和疫苗；6.建立一個對耐藥性感興趣的研究基金機構的國際資料庫；7.改進現有的計劃，為研究人員建立一個新的計劃，以改善控制耐藥性研究的設計、準備和實施。抗生素及合成抗菌藥物的濫用與危害華中科技大學同濟醫學院　　曾繁典抗生素和合成抗菌藥物的發明和應用是20世紀醫藥領域最偉大的成就之一。人類應用抗生素和合成抗菌藥物有效地治癒了各類嚴重的細菌感染性疾病，卓有成效地降低了各種嚴重細菌感染性傳染病的死亡率，進而掀起了抗菌藥物的研發和廣泛應用的高潮。20世紀中葉，已上市的的抗生素原料葯已達500餘種，其在臨床常用品種亦高達數百餘種。人類在抗菌藥物開發應用所獲巨大成就面前，開始藐視感染性疾病的危險，對抗生素及合成抗菌藥物的應用也變得為所欲為。20世紀70年代後期，一個超級大國的醫學總署曾聲稱對「傳染病的研究總算告一段落。現在最重要的事就是研究癌症和心血管病」。但這種自信很快就被嚴酷的事實所打碎，人們發現一些原本容易治療的細菌感染性疾病現在有了新的變化，原本有效的抗生素或合成抗菌藥物已經不再能有效控制感染了。致病細菌對抗生素產生耐葯的事實，很快就被證實，而且一些致病菌耐藥性發生和傳播的勢頭令人瞠目。據統計，金黃色葡萄球菌對常用抗生素青黴素G的耐葯率，在20世紀40年代初僅1%，到上世紀末則飈升超過90%；一種耐藥性極高、致病力極強的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1974年的分離率為2%，而到上世紀末則迅速增至39.7%，成為導致醫院內嚴重細菌感染的主要致病菌。與此同時，另一種導致嚴重社區感染的耐葯菌株，耐青黴素肺炎鏈球菌（PRSP）亦迅猛發展。上世紀末，我國大城市醫院抽樣調查其分離率達22.5%，而在美國其分離率高達33.5%，且由該耐葯菌感染致死的病例逐年增多。由淋球菌感染所致淋病原本經青黴素G治療可望迅速痊癒，而現今60%淋球菌對之已產生耐藥性，青黴素G已難控制其發展遷延。20世紀80年代，合成喹諾酮類抗菌藥物上市時，臨床致病菌對這類新型抗菌藥物十分敏感、耐葯菌株幾乎為零、但經過20年的廣泛使用，臨床致病菌對這類合成抗菌藥物的耐葯率迅速上升。如大腸桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥性已高達70%，幽門桿菌的耐葯率則升至82%，給臨床治療帶來新的困難，20世紀，人類曾經歷與結核病的長期艱苦鬥爭。憑籍鏈黴素、異煙肼和利福平等有效抗結核葯的突出療效，人類一度有效控制了結核病的發展，並曾預期20世紀末可在發達國家消滅結核病。但上世紀80年代末，我們看到了一個嚴酷的事實，許多結核病患者，用現有抗菌藥物治療，病情得不到控制，不少患者感染的結核桿菌出現了多重耐藥性，全球結核病疫情迅速回升，以至WHO不得不在1993年世界衛生大會上宣布結核病全球緊急狀態，並呼籲迅速行動與結核病危機進行鬥爭。事實證明，臨床所用有效的抗菌藥物都有可能出現耐菌株，而且不少致病菌還會對多種抗菌藥物呈現耐藥性，即「多重耐藥性」。致病菌耐藥性的發生和蔓延已構成對人類健康的嚴重威脅。為此WHO發出警告：「新生的能抵抗所有藥物的超級細菌，將把人類帶回感染性疾病肆意橫行的年代」。20世紀因抗生素及合成抗菌藥物的廣泛使用還引發了許多嚴重的藥物不良反應，如氨基苷類抗生素造成兒童聽神經受損，成為引發後天性耳聾的主要原因；兒童使用四環素療程過長，造成牙釉質發育障礙、骨生長受抑，使一代人的健康嚴重受損；慶大黴素、卡那黴素、多粘菌素長期應用所致腎損害，甚至導致腎功能衰竭；一些抗生素的長期使用引發血液造血功能障礙；嚴重疾病應用廣譜抗生素及合成抗菌藥物的治療過程中，可能導致人體菌群失調，甚至引發二重感染，一些耐葯菌群在體內的迅速繁殖，成為導致許多重病患者死亡的直接原因。造成抗生素和合成抗菌藥物耐藥性迅速發展，嚴重藥物不良反應頻繁發生的根本原因是抗生素和合成抗菌藥物的濫用。抗生素及合成抗菌藥物的濫用，指社會人群對抗生素及合成抗菌藥物的非理性使用。在醫藥界，表現為在無明確目標適應證條件下使用抗生素及合成抗菌藥物（如治療病毒感染性疾病和無明確指征的預防性用藥）；在抗生素及合成抗菌藥物使用的劑量和療程把握上，未遵循「最小有效劑量、最短必需療程」的原則。如無菌手術後長期大劑量使用抗生素，不僅浪費了大量抗菌藥物，而且最易誘導耐葯致病菌株；藥物的選用不按有效、價廉的原則選用基本抗菌藥物，而首選價格高昂的新葯、進口葯；不首選對致病菌有效的窄譜抗生素而青睞各種廣譜抗菌藥物、甚至多種聯用。對抗生素及合成抗菌藥物的非理性用藥，使得這類藥物成為臨床所用藥物中使用最為廣泛的藥物。2000年，武漢地區醫院用藥情況統計表明，在使用頻度最高的前20種藥物中，抗生素類藥物佔15種。使用抗生素及合成抗菌藥物的經費佔各類藥品總金額的40.1%。各級醫療單位抗生素及合成抗菌藥物的使用頻度高達60%-90%。病毒性上呼吸道感染患者90%以上使用抗菌藥物。我們曾對四川巴中地區農村衛生機構處方用藥作過調查，在村、鄉及縣級醫療機構中，80%門診處方含有抗生素或合成抗菌藥物。由此可知，抗生素及合成抗菌藥物的濫用現象在我國城鄉都十分嚴重。抗生素及合成抗菌藥物的濫用在發達國家亦同樣存在。本世紀初有報道指出，2000年美國510萬病毒感染所致上呼吸道感染、支氣管炎患者中，50%-60%患者的治療處方中含有抗生素。美國每年花費150億美元用於抗生素及合成抗菌藥物，可見其中有大量不合理用藥現象。抗生素及合成抗菌藥物不僅在醫藥界被廣泛濫用，在農業和畜牧業中，這類藥物的使用亦十分普遍。據美國統計，所生產的抗生素及合成抗菌藥物用於人類疾病治療和用於農牧業各佔50%。在農牧業領域中20%用於獸醫治療用藥，80%則為預防用藥和促使動物生長用藥，估測其濫用率高達40%-80%。因此避免農牧業中抗生素的濫用，特別是嚴禁濫用人類醫用抗生素，有著十分重要的意義。為此，上世紀末歐盟委員會決定螺旋黴素等4種抗生素不得用於家畜、家禽的飼養。杜絕抗生素及合成抗菌藥物的濫用，需從抗生素及合成抗菌藥物的臨床合理用藥做起。醫生在臨床合理用藥中發揮著關鍵作用。嚴格掌握各類抗生素及合成抗菌藥物的臨床適應證，根據感染部位和感染性質選用有效抗菌藥物，積極創造條件，儘早獲取致病菌病原學診斷信息，依據致病菌種類和藥物敏感試驗結果制定或修定治療方案，是合理用藥的關鍵步驟。勿用抗生素等抗菌藥物治療感冒等病毒感染性疾病；嚴格限制預防性應用抗生素及合成抗菌藥物。無明確指證的預防用藥，不僅不會取得預期效果，還會引發抗菌藥物所致的多種嚴重不良反應，如二重感染、腎功能受損。抗生素及合成抗菌葯的劑量、療程都應遵循臨床既定原則並結合病人實際情況進行合理調整，以防止劑量過大、療程過長所致毒性反應，並避免劑量過低、療程過短，使感染未能徹底消除，留下病情複發的後患。治療一般性感染，應從國家基本藥物中常用藥物入手選葯，只要病原菌對所用藥物敏感，照樣可獲肯定療效。可見抗菌藥物療效並不取決於藥品新老、價格貴賤。對於重症感染如耐藥性革蘭陰性桿菌所致敗血症、腹腔感染，則應及時選用頭孢曲松、頭孢哌酮等新型抗生素，以期有效控制這類耐葯菌的嚴重感染。這類藥品葯價雖高，但用有所值，當屬合理。抗生素及合成抗菌藥物的合理應用還涉及我們平常百姓。當前，我國藥品分類管理制度的實施尚處在逐步落實階段，病人在藥店自行購買抗生素及合成抗菌藥物口服製劑的現象，還相當普遍。有人統計，我國上海地區80%的家庭小藥箱內都有抗生素及合成抗菌藥物的儲備。民眾習慣一有頭痛腦熱或喉癢咳嗽，就自用抗菌藥物。這種不明診斷，任意服用抗生素或合成抗菌藥物的做法，正是抗生素廣泛濫用的主要原因之一，也是加速致病菌耐藥性迅猛發展的重要基礎。隨著我國藥品分類管理制度的進一步落實以及民眾對抗生素及合成抗菌藥物濫用所致危害的進一步認識，這類家庭濫用抗菌藥物的現象才有可能得到糾正。抗生素及合成抗菌藥物的濫用已經發展成為一個影響全體民眾健康和用藥安全的社會問題，根本杜絕抗生素及合成抗菌藥物的濫用，徹底消除由此造成的危害，需要依靠國家政策的力量。上世紀末，WHO曾指出，「從推動合理用藥的政治模式來看，藥品不僅是防治疾病的物質和具有內在價值的可上市成果，也是國家政策的工具」，並指出有關用藥的問題是一個有著高度政治內涵的領域。從這一認識高度出發，有效杜絕社會抗生素及合成抗菌藥物的濫用，不僅關係著醫藥事業的進步和民眾的健康安全，而且也關係著社會的發展和穩定。事實上，抗生素及合成抗菌葯的濫用，遠不只是涉及醫患雙方的事務，它涉及對藥品的研製、生產、流通和使用諸多環節，也涉及對文化、教育、商業、媒體宣傳以及農牧業等行業的政策與管理。面對當前抗生素及合成抗菌藥物濫用中所存在的嚴重問題，由國家在統籌全局的基礎上，制定相關政策，靠政府各部門的協調運作、保證政令暢通、措施到位，我們才可能從根本上遏制抗生素及合成抗菌藥物濫用，徹底消除由此引發的諸多危害。耐葯篇耐葯球菌感染現狀和合理治療的重要性第七次全國感染病學術會議北京大學臨床藥理研究所    李家泰一、細菌耐藥性的產生及其發展概況引起臨床細菌性感染的致病菌包括需氧菌與厭氧菌，它們均分為革蘭陽性菌與革蘭陰性菌兩大類，每類又各分為球菌與桿菌。致病菌最常見於需氧革蘭陽性球菌與革蘭陰性桿菌。由於細菌能產生耐藥性，使一些本來很容易用常用抗菌藥物治癒的細菌性感染髮展成為難治的耐葯菌感染，這不能不引起醫務人員和社會各界的重視。細菌為什麼能對抗菌藥物產生耐藥性?這主要是自然界的微生物為了維持自身代謝、保護生存條件、免受其它微生物侵襲，在其生長過程中產生一些次級代謝產物，這些化學物質具有調節本身代謝和殺滅其它微生物的作用，是微生物產生的一種抗生物質。自從微生物產生的這種抗生物質被人類發現並被研製成抗菌藥物以來，人類開始介入了微生物之間的抗生鬥爭。細菌也就把人類製成的抗菌藥物視作抗爭的對象，只要接觸過某種抗菌藥物就千方百計製造出能滅活抗菌藥物的物質，如各種滅活酶，或改變本身的代謝規律使抗菌藥物無法將其殺滅。這樣就形成了細菌對抗菌葯的耐藥性，使本來有效的抗菌藥物在遇到耐葯菌引起的感染時療效下降甚至完全無效。早期細菌耐葯的表現主要為某種細菌對某類藥物耐葯，如30年代末磺胺葯上市，40年代臨床廣泛使用磺胺葯後，1950年日本報道80%～90%的志賀氏痢疾桿菌對磺胺葯耐葯。1940年青黴素G問世後，1951年就發現金黃色葡萄球菌能產生β-內醯胺酶滅活青黴素G而對青黴素G產生了耐藥性，此後60年代、70年代，細菌耐藥性主要表現為金黃色葡萄球菌和一般腸道革蘭陰性桿菌由於能產生β-內醯胺酶使青黴素類和一代頭孢菌素抗菌作用下降，同時也發現細菌能產生其它的酶，可滅活干擾細菌體內蛋白合成的抗生素，形成對這些抗生素不同程度耐藥性。但當時這些耐葯菌大多可被其後開發的一些抗生素與抗菌藥物所控制。80年代以後細菌耐藥性逐步升級，自80年代後期至90年代，人們對革蘭陰性桿菌產生的超廣譜β-內醯胺酶(ESBLs)和染色體介導的Ⅰ型酶引起了注意，並對由於廣泛使用三代頭孢菌素引起的，對包括三代頭孢菌素在內的多種抗生素耐葯的多重耐葯革蘭陰性桿菌的增加有所警惕。另外一個嚴重的問題是革蘭陽性球菌中出現了非常難治的多重耐葯菌感染，這種高度耐葯的多重耐葯革蘭陽性球菌除個別抗生素外幾乎對所有抗菌藥物都耐葯，對臨床形成了很大的威脅，已引起全球的震驚和高度的重視。它們包括甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌(MRSA)，甲氧西林耐葯表皮葡萄球菌(MRSE)和甲氧西林耐葯溶血性葡萄球菌，後二種葡萄球菌因凝固酶陰性，又稱為耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)；青黴素耐葯肺炎鏈球菌(PRSP)，萬古黴素耐葯腸球菌(VRE)。由於2002年5月出現了首例耐萬古黴素金葡菌，人們十分關注對耐萬古黴素MRSA的監測。近年來還開始注意紅霉素耐葯β-溶血性化膿性鏈球菌的發展，特別是耐大環內酯類-林可黴素類-鏈陽黴素B的β-溶血性化膿性鏈球菌的耐藥性發展。二、耐葯革蘭陽性球菌的耐葯機制葡萄球菌由於產生β-內醯胺酶，可對β-內醯胺類抗生素產生不同程度的耐藥性。但MRSA有著不同於一般產酶耐葯金葡菌的獨特耐葯機制。這種高度耐葯的MRSA和敏感金葡菌比較，其青黴素結合蛋白(PBPs)組成中多一個PBP-2a，功能相當于敏感金葡菌全部主要PBPs的功能，並且與抗生素結合的親和力極低，因而細菌對糖肽類抗生素以外幾乎所有常用抗生素都耐葯。青黴素結合蛋白是細菌細胞壁合成過程中維持其生理功能不可缺少的酶蛋白系。β-內醯胺類抗生素通過與細菌主要PBPs結合，使細菌胞壁合成過程中的交叉連接不能形成，由此影響粘肽的合成，致使細菌不能合成細胞壁而溶菌死亡。敏感的金黃色葡萄球菌有5個PBPs〔PBP-1(87KDa)，PBP-2(80KDa)，PBP-3(75KDa)，PBP-3 (70KDa)與PBP-4(41KDa)〕，不具有78KDa的PBP-2a。表達PBP-2a的結構基因是mecA。MecA編碼表達PBP-2a需有以下二個條件：①有β-內醯胺類抗生素存在；②在調控基因mecI與mecRI的作用下，mecI編碼產生mecI蛋白，是一個抑制子(repressor)；mecRI基因編碼產生MecRI蛋白，為輔助誘導因子(coinducer)。當誘導劑β-內醯胺類抗生素存在時，MecRI蛋白能與誘導劑結合而被激活，活化了的MecRI蛋白能移去抑制子MecI對mecA基因的抑制作用，結果mecA在去抑制的條件下轉錄表達產生了PBP-2a蛋白。近代研究表明除mecA為主要結構基因外，femA，blaA分別在調控基因femI，femRI和blaI，blaRI作用下也有編碼產生PBP-2a的可能性。肺炎鏈球菌原本對青黴素、氨苄青黴素都高度敏感。自80年代初開始報道肺炎鏈球菌對青黴素有耐葯株，以後各地陸續分離到耐青黴素肺炎鏈球菌，有的國家和地區肺炎鏈球菌對青黴素的耐葯率已高達40%以上。肺炎鏈球菌對青黴素與其它β-內醯胺類抗生素的耐葯機制主要是青黴素結合蛋白PBPs的改變。肺炎鏈球菌有6個PBPs。分子量由43～100Kda：PBP-1a與PBP-1b分子量均為100kDa，PBP-2a(89.4KDa)，PBP-2x(82KDa)，PBP-2b(78KDa)，PBP-3(43KDa)。敏感肺炎鏈球菌的PBP-1a/1b，PBP-2a/2x/2b都很容易被β-內醯胺類抗生素結合而失活。肺炎鏈球菌耐葯株PBP-1a、2x、2a與2b這4個分子量較大的PBPs與青黴素的親和力明顯降低。編碼表達這幾個PBP蛋白的基因為PBP1a、PBP2x、PBP2a與PBP2b，這些耐葯基因可在同種肺炎鏈球菌之間轉移，也可橫向轉移，如由肺炎鏈球菌把耐葯基因轉移至草綠色鏈球菌，則PBP2b基因起著重要的作用。PBP1a、PBP2x這兩個基因用體外一步法證明可把肺炎鏈球菌對超廣譜頭孢菌素的耐藥性轉移到敏感菌株中去。肺炎鏈球菌對β-內醯胺類以外的抗菌藥物的耐葯另有其它耐葯機制，如肺炎鏈球菌對大環內酯類耐葯可以是由一種專門編碼表達14-與15-員大環內酯類流出泵蛋白基因mef(A)介導的，另外也可通過erm(B)基因表達甲基化酶，使23S rRNA甲基化，導致肺炎鏈球菌對大環內酯類(M)、林可黴素(L)與鏈陽黴素B(SB)(MLSB)耐葯。腸球菌對不同抗生素的耐葯機制也是不同的。腸球菌對青黴素的耐葯機制是由於PBPs與青黴素的親和力下降，使青黴素不能與靶位PBP結合。糞腸球菌與屎腸球菌的PBPs均有5個。糞腸球菌對大多數β-內醯胺類耐葯是由於PBP-1(105KDa)與PBP-3(79KDa)親和力下降，並且在耐葯菌中PBP-3(個別文獻中為PBP-5)不但親和力下降並且有過量生產，這可能與臨床分離的對β-內醯胺類呈現高耐葯株的耐葯機制有關。屎腸球菌主要是PBP-1與PBP-2的親和力下降。腸球菌對氨基糖苷類的耐葯機制是由於氨基糖苷鈍化酶對氨基糖苷類抗生素修飾滅活。腸球菌中的氨基糖苷鈍化酶主要為雙功能酶AAC(6「)-APH(2")，表達這種雙功能鈍化酶的基因為aac(6「)-1e-aph(2")-1a，另一種基因為aph(2")-1d也與高度耐藥性有關。近年來特別關注的是萬古黴素耐葯腸球菌的發現和發展。1993年Arthur等將腸球菌對萬古黴素的耐葯基因及其表型分為van-A，B，C，及其它4種基因，Van-A，B，C三種表型。1999年Witte W對腸球菌耐糖肽類抗生素的基因分類增加為van A，van B，van C-1，van C-2，van C-3，vanD。另有個別文獻報道在1株屎腸球菌中證實存在van E。發現存在van A基因的腸球菌除上表中所列的糞腸球菌，屎腸球菌，鳥腸球菌外，還有棉子糖腸球菌，堅韌腸球菌，孟氏腸球菌，雞腸球菌，酪黃腸球菌共8種，對判定Van B表型的萬古黴素MIC也作了修改，將原來的4～1000改為16～32(-1028)mg/L；判定Van D表型的糖肽類MIC值為萬古黴素64mg/L，替考拉寧4mg/L。Van D表型在3株屎腸球菌中得到證實。三、耐葯革蘭陽性球菌感染現狀與合理治療的重要性甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的多重耐葯已是臨床上一個嚴重的問題，而且MRSA感染率也已比過去有明顯增高，如美國1975年MRSA發生率為2.4%，到1996年上升為35%。特別是院內感染，金葡菌引起的院內感染MRSA占著很高的比例，日本1999年報道院內金葡菌感染MRSA佔60%～80%。各地報道的MRSA發生率差異都較大，1999年JAC報道歐洲不同國家間MRSA發生率最低的不到1%，最高的可達80%；我國各地報道MRSA發生率也波動在20%～80%之間，2001年中華醫學雜誌發表了中國細菌耐葯監測研究結果，1998～1999年監測9個地區13家醫院參加監測研究的病房中住院感染患者MRSA與MRSE發生率分別為27.55%與15.67%，社區感染與院內感染MRSA的發生率分別為21.84%與81.82%，社區感染與院內感染MRSE的發生率分別為15.57%與41.67%，可見院內感染病人中MRSA與MRSE發生率均明顯高於社區感染髮生率。這可部分解釋各地報道的MRSA發生率波動的原因。影響MRSA感染診斷的因素很多，紙片葯敏試驗檢出MRSA往往比瓊脂平皿二倍稀釋法假陽性高，用PCR技術檢測mecA基因法可確診是否為MRSA感染，PCR法與瓊脂平皿二倍稀釋法符合率較高，有條件的臨床檢驗實驗室應建立PCR快速診斷MRSA技術。如無PCR法最好用瓊脂平皿二倍稀釋法複核。因為正確的診斷是合理治療MRSA感染重要的保證。凡能確診為MRSA感染的患者應及時使用萬古黴素，去甲萬古黴素，或替考拉寧治療。由於院內感染金葡菌中MRSA占著很高比例，因此多重耐葯金葡菌重症院內感染一時不能確診為MRSA，也應考慮選用糖肽類抗生素，以便及時有效控制感染。以上兩種情況避免使用β-內醯胺類抗生素，因其具有誘導mecA基因編碼表達產生PBP2a之作用，可能由此形成高耐葯的MRSA。MRSA感染如不及時有效控制，這種耐葯菌在院內播散開來有可能導致局部病房或病區的暴發流行。但如感染菌株僅為低度對甲氧西林耐葯的產酶金葡菌或表葡菌而非對各類抗生素均耐葯的多重耐葯菌，這種病例更需要進行PCR檢測，如果證實mecA陰性，則屬一般產酶耐葯金葡菌而非MRSA，可選用β-內醯胺酶抑製劑與低誘導作用的β-內醯胺類抗生素聯合製劑並可與有一定抗MRSA作用的氨基糖苷類抗生素聯合使用，例如依替米星與氟氧頭孢菌素聯合，阿貝卡星與酶抑製劑聯合製劑合用，也可用氨基糖苷類聯合有抗陽性球菌作用的新喹諾酮類，或聯合鏈陽黴素，呋西地酸等對金葡菌與低度耐葯MRSA有效的抗生素。也可以按照葯敏試驗結果選用對感染菌株敏感的抗菌藥物。這類mecA基因陰性、低耐葯度的MRSA感染大多為社區感染，對於這類感染不主張立即使用萬古黴素或其它糖肽類抗生素，只在以上治療方案療效不明顯時才考慮使用，以免因廣泛使用萬古黴素導致對萬古黴素耐葯的MRSA發生與發展。腸球菌分類有14～15種之多，但從人類分離到的主要是糞腸球菌與屎腸球菌兩種，前者約佔80-90%，後者佔5%～10%。腸球菌對許多抗生素與抗菌葯呈天然耐葯，對青黴素類有中度或低度敏感，對糖肽類抗生素如萬古黴素、去甲萬古黴素、替考拉寧敏感。但自1988年英國首先報道發現萬古黴素耐葯腸球菌感染以後12年來世界各地都在報道分離到萬古黴素耐葯腸球菌(VRE)。美國CDC 1993年報道美國院內感染病人中萬古黴素耐葯腸球菌已增至13.6%。萬古黴素耐葯屎腸球菌(VREF)耐葯程度比糞腸球菌高，1999年JAC報道美國VREF從1989年的0.3%增至1993年的9%，有個別單位增至47%。1989年VRE引起院內感染不到1%，1993年VRE占院內感染病原菌的4%，占尿路感染病原菌的14%，血培養分離到的VRE佔4%。這些流行病學資料提示，VRE特別是VREF引起的感染已是臨床上十分嚴重的問題。萬古黴素耐葯的多重耐葯腸球菌引起全身感染包括敗血症、心內膜炎治療非常困難。目前各地腸球菌耐葯監測研究中還存在著監測方法標準化和提高準確度的問題。用紙片葯敏試驗方法不容易準確測出萬古黴素或替考拉寧中介株，用平皿二倍稀釋法測定MIC的方法能檢出紙片法測不到的中介株。雖然美國與歐洲不少國家都分離到VRE與VREF，並有明顯增長趨勢，但值得慶幸的是1988～1989中國細菌耐葯檢測結果尚未發現萬古黴素耐葯株，只發現3.23%糞腸球菌中介株與3.77%屎腸球菌中介株。臨床上遇到重症腸球菌院內感染可首選萬古黴素或替考拉寧治療，如有萬古黴素中介腸球菌感染或發現有VRE感染可用替考拉寧治療，目前尚未發現替考拉寧有中介或耐葯株。如臨床腸球菌感染病情屬中、輕度、對青黴素、氨苄青黴素仍有一定敏感度可先用大劑量青黴素或氨苄青黴素聯合氨基糖苷類治療，必要時才改用或聯用糖肽類抗生素。肺炎鏈球菌對青黴素耐葯最早發現於60年代中期，但引起人們注意是在1977年在南非首次發生青黴素耐葯肺炎鏈球菌(PRSP)引起的肺炎暴發流行。以後世界各地都不斷分離到PRSP，並使其成為耐葯陽性球菌感染中引人注目的焦點之一。耐青黴素G肺炎鏈球菌(PRSP)分離率近年來已在世界範圍明顯上升，特別是某些歐洲國家，美國一些地區，東南亞某些國家地區PRSP已高達40%～70%。PRSP分離率上升與β-內醯胺類抗生素如頭孢菌素與非β-內醯胺類抗生素如大環內酯類等抗生素大量使用及某些治療方案不合理有很大關係，例如頭孢曲松對PRSP有很強抗菌作用，但如單劑治療，使治療後的血葯濃度雖高於抗敏感肺炎鏈球菌，但低於抗耐葯肺炎鏈球菌的濃度，這樣治療呼吸道感染結果頭孢曲松治療組的PRSP分離率明顯高於對照組阿莫西林/克拉維酸10天治療後的PRSP分離率。非β-內醯胺類抗生素大環內酯類在臨床上治療呼吸道感染用得非常廣泛，對誘導肺炎鏈球菌的耐藥性也起著很大作用。如台灣省用大環內酯類作為治療呼吸道感染的一線藥物導致所分離的PRSP對大環內酯類的耐葯率高達98%。由此可見治療PRSP或PISP引起的肺炎與其它上、下呼吸道感染，制定合理治療方案十分重要。我國目前PRSP的發生率已上升到20-40%，青黴素G中介株發生率為13.1%～20%，一般PISP感染仍可用青黴素G治療，劑量應比常用量適當增加。治療PRSP/PISP引起的呼吸道感染可選用阿莫西林/克拉維酸，但阿莫西林的劑量應適當提高，可選用阿莫西林/克拉維酸以500mg/125mg(675mg)的配比方案治療，必要時可根據敏感試驗結果選用頭孢曲松或頭孢噻肟，也可聯合對革蘭陽性菌作用較強氟喹諾酮類。新型抗生素Telithromycin(HMR 3647)、鏈陽黴素(Streptogramin)等都有較強抗陽性球菌作用，也可選用。

中國7年耐葯監測回顧衛生部北京醫院    張秀珍　胡云建中國7年耐葯監測雖然採用的方法，監測的範圍、目的和主持單位不盡相同，但均對中國感染性疾病常見致病菌的分布和耐葯趨勢勾畫出一幅具中國特色的耐葯圖。本文對我國7年耐葯監測中主要的致病菌的耐葯機制及體外試驗支持的用藥方案作一回顧。一、葡萄球菌葡萄球菌的主要耐葯問題是耐苯唑西林(MRS)，包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性的葡萄球菌(MRSA、MRScoN)。MRS在住院病人中分離率可達80-92%。MRS對臨床常用的喹諾酮類、氨基糖苷類、大環內脂類常常不敏感，對全部β-內醯胺類藥物治療不佳，可選擇治療的藥物甚少，FDA只批准萬古黴素（穩可信）可作為MRS的經驗用藥。MRS的耐葯機制是由於mecA基因編碼了對β-內醯胺葯低親和力的蛋白PBP2a取代了固有的青黴素結合蛋白PBPs。有少部分的耐葯株可因為產生高水平的β-內醯胺酶而導致耐葯，但葡萄球菌這種酶，苯唑西林、頭孢菌素類都能耐受。在中國用於MRSA治療的藥物主要有糖肽類葯，萬古黴素和替考拉寧，還有鏈陽黴素和利奈唑烷。美國疾病控制中心（CDC）在2002年7月和10月正式公布2株真正耐萬古黴素（MIC>128mg/L）的葡萄球菌，並提示耐葯質粒是由VRE的VanA基因型轉移獲得，這是必須引起重視的新問題。二、腸球菌自1984年自成腸球菌屬，有18個種，與人類疾病有關的是糞腸球菌和屎腸球菌，糞腸球菌約佔80%，屎腸球菌佔20%。主要可引起人類泌尿系感染、敗血症、心內膜炎、化膿性腹膜炎和外傷感染。腸球菌的主要耐葯問題是耐萬古黴素的腸球菌（VRE）和高耐氨基糖苷類的菌株（HLAR）。收集全國26家醫院耐葯監測結果表明VRE約佔全部腸球菌的0-8%，HLAR占耐慶大黴素菌株的60-80%。糞腸球菌與對萬古黴素和替考拉寧的耐葯率分別為2.95%、0.83%，屎腸球菌則為5%和3%。NCCLS推薦意見：對HLAR菌株，青黴素或氨苄青黴素與氨基糖苷類聯合用藥無協同作用。腸球菌對青黴素類低水平耐葯，對頭孢菌素天然耐葯。三、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是易產超廣譜B-內醯胺酶（ESBLs）的主要菌株，在我國各地區和單位由於環境及壓力不同，所以產酶率有差異。1994年ESBLs分別為10%和12%；2000年分別為25%和30%；2001年分別為35.3%和32.7%。由於產ESBLs菌常對青黴素類、頭孢菌素類和單醯胺類藥物治療不佳，使病死率升高。在7年所收集的1861株大腸埃希菌中，亞胺培南敏感性始終在96%-99.2%之間居首位。頭孢他啶的敏感性居第二，為88%-82.4%。哌拉西林/他唑巴坦的敏感性比單哌拉西林明顯增效，敏感性由30%升至83%。大腸埃希菌對環丙沙星及其它喹諾酮類的敏感率從54%降至25%。喹諾酮藥物不能作為院內大腸埃希菌感染的經驗用藥。在1448株肺炎克雷伯菌中，對除環丙沙星以外的抗生素敏感性基本與大腸埃希菌一致。隨著三代頭孢菌素的廣泛應用，產ESBLs菌株檢出率逐年增高，由於ESBL是質粒介導的，可通過轉化、轉導、接合轉移等方式傳遞而造成耐葯菌流行，因此控制三代頭孢菌素的使用可有效抑制ESBLs的產生。四、陰溝腸桿菌高產頭孢菌素酶是本菌產生多重耐葯的主要原因，但陰溝腸桿菌也可產生質粒介導ESBLs酶，因此使陰溝腸桿菌的耐藥性更高了。7年耐葯監測結果表明：對陰溝腸桿菌敏感性最高的是亞胺培南，敏感率分別波動在98%-96%之間。敏感性占第二位的是頭孢吡肟，為76%。其他它抗生素如頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松的敏感率已低至40%-60%。頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的敏感率分別為62%和51%。五、非發酵革蘭陰性桿菌在中國的耐葯現狀近年來非發酵革蘭陰性桿菌在醫院感染中呈上升趨勢，由41.2%升至47.9%，綠膿假單胞菌醫院感染為致病菌的第一位，也是非發酵革蘭陰性桿菌感染的第一位，分別佔全部革蘭陰性菌的25.1%和非發酵革蘭陰性桿菌的46.9%；不動桿菌佔31.0%；嗜麥芽窄食單胞菌佔9.2%。1.綠膿假單胞菌：綠膿假單胞菌對11種抗生素的敏感性均在下降，自1994年至2001年對亞胺培南和頭孢他啶的敏感性分別由96%和92%降至75%和79%。按2001年NPRS的監測結果顯示：對綠膿假單胞菌敏感的藥品的順序是阿米卡星（83%）、哌拉西林/他唑巴坦（81%）、頭孢他啶（79%）、亞胺培南（75%）、頭孢哌酮/舒巴坦（73%）、頭孢吡肟（71%）。2.不動桿菌：不動桿菌對常用抗生素的耐葯率居高不下，7年中對其敏感性高於70%的抗生素只有亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦。對頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮的敏感性均在40-55%不等。亞胺培南敏感性始終保持在85%以上，而且自1994-2001的 7年中，敏感性還略有升高，敏感率分別為85%、89%、94%、97%、94%、97%和 96%。頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率有較大幅度下降，自1996年的88%至2001年為69%。3.嗜麥芽窄食單胞菌：嗜麥芽窄食單胞菌由於多種耐葯機制使其對大部分常用抗生素耐葯率極高，由於產生L1金屬β-內醯胺酶亞胺培南對其天然耐葯。監測結果提示對嗜麥芽窄食單胞菌敏感性最高的藥品是替卡西林/棒酸、頭孢哌酮/舒巴坦和頭孢他啶，敏感率分別為100%、87%和85.7%。對環丙沙星、慶大黴素、阿米卡星頭孢曲松和頭孢噻肟的敏感性分別為35.7%、14.3%、21.4、48.2%和42.8%。六.要重視亞流行菌株的耐葯問題在耐葯監測中，不僅要重視引起醫院感染的主要致病菌和可引起爆發流行的危險菌，採取措施降低或控制其耐藥性的增長，而且對一些亞流行菌株和潛在的耐葯問題更應重視，把潛在的流行消滅在爆發之前。目前，應引起注意的一些危險菌株如耐萬古黴素的葡萄球菌（VRSA），雖然在中國還未曾報道，但應積極採取有效的預防措施嚴格控制有誘導糖肽類耐葯抗生素的應用，杜絕VRSA在中國出現的機會。伯克霍爾德菌、黃桿菌、產鹼桿菌廣泛存在於大自然和醫院環境中，極易引起免疫力低下患者的感染，這些細菌大多存在多種耐葯機制，因此臨床治療難度大，死亡率高。近年耐葯監測結果表明：對洋蔥伯克霍爾德菌敏感性最高的抗生素順序是頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、環丙沙星和復方磺胺的敏感性分別為87%、81%、79%、66%、66%和54%。對黃桿菌敏感性較高的抗生素有頭孢哌酮/舒巴坦（85%）。另外，環丙沙星、哌拉西林、亞胺培南、復方磺胺和頭孢他啶的敏感性分別為66%、62%、42%、51%和28%。對產鹼桿菌的敏感性較高的抗生素是亞胺培南、頭孢派酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶，敏感性分別為93%、92%、82%和80%。對復方磺胺和環丙沙星的敏感性分別為52%和34%。耐葯監測可以彌補由於細菌報告不能及時獲得的缺陷，在大量、長期耐葯監測數據中總結出本地區、本單位主要致病菌的耐葯規律，制定出合理的治療方案，這對降低細菌耐葯率、有效控制醫院感染具重要意義。

不良反應篇不合理使用抗菌藥物增加不良反應首都醫科大學附屬北京兒童醫院   胡儀吉隨著抗菌藥物的研製開發和廣泛應用，也出現了抗菌藥物的不合理應用，以及隨之而來的藥物不良反應(adverse drug reaction,ADR)和耐葯菌的新課題，特別是藥物不良反應給患者、家庭和社會帶來的不良後果，必須引起臨床醫務人員的高度重視和予以防範。一、藥物不良反應的含義和分類藥物不良反應是指藥物在正常用法和用量時所產生的與用藥目的無關和對機體有害的反應，包括副反應、毒性反應、後遺反應、過敏反應、致畸、致癌和致突變作用。一般根據藥物不良反應的臨床表現與藥理作用的關係，可分為A型與B型反應。1.A型不良反應，又稱量變型異常。主要因藥理作用過強所致。其特點是可預測性，程度輕重與劑量有關，發生率較高而死亡率較低。多與葯代動力學因素有關。藥物影響體內離子平衡和靶器官的敏感性過強也屬於此類。2.B型不良反應，又稱質變型異常。主要指與藥物常規藥理作用無關的異常反應，通常難以預測，在藥物毒性研究中也難以發現，一般與劑量無關，發生率較低，但死亡率較高。發生機製為：藥物方面的因素，如藥物生產過程、貯存、保管和運輸過程中藥物變質，產生某些毒物而致；機體的因素，如遺傳方面的異常或缺陷，或某些病理狀態下出現的反應。二、常見抗菌藥物的不良反應1.肝臟損害：通常抗菌藥物吸收後經肝臟代謝，抗菌藥物所致的肝臟損害約佔ADR的24%～26%。臨床表現有：(1)肝細胞損害，如變性和壞死，常見藥物有大環內酯類、四環素類和氯黴素類；大劑量β內醯胺類藥物亦有報告,可能與變態反應有關；(2)膽汁淤滯，主要有氯黴素類和林可黴素類。主要機製為：(1)藥物干擾肝細胞的代謝過程，肝內膽汁淤積；(2)通過有毒物質破壞肝細胞，導致肝細胞壞死；(3)通過免疫反應等致肝細胞損傷；(4)干擾肝臟血液供應和破壞血管結構，導致肝血管病變；(5)通過誘變的致癌作用而導致肝腫瘤。2.腎臟損害：經腸道吸收的藥物，吸收後以原型或代謝物經腎臟排泄，故腎臟最易受到藥物損害。有報道25%的急慢性腎功能衰竭由藥物引起。機制主要有：(1)對腎組織的直接作用；(2)過敏反應，較多見，可能與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型過敏反應有關，一般引起腎小球腎炎、間質性腎炎和腎病綜合征；(3)尿路閉塞，磺胺類多見；(4)抑制前列腺素(PG)合成，常在感染治療中合併應用解熱鎮痛葯，使腎血管收縮而致腎臟損害，但抗菌藥物單用少見。腎損害最常見於氨基糖苷類抗菌藥物，與劑量和病程有關，偶為過敏所致。其毒性嚴重程度順序為：新黴素>卡那黴素>慶大黴素>丁胺卡那黴素>妥布黴素。多粘菌素類、抗真菌類、兩性黴素Ｂ都有較強腎毒性；β內醯胺類中除頭孢噻啶對腎毒性明顯外,一般腎毒性作用輕微，主要為過敏反應；四環素類藥物引起腎損害與劑量和原來腎功能有關。磺胺類致尿路閉塞的危害性嚴重程度順序為磺胺噻唑>氨苯磺胺>磺胺甲基異惡唑。3.神經系統損害：中樞神經系統、聽力、視力、周圍神經系統病變以及神經肌肉傳導阻滯作用等。氨基糖苷類對聽力的損害已引起重視，我國每年新增聾啞兒3萬名左右，50%與藥物有關，其中懷疑氨基糖苷類藥物者高達83%。引起耳毒性作用分兩類：(1)前庭功能損害，主要表現為眩暈和平衡失調，毒性頻度為鏈黴素>慶大黴素>新黴素>妥布黴素>奈替黴素；(2)耳蝸神經損害，造成耳聾，毒性頻度為新黴素>卡那黴素>紫黴素>慶大黴素>丁胺卡那>鏈黴素>妥布黴素。大劑量青黴素靜脈滴注可致癲癇樣發作的「青黴素腦病」。四環素可致良性顱壓增高症。近年來危重患者多應用亞胺培南，西司他丁(泰能)和氟喹諾酮類藥物，已有驚厥和誘發癲癇的報道。大劑量氨基糖苷類臨床應用，尤與肌松劑、鎮痛劑、麻醉藥等合用，可致神經肌肉傳導阻滯而發生肢體癱瘓，甚至呼吸暫停等，最近有報道林可黴素亦有肢體癱瘓的不良反應。4.血液系統損害：各類抗菌藥物在長期和大量應用時都可以影響血細胞的生成，致血細胞減少。包括白細胞及粒細胞減少、血小板減少及全血系統減少即再生障礙性貧血。氯黴素類最容易影響粒白細胞的生成，甚至全血降低而致藥物性再生障礙性貧血。溶血性貧血可以發生於應用青黴素類、頭孢菌素類、氯黴素及兩性黴素等葯。廣譜抗菌藥物常因抑制腸道細菌而致維生素K合成障礙而致出血。5.消化道反應：多見噁心、嘔吐、腹脹、便秘等，幾乎所有抗菌藥物都可引起。特別是四環素類、大環內酯類、抗真菌類，甚至三代頭孢菌素。有的醫生應用三代頭孢口服治療腸道感染，反而引起腹瀉加重。長期應用抗菌藥物除了要注意腸道菌群紊亂及二重感染外，更多的是由於個體差異及藥物引起的消化道反應。也有不少患者口服大環內酯類藥物，特別是無味紅霉素而致急性黃色肝萎縮。6.二重感染或菌群失調：應用抗菌藥物治療過程中，體內敏感的細菌被殺滅，耐葯的菌株得以繁殖引起。其發生率約為2%～3%。一般用藥後20d以內出現，多見於應用廣譜抗菌藥物、嬰兒、老年人、體弱者以及腹部大手術者。二重感染的致病菌常見金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌及白色念珠菌等,這類感染因耐葯而很難控制，且有較高的死亡率。7.過敏反應：此反應最嚴重或最常見，為抗原和抗體相互作用而致。幾乎所有類型的變態反應在應用抗菌藥物時皆能遇到：(1)過敏性休克(屬Ⅰ型變態反應)，多見於青黴素類及鏈黴素；(2)溶血性貧血(屬Ⅱ型變態反應)，青黴素類及頭孢菌素類均能引起，但少見，往往不合併其它過敏反應；(3)血清病反應(屬Ⅲ型變態反應)，多見於青黴素類；其它類抗菌藥物偶可引起血管神經性水腫；藥物熱也可歸於此類；(4)接觸性皮炎(屬Ⅳ變態反應)，常見於製藥廠工人。各類皮疹是抗菌藥物應用中最常見的不良反應，亦屬於過敏反應，以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹等為多見，嚴重者可發生多形性滲出性紅斑(Stevenson Johnson syndrome)，青黴素與鏈黴素最常見。青黴素類皮疹發生率最高，約佔1%～2%，尤其是氨苄青黴素，一般口服後皮疹發生率3%～8%，注射劑的發生率高達20%～30%，但停葯後大都能自行消退。過敏反應幾乎可累及所有器官和臟器，有報告認為其可導致系統性紅斑狼瘡、結節性動脈周圍炎或皮肌炎等，也有報告表明其可導致間質性腎炎、間質性肺炎等。其它不良反應，如有學者認為氟喹諾酮可能對小兒骨、軟骨發育有不良影響。有統計表明,《中國藥學文摘》1994～1998年藥物不良反應的報道共6317例，其中抗感染藥物引起者佔35.98%，涉及藥物71種，具體分析，青黴素類最多，共361例，佔15.9%。嚴重不良反應有535例，其中過敏性休克有305例，有34種抗感染藥物引起休克的報道。不良反應的嚴重性必須引起高度重視。三、抗菌藥物不良反應的防治1.WHO於1968年制訂了國際藥物監測合作計劃,1970年成立了常設機構,WHO藥物監測中心(WHO Drug Monitoring Center)，1978年改名為WHO國際藥物監測合作中心。我國自1998年成為該計劃的正式成員國，在北京、上海等地建立了地區ADR監測中心。1999年出版了《藥物不良反應雜誌》，從加強藥品管理的角度對各類ADR加強監測並實施報告制度。將ADR分為肯定、很可能、可能、可疑和不可能5級，用藥品流行病學的原理和方法，找出用藥人群與不用藥人群的相對危險度，進一步確定ADR的頻度和危險性，更好指導臨床合理用藥。2.加強ADR的防治至關重要。其主要措施包括：(1)最關鍵的措施是嚴格掌握抗菌藥物的使用指征，提倡合理應用抗生素，杜絕濫用，減少ADR的發生；(2)加強ADR監測的宣傳教育，使之成為每個醫務人員及藥物研究、生產機構的自覺行動；(3)醫務人員應熟悉藥物的特點及毒性反應，以及防治不良反應的對策；(4)有條件的機構，應加強藥物血濃度的監測，控制劑量及療程；(5)注意給葯途徑及給葯濃度，尤其是注射藥物；(6)避免各種體腔內用藥；(7)對特殊人群，如新生兒、嬰兒及體弱多病以及過敏體質兒童加強藥物選擇及用藥後監測，對小兒使用氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物要慎之又慎；(8)發現ADR時，立即處理，根據情況停葯、減量、改葯；(9)慎用危害重要臟器的藥物。

克林黴素注射劑不良反應及其防治北京友誼醫院教授    王汝龍林可醯胺類抗菌藥物包括克林黴素和林可黴素兩種，由於克林黴素的抗菌作用比林可黴素強4～8倍，而且療效高，不良反應較林可黴素低，在臨床上林可黴素逐漸被克林黴素所取代，克林黴素主要用於革蘭陽性菌和厭氧菌感染。由於有些病人偏信注射給藥方式，又由於克林黴素注射前不需做過敏試驗，所以克林黴素在基層濫用很嚴重，從而引起很多藥物不良反應和藥物不良事件。這些藥物不良反應和事件大多由克林黴素直接引起，也有些是由於並用其它藥物產生的藥物相互作用所引起，以下僅對克林黴素的不良反應和事件進行介紹。消化道反應是克林黴素常見的不良反應和不良事件。主要臨床表現是噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀。克林黴素引起的消化道反應，約10～30％的病人可出現腹瀉，1～3％病人可發生偽膜性腸炎（難辨厭氧桿菌引起），腹瀉常出現於4～9天，與藥物直接刺激和/或腸道菌群紊亂相關，而在老年及嚴重患者更為常見。臨床研究表明，注射給藥引起的偽膜性結腸炎為口服給葯的1/3-1/4。處理克林黴素所致的偽膜性腸炎，輕症可單獨停葯，中、重度患者需補充水、電解質，必要時口服甲硝唑250～500mg，一日3次，如複發可再服用甲硝唑，在無效時改用萬古黴素口服125～500mg，每6小時一次。萬古黴素作為二線用藥，是為了防止耐萬古黴素腸球菌（VRE）的產生。為預防或避免消化道不良反應，在用藥期間禁用抗蠕動止瀉藥如阿片類和洛哌丁胺等，避免應用吸附性止瀉藥如蒙脫石或含白陶土止瀉藥等，以免引起腹瀉或導致腹瀉延長和加重。在應用克林黴素時要密切觀察克林黴素停葯後的消化道不良反應。克林黴素在肝臟中代謝，只有10％經腎臟排泄，半衰期為2～4小時，注射給葯其腸道抗菌活性可保持5天以上，因此在停葯後結腸內細菌仍可受其抑制。其次，克林黴素未經稀釋直接推注或大量快速靜脈給葯，可引起嚴重心血管和呼吸抑制不良反應，所以克林黴素注射劑需稀釋至6mg/ml，注射速度不大於30mg/min。即0.6g克林黴素磷酸酯至少稀釋於100ml液體內，滴注時間應在20分鐘以上，每次不得超過0.6g。克林黴素具有神經肌肉阻滯作用，應密切觀察並監護其與呼吸抑製藥、其它神經肌肉阻斷葯合用中的不良反應，如與阿片類鎮痛葯合用，克林黴素的神經肌肉阻滯作用與阿片類藥物的中樞互相抑制作用累加而導致呼吸抑制或麻痹的可能。神經肌肉接頭阻斷作用，可能與血壓下降，呼吸、心跳停止，休克樣反應有關。為預防克林黴素的不良反應，必須嚴格控制克林黴素的適應證，克林黴素主要適用于敏感革蘭陽性菌及厭氧菌所引起的呼吸道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染以及女性生殖道和盆腔感染等，克林黴素不適用於中樞神經系統感染，因其穿透血腦屏障能力很差。克林黴素常與β－內醯胺類或氨基糖苷類抗菌藥物聯合以互補抗菌譜，如與氨曲南聯合治療盆腔感染或與氨基糖苷類聯合，以發揮其抗革蘭陽性菌和抗厭氧菌的作用，但與氨基糖苷聯合應用，應嚴密觀測其神經肌肉阻斷的不良反應的互相加強，與廣譜β－內醯胺類聯合，尤其應注意消化道不良反應。克林黴素磷酸酯靜滴可引起靜脈炎，肌注局部可出現疼痛、硬結及無菌性膿腫。其它不良反應尚有皮疹、皮膚瘙癢，偶出現剝脫性皮炎；可出現肝、腎功能異常，一過性中性粒細胞減少等。成人每天0.6-1.2g，分2～4次肌內注射或靜脈滴注；嚴重感染每天1.2-2.4g，分2～4次靜滴。滿1月或以上小兒，每日15～25mg/kg，分3～4次肌注或靜滴；嚴重感染25～40mg/kg，分3～4次肌注或靜滴。重視抗菌藥物在兒科應用中發生的不良反應首都醫科大學北京兒童醫院    江載芳俗話說：「凡葯三分毒」這當然也包括抗菌藥物。抗菌藥物在殺滅病原體的同時會對人體產生大小不等的不良反應。特別是當使用不當時，更易產生不良反應，影響小兒健康。另外細菌耐藥性的增加，因菌群失調引起的二重感染，毒性反應和過敏反應等問題也不容忽視。細菌產生的耐藥性就好像俗話所說的「道高一尺魔高一丈」。細菌耐葯問題已受到全世界的重視。想當初青黴素是何等神效，現在許多細菌已對它耐葯，再也不怕它了，用細菌耐葯的抗生素治療時不可能有效。比較常見的是耐青黴素的金黃色葡萄球菌、肺炎球菌和其它耐葯甚至耐多葯的痢疾桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、綠膿桿菌等。當前耐葯結核感染問題已受到全世界關注。人類不得不花上億萬巨資來研製更新的抗菌藥物對付它們。不合理濫用抗菌藥物，特別是多種廣譜的抗菌藥物輪番長期使用。使得體內敏感的細菌被殺滅了，而沒有被抑制的細菌或原本不致病的病原體大量繁殖，既易致耐葯，又可引發二重感染和機會性感染。這些年我們發現小兒黴菌病在增多，如白色念珠菌和過去罕見的麴黴菌病，特別是病兒抵抗力降低時，二重感染常常導致難治甚至不應發生的死亡。抗菌藥物在小兒可引起過敏反應，有些嚴重的過敏反應可引起死亡。特別是有過敏史和過敏體質的小兒，要特別慎重使用。應用青黴素和頭孢類抗生素時，必須詳細問過敏史，所有病兒用藥前必須作過敏試驗。青黴素類過敏反應輕的有紅斑丘疹、蕁麻疹、血管神經性水腫。重者可表現為滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎伴發熱及中毒癥狀。最重的是過敏休克，如救治不及時可引起死亡。頭孢菌素類藥物雖然發生較低，但可發生過敏性皮疹，靜滴引起的過敏性休克也偶爾可見。其它常見的副反應有噁心、嘔吐、腹瀉等消化癥狀，尤以紅霉素常見。青黴素類及頭孢菌素類偶爾也可見到。許多藥物都可以引起肝功能障礙，特別是抗結核藥物如雷米封、利福平等以及紅霉素類藥物。氨基甙類如鏈黴素、卡那黴素和慶大黴素，除偶爾過敏反應和消化道癥狀外，最使人擔心的是耳聾等聽神經受損的毒副反應，另外這些藥物又可引起腎損害。用量過大和療程過長時，以上毒副反應更容易出現，有些抗菌藥物容易引起抑制骨髓。引起全血細胞尤其是白細胞和血小板式減少，最明顯的是氯黴素，目前已很少應用了。如何才能避免濫用抗生素以及抗菌藥物的毒副反應發生呢？首先，要有的放矢的嚴格掌握適應證，就是選擇使用針對某病原體特效的抗菌藥物。有些病人或家長常誤解藥是愈貴愈好、愈新愈好，其實不然，藥品是針對性強才最好。目前普遍存在的問題是小兒病毒性感冒時因為發高燒就點滴抗菌藥物，甚至是新一代的抗生素，結果是勞民傷財，還可能產生毒副反應。其次，針對病原菌，藥物用量和用多長時間要恰到好處，過與不及都不好。一種抗菌藥物能奏效時就不同時使用兩種抗菌藥物；也不要短時間內更換多種抗菌藥物。能用窄譜抗抗菌藥物有效的就不用廣譜抗抗菌藥物，因為後者更易引起耐葯。第三，各級醫院應該重視治療前的病原體檢查，以便針對性用藥，同時儘可能地作細菌敏感試驗，了解本醫院或地區細菌耐葯情況，以便採取對策。第四，家長也應知道哪些葯有哪些毒副反應，應該如何避免，特別是全身過敏反應。醫生和家長都應該知道孩子是否為過敏性體質，曾對哪些葯過敏，用青黴素類抗抗菌藥物前必須作皮膚試驗。對於容易引起的白細胞降低、肝功腎功損害的藥物，應定期查血象及肝、腎功能。向群眾普及醫藥知識，密切病人家長和醫生的相互理解和信任是非常重要的。總之，抗菌藥物是一把雙刃劍，它在殺死細菌的同時也可以傷害病者本身。因此如何能既有效又無害的用藥是醫生、病人或家長都應關注的問題，不能得此失彼，得不償失。

合理使用篇抗菌藥物分類及主要藥品首都醫科大學教授　　金有豫抗菌藥物是廣泛用於各種微生物感染性疾病的藥物。它在防治微生物感染性疾病方面起著重要的作用。感染性疾病的現代化治療起始於1936年磺胺類藥物的臨床應用，而抗菌藥物治療的黃金時代是從1941年生產青黴素G開始，並從20世紀40年代開創了抗菌藥物的新里程碑，隨後即迅猛發展，不斷出現各類新型的抗菌藥物（見表）。眾多的抗菌藥物為治療感染性疾病提供了良好的條件，挽救了無數生命。近幾十年來，抗菌藥物的發展集中在:(1)改善藥物的抗菌譜，拓寬或使之選擇性更高；(2)增強藥物的抗菌作用；(3)改善藥物的葯代動力學特性以利於臨床應用；(4)降低對人體的副作用或毒性；(5)減少或改變病原體的抗藥性。其中最後一個問題十分重要，因為它關係到如果不合理地使用抗菌藥物，會產生更多的抗藥性病原體，使我們的治療用藥的選擇餘地越來越小。如果一旦產生了抗藥性的菌株，對感染的治療就會變得十分困難。所以，合理地應用抗菌藥物是當前抗感染治療中急待解決的一項重要任務。應用抗菌藥物時需要從病人所感染的疾病的微生物種類、病人的機體狀態以及藥物的抗菌譜、選擇性、抗菌作用和對人機體的影響三個方面進行全面綜合考慮後，選擇最佳的抗菌藥物和制訂最佳治療方案。如果忽略了任何一個方面而不合理的應用抗菌藥物，除了會發生類似其它類別藥物的不良反應而影響病人的健康以外，還會產生抗菌藥物的獨特的「微生物抗藥性」，它的危害性就更大了，不但會影響用藥者的治療效果，而且還會造成嚴重的社會影響。另外，非臨床（如在農、牧、養殖業方面）的廣泛使用臨床常用的抗菌葯，由於食物鏈的循環，也可能釀成上述嚴重的社會影響。至今，在我國可供臨床選用的各類抗菌藥物（按抗病原體譜或抗菌譜、作用或作用機制、藥物來源、化學結構甚至代次的綜合分類），約有250餘種；約佔全世界品種的90%以上。基本上可以滿足治療各種微生物感染疾病的需要。我國國家基本藥物（西藥，2002年版）中的抗菌物有87種，是世界衛生組織（WHO）基本藥物目錄（2003年版）所收載的抗菌藥品種的1.5倍。對於這些藥物應有針對性地進行合理選擇，而且我們應該清楚地認識到：合理地選擇和使用抗菌藥物需要具有一定的醫學專業知識，以便能充分發揮抗菌藥物的優勢，達到藥到病除的目的。表：抗菌藥物的類別和藥物類   別葯    物1．青黴素類青黴素G及其衍生物：青黴素，青黴V，普魯卡因青黴素，苄星青黴素耐酶青黴素：苯唑西林，氯唑西林，甲氧西林，雙氯西林，氟氯西林氨基廣譜青黴素及酶抑製劑聯合劑：氨苄西林，氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林，阿莫西林/克拉維酸，匹氨西林，侖氨西林，海他西林，巴氨西林，酞氨西林醯脲類廣譜抗生素及酶抑製劑聯合製劑：羧苄西林，哌拉西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林，呋苄西林，磺苄西林，美洛西林，阿洛西林，阿帕西林其他：美西林，匹美西林2．頭孢菌素類一代頭孢菌素：頭孢氨苄，頭孢羥氨苄，頭孢拉定，頭孢唑啉，頭孢硫脒，頭孢沙定二代頭孢菌素：頭孢克洛，頭孢丙烯，頭孢呋辛，頭孢替安，頭孢孟多三代頭孢菌素：頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢噻肟，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢他啶，頭孢他美，頭孢哌酮，頭孢妥侖，頭孢地嗪，頭孢丙烯，頭孢布烯三代頭孢菌素與酶抑製劑聯合製劑：頭孢哌酮/舒巴坦四代頭孢菌素：頭孢吡肟，頭孢匹胺，頭孢匹羅3．頭黴素類頭孢美唑，頭孢西丁，頭孢米諾，頭孢拉宗，頭孢替坦4．氧頭孢類拉氧頭孢，氟氧頭孢6．碳頭孢類氯碳頭孢7．單環β-內醯胺類氨曲南8．碳青黴烯類亞胺培南/西司他丁，美羅培南，帕尼培南/倍他米隆9．氨基糖苷類來源於鏈黴菌的品種及其衍生物：鏈黴素，妥布黴素，大觀黴素， 阿米卡星，地貝卡星，核糖黴素，新黴素，巴龍黴素，利維黴素來源於小單胞菌的品種及其衍生物：慶大黴素，西索黴素，依替米星，萘替米星，異帕米星，小諾米星，阿司米星10．四環素類四環素，土霉素，多西環素，米諾環素，金黴素，胍甲環素，地美環素，美他環素11．醯胺醇 （氯黴素）類氯黴素類，甲碸黴素12．大環內酯類14元大環內酯（紅霉素類）： 紅霉素，琥乙紅霉素，依託紅霉素，羅紅霉素，地紅霉素，克拉黴素，竹桃酶素15元大環內酯類：阿奇黴素16元大環內酯類：麥白黴素，麥迪黴素，乙醯麥迪黴素，螺旋黴素，乙醯螺旋黴素，吉他黴素，吉他黴素乙醯，交沙黴素，羅他黴素13．其他類抗生素糖肽類抗生素：萬古黴素，去甲萬古黴素，替考拉寧林可黴素類：林可黴素，克林黴素其他：磷黴素，多黏菌素B，黏菌素，新生黴素，桿菌肽，夫西地酸鈉14．磺胺類磺胺嘧啶，磺胺甲噁唑，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，柳氮磺吡啶，局部用磺胺：磺胺嘧啶鋅，磺胺嘧啶銀，磺胺脒隆，磺胺醋醯鈉15．硝基呋喃類呋喃妥因，呋喃唑酮16．喹諾酮類第一代喹諾酮：萘啶酸第二代喹諾酮：吡哌酸，新噁酸，甲氧噁喹酸，西諾沙星，第三代喹諾酮：諾氟沙星，依諾沙星，環丙沙星，氧氟沙星，氟羅沙星，洛美沙星，培氟沙星，司氟沙星，蘆氟沙星第四代喹諾酮：左氧沙星其他：莫西沙星，托氟沙星，加替沙星17．噁唑酮類利奈唑胺18．植物來源的抗菌葯小檗鹼（黃連素），魚腥草素，穿心蓮內酯19．抗結核病葯異煙肼，異煙腙，帕司煙肼，利福平，利福定，利福噴汀，利福布汀，利福黴素SV，乙胺丁醇，吡嗪醯胺，丙硫異煙胺，乙硫異煙胺，對氨基水楊酸20．抗麻風病葯氨硫脲，氨苯碸，醋氨苯碸，苯丙碸，氯法齊明，硫胺布斯21．抗厭氧菌葯甲硝唑，替硝唑，奧硝唑22．抗真菌葯兩性黴素B，氟胞嘧啶，咪康唑，酮康唑，益康唑，伊曲康唑，氟康唑，伏立康唑，特比萘芬，萘替芬，阿莫羅芬，制黴素，美帕曲星，托萘酯，聯苯苄唑，灰黃黴素，克霉唑，克念黴素， 依沙醯胺，環吡酮胺，西卡寧23．抗病毒藥抗DNA型病毒藥：阿昔洛韋，更昔洛韋，伐昔洛韋，阿糖腺苷，三氟尿苷抗DNA型 和抗RNA型病毒藥：利巴韋林抗HIV葯：齊多夫定，去氧肌苷，奈韋拉平，扎西他濱，司他夫定，拉米夫定，阿巴卡，茚地那韋，安普那韋，洛吡那韋，沙喹那韋，利托那韋，奈非那韋其他：奧司他韋，，膦甲酸鈉，碘苷，屈氟尿苷，酞丁安，羥苄啉，嗎啉胍，金剛烷胺

淋病與抗菌藥物的合理應用海軍總醫院主任藥師    孫忠實一、什麼是淋病？淋病（gonorrhea）是由淋球菌，又稱淋病奈瑟菌（Neisseria  gonorrheae）引起的泌尿生殖系統感染。本病主要是通過性交直接傳染，也可通過污染的衣褲、被褥、毛巾、浴盆和手等間接傳染。本病與梅毒、軟下疳、生殖器皰疹等均屬性傳播疾病（STD）。淋病的臨床表現主要是尿道炎和宮頸炎，也可累及直腸、咽部及眼睛,重者可播散全身，引起淋球菌性敗血症，可能還並發關節炎、腦膜炎、肺炎、盆腔炎、附件炎、腹膜炎和心內膜炎等，孕婦患淋病者還可引起羊膜腔內和胎兒感染。淋病是世界範圍內流行的疾病，世界衛生組織（WHO）估計每年有6000萬例患者。我國也不例外，呈逐年迅速增加和持續蔓延趨勢，因此,不能不引起醫藥衛生界和廣大人民群眾的高度重視和警惕。淋病的癥狀，在男性主要為淋菌性尿道炎，附睾丸炎，感染後潛伏期2-7日，外尿道排出較多量的黃白色膿性分泌物，排尿時有強烈疼痛和尿道灼熱感。淋病中有20%-30%是淋球菌與衣原體的混合感染；在女性為淋菌性子宮頸炎，亦排出黃色膿性分泌物，有的可逆行擴散而引起子宮內膜炎、附件炎、性交獲得性反應性關節炎、卵巢炎及盆腔炎（PID），甚至引起不育症、異位妊娠和慢性盆腔疼痛。二、抗菌葯的選用對淋球菌而言，抗菌藥物的治療可使95%的患者達到清除病原菌和臨床痊癒。1988年，美國「疾病控制和預防中心」（CDC）推薦的治療方案見表1、2。三、特殊病例的治療1.盆腔炎嚴重的PID主要是由沙眼衣原體與淋球菌或其它致病菌所致混合感染。CDC推薦的治療方案：(1)靜脈注射方案靜脈注射頭孢替坦，一次2克，每12小時1次，或頭孢西丁一次2克，每6小時1次，加多西環素靜脈注射100mg或口服，每12小時1次；也可靜注氯潔黴素一次900毫克，每8小時1次，加靜脈注射或肌內注射負荷劑量的慶大黴素2mg/kg，再用維持劑量1.5mg/kg，每8小時1次。當臨床癥狀改善後可改為口服多西環素或氯潔黴素，療程14日。表1 單純淋球菌和衣原體感染的宮頸炎、尿道炎及直腸炎推薦抗菌葯藥物劑量單用下列藥物之一：頭孢克肟頭孢曲松環丙沙星氧氟沙星必要時可加用下列藥物之一：阿奇黴素多西環素400mg，口服1次125mg，肌內注射，1次500mg，口服1次400mg，口服1次1.0g，口服1次100mg，口服，2次/日，7天表2 單純衣原體感染的宮頸炎、尿道炎及直腸炎的推薦治療方案藥物劑量推薦方案：阿奇黴素多西環素替代方案：紅霉素琥乙紅霉素氧氟沙星1.0g，1次口服100mg，口服，2次/日，7天500mg，口服，4次/日，7天800mg，口服，4次/日，7天300mg，口服，2次/日，7天(2)口服方案口服氧氟沙星400mg，一日2次，14日，加甲硝唑500 mg，一日2次，療程14日；也可先肌內注射頭孢曲松250mg或頭孢西丁2克，再口服多西環素100mg，一日2次，14日。3.1.3 如為衣原體所致PID，可選用阿奇黴素，第1日500mg靜脈注射，以後每日口服250mg，2-7日，必要時可加用甲硝唑。2.孕婦感染淋球菌的孕婦禁用四環素類和喹諾酮類藥物。可選用頭孢菌素類，大環內酯類藥物或阿莫西林。3.兒童兒童淋病多見於出生時感染，最嚴重的表現是眼部感染、敗血症、關節炎或腦膜炎。推薦方案是單劑靜脈注射或肌內注射頭孢曲松25-50mg/kg，最大劑量為626mg/d，療程7日。體重超過45公斤的兒童，可採用成人治療方案。但不宜使用喹諾酮類，可選阿奇黴素單劑1g即可。體重不足45公斤的兒童可單劑肌內注射頭孢曲松125mg；如為衣原體感染，眼部和嬰兒肺炎最常見，推薦方案是紅霉素50mg/kg，分4次口服，療程至少10-14日。四、淋球菌的耐藥性1.青黴素以前青黴素類抗生素對淋球菌十分敏感，是治療淋病的主要藥物，但隨著藥物的廣泛使用，產生青黴素酶的淋球菌（PPNG）即耐葯菌株已成為全球主要致病菌。根據1998年WHO西太平洋地區、16個國家淋球菌耐藥性監測報告，對青黴素的耐葯率非常嚴重，範圍十分廣泛，在總共分離出的1萬株淋球菌中，耐葯率最高的是韓國，為89.6%，其次是菲律賓，為82%，再次是越南為76.6%，蒙古為70%，中國香港為69%，中國亦高達62.6%，新加坡為59%。主要是由染色體介導的耐葯基因廣泛傳播所致。2.喹諾酮類根據1998年WHO西太平洋地區、13個國家淋球菌耐藥性監測報告，除斐濟、索羅門群島外，有11個國家出現喹諾酮耐藥性，發生率最高的是菲律賓，為63%，中國排名第二，由1995年的15.5%上升為1998年的54.2%，即在短短的3年里,耐葯率增加了2.5倍,中國香港由1994年的3.3%上升為1999年的48.8%，而澳大利亞、紐西蘭、日本、越南則很低，分別是3.2%、1.2%、2.6%、8.1%。3.四環素類由於某些地區對其耐葯率很高，且不良反應較多，故CDC不推薦此類藥物用於治療淋病。目前，對四環素耐葯率最高的是新加坡，為84%，其次是索羅門群島，為74%，越南為35.9%，其他國家均<10%，如中國為2.9%，紐西蘭為5.1%，澳大利亞為6.7%，菲律賓為6.9%。這與上述國家幾乎不使用此類藥物密切相關。五、結束語淋病已成為全球性傳染病，治療仍然主要依靠抗菌葯，但更重要的是需加強宣傳教育，積極作好預防工作，即要求注意個人衛生，潔身自好。一旦感染，務必去醫院診治，既不要私自亂用藥物，更不要看著電線杆上的小廣告到一些無照診所治療，否則會帶來人、財兩空的嚴重後果。抗菌藥物在老年人、新生兒、孕婦和乳婦中的應用摘自《抗菌藥物臨床應用指南》，汪復主編一、抗菌藥物在老年人中的應用1．老年人藥物體內過程的特點：（1)腎功能生理性減退，藥物消除半衰期延長，血葯濃度升高，感染時需按腎功能減退程度調整給藥方案。血肌酐值不能正確反映腎功能狀態，宜以腎小球濾過率或肌酐清除率作為腎功的指標；(2)藥物在肝臟的代謝、解毒、消除功能降低；(3)組織器官退化、防禦免疫功能降低，胃、膽汗和尿中常有細菌生長；(4)肌肉萎縮，全身含水量減少，脂肪組織中藥物濃度升高；5)血清白蛋白減少，血中遊離藥物濃度增高。2．老年人感染特點：(1)易發生細菌感染；(2)常見肺部感染、慢性支氣管炎合併感染、尿路感染，膽道感染和敗血症等；(3)常見病原菌包括革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌和真菌等。3．抗菌治療原則：(1）宜選用殺菌劑；(2）盡量避免使用腎毒性大的藥物，如氨基糖苷類、萬古黴素、多粘菌素類等。必須應用時需定期檢查尿常規和腎功能，並根據腎功能隨時調整給藥劑量和間期；(3）應進行血葯濃度監測，據以調整劑量；(4）老年患者藥物不良反應多見，應嚴密觀察；(5）老年人肝、腎等重要臟器清除功能減退，藥物易積蓄，劑量宜採用低治療量，大劑量青黴素應避免應用，如有指征應用時。1日劑量宜分多次（q4-6h）靜滴；(6）注意心功能，水和電解質平衡。二、抗菌藥物在新生兒中的應用1．新生兒藥物體內過程的特點：(1）體內酶系統不成熟、影響某些藥物（如氯黴素）代謝滅活，致血濃度異常增高；(2）腎臟發育不全，許多經腎排泄的藥物如氨基糖苷類排泄減少，毒性反應發生增多；(3）細胞外液容量較大，藥物消除相對緩慢，消除半衰期延長；(4）血漿蛋白與藥物結合能力較成人為弱，遊離藥物濃度較高，且易進入組織上。如磺胺葯與膽紅素競爭血漿蛋白結俁，血中遊離膽紅素增高並沉積於腦組織，引起核黃疸。2．抗菌治療原則：(1）用藥量宜適當減少；(2）避免應用毒性明顯的藥物如氨基糖苷類、氨黴素、多粘菌素類等，磺胺葯、呋喃類、喹諾酮類亦不宜應用；(3）盡量避免肌注給葯。三、抗菌藥物在孕婦中的應用1．妊娠期藥物體內過程的特點：（1）血漿容積增大、腎血流量增多、藥物分布容積增大，血葯濃度較無妊娠者低，給藥劑量宜略增；(2）對某些藥物的毒性作用較敏感，如應用四環素或紅霉素酯化物時易致肝損害；(3）某些藥物可通過胎盤，易對胎兒產生不良反應。2．抗菌藥物應用原則  藥物對母體和胎兒有一定毒性或影響者應避免在妊娠全過程中應用，其中某些抗菌藥物如有絕對指征應用時可充分權衡利弊後再予採用，如氨基糖苷類抗生素。有致畸作用者妊娠早期不宜應用；某些藥物可引起新生兒嚴重不良反應，妊娠後期不宜應用。四、抗菌藥物在乳婦中的應用乳婦應用抗菌藥物時對乳兒的影響與以下兩方面因素有關，即藥物分泌至乳汁中的量，以及乳兒可自乳汁中攝入的藥量，後一因素取決於藥物是否可自胃腸道吸收和吸收量的多少。在乳汁中分泌多，自胃腸道吸收完全，且對胎兒可能產生不良反應者有：磺胺葯、異煙肼、氯黴素、四環素類、喹諾酮類，乳婦接受上述藥物時應暫停哺乳。紅霉素、甲硝唑在乳汁中濃度亦高，可致乳兒消化道反應，亦可暫停哺乳。合理應用口服環丙沙星北京友誼醫院教授　　王汝龍由於環丙沙星口服給葯比較方便，又由於其不良反應大多程度較輕，易為患者耐受，所以環丙沙星濫用較為普遍。環丙沙星對一些臨床重要的革蘭陽性病原菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌作用較差，因此目前環丙沙星主要用於治療革蘭陰性桿菌和銅綠假單胞菌的感染。環丙沙星在臨床上廣泛的、不適當的應用於抗鏈球菌、厭氧菌和支原體屬感染。由於環丙沙星對常見上呼吸道感染的病原菌的活性僅為中度，所以它不適用於門診患者的一線經驗治療，例如咽炎、中耳炎、鼻竇炎和肺炎。無選擇性、無針對性地濫用環丙沙星，會導致不必要的衛生資源浪費、治療失敗、貽誤病情，而且會產生不良反應。環丙沙星體外試驗對革蘭陽性細菌的最低抑菌濃度一般不夠理想，口服後其血葯濃度一般不夠高，環丙沙星屬於濃度依賴性抗菌葯，要求其血濃度峰值大於最低抑菌濃度許多倍，所以抗革蘭陽性菌的抗菌效果遠不如青黴素類和頭孢菌素類等抗生素。大腸埃希菌在國內對喹諾酮耐葯率已大於50％，所以環丙沙星在我國不宜用於大腸埃希菌感染。口服環丙沙星的不良反應雖大多數程度較輕，易為病人耐受，但其不良反應比較多見，有些不良反應是比較嚴重的和病人不能耐受的。1.胃腸道反應最常見，可表現為腹部不適、疼痛、腹瀉、噁心或嘔吐。2.中樞神經系統不良反應，喹諾酮類抗菌葯可引起中樞神經系統癥狀，如頭暈、頭痛、失眠、抽搐及精神異常等，主要是由於興奮中樞引起的。中樞神經系統疾病患者應避免應用，如癲癇及癲癇病史者。3.肌腱炎：喹諾酮引起的肌腱不良反應少見，雖較多見於培氟沙星，也偶發於其它喹諾酮。喹諾酮引起的肌腱炎嚴重者可導致肌腱斷裂，特別是運動員。合用激素為危險因素，肌腱不良反應可能與喹諾酮引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關。4．兒童應用喹諾酮類藥物的安全性尚未確定，喹諾酮藥物在幼齡動物中影響軟骨的生長，所以應避免應用於18歲以下人群，特別是嬰幼兒以及與其相關的人群，包括孕婦、授乳婦女。5．環丙沙星等喹諾酮類可引起過敏反應。6．光毒性反應：喹諾酮類藥物可發生光毒性反應，環丙沙星很少見，但服用後應盡量避免過度暴露於陽光中。有些藥物不良反應是由於環丙沙星直接引起，有些則由於合併應用其它藥物產生的藥物相互作用所引起。如環丙沙星等喹諾酮類藥物合併應用茶鹼藥物或同時飲用咖啡，由於環丙沙星抑制了它們的代謝，使它們的血葯濃度升高、半衰期延長，有時可出現消化道癥狀、中樞神經系統癥狀或茶鹼中毒癥狀。環丙沙星口服劑量建議成人250mg，一日2次，重症加倍，但每日劑量不超過1.5g，療程依病情而定。如單純性下尿路感染一次250mg，一日2次，療程5～7天。單純性淋病，單次口服500mg。複雜性尿路感染，一次500mg，每日2次，療程7～14天。

合理使用復方β-內醯胺類抗生素海軍總醫院主任藥師    孫忠實為了增強β-內醯胺類抗生素的療效，減少耐藥性的產生，臨床常將β-內醯胺類抗生素（β-L），如青黴素類或頭孢菌素類與β-內醯胺酶抑製劑（β-LI）組成復方β-內醯胺類抗生素，例如舒普深復方製劑是由頭孢菌素的頭孢哌酮鈉和舒巴坦組成的復方製劑，其中頭孢哌酮鈉的主要抗菌作用是通過抑制細菌的細胞壁合成達到殺菌作用；另一組份為舒巴坦，僅對淋球菌和不動桿菌有一定抗菌活性，但是對由耐葯菌產生的?-內醯胺酶具有不可逆的抑制作用，可增強頭孢哌酮抗多種?-內醯胺酶降解的能力，對頭孢哌酮有明顯的增效作用。再如安滅菌製劑是由阿莫西林鈉和克拉維酸鉀組成的復方製劑。阿莫西林為廣譜青黴素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有很強的廣譜β內醯胺酶抑制作用，兩者合用，可保護阿莫西林免遭β內醯胺酶水解，對產酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌均有良好的作用，對某些產β內醯胺酶的腸肝菌科細菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。這些組合無疑是合理應用抗生素最成功的策略。研究一種新的復方製劑，事實上就相當於開發一種新的抗生素，而且還大大減少了研發資金並縮短了時間。目前常用的復方製劑有以下幾種（表1）。這類復方製劑的抗菌活性得到了很大提高，但其價格也不菲，口服復方製劑是單用口服製劑的13-19倍，注射用復方製劑是單用注射製劑的2-12倍，因此，必須嚴格掌握適應證，慎重使用此類抗生素。通常選擇這類藥物的原則應該是針對該葯所治療的微生物感染範圍，而且是耐葯菌的感染，否則不但會造成資源的浪費，而且會增加病人的不良反應。表1    常用復方β-內醯胺類抗生素Β-Lβ-LI商品名稱組成比例給葯途徑阿莫西林（A）克拉維酸（C）安滅菌鋒克林A/C（2-4:1）口服、靜脈替卡西林（T）克拉維酸（C）T/C（15-30:1）靜脈氨苄西林（AM）舒巴坦（S）舒他西林優立新AM/S（1-5:1）口服、靜脈頭孢哌酮（CP）舒巴坦（S）鋒泰新舒普深CP/S（1:2）靜脈哌拉西林（P）他唑巴坦（TZ）鋒泰靈索順P/TZ（8:1）靜脈大量臨床實驗和經驗治療表明，這些復方製劑對金葡菌、嗜血流感桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、卡他莫拉菌以及脆弱類桿菌有較好的抗菌作用，對鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌以及銅綠假單胞菌也敏感。當然，其抗菌作用的強弱取決於復方製劑中的β-L，為此復方製劑適用於呼吸道感染，腹腔和皮膚軟組織感染，中性粒細胞缺乏所致的發熱以及院內感染，尤其是對混合感染療效更佳，因為，製劑中含有β-LI，故對一些「多葯耐葯菌」，如不動桿菌，嗜麥芽窄食單孢菌也有較好療效，如對院內感染性肺炎，靜注A/C，療效與克拉黴素相似，臨床有效率和細菌清除率分別為84%和86%；與氧氟沙星比較，療效分別為86%和84%，但對院內感染性肺炎P/TZ加阿米卡星的臨床療效，卻優於頭孢他定加阿米卡星，有效率分別為51%和36%；與泰能相比，療效分別為83%和71%。復方製劑對產生超廣譜酶的細菌，難辨梭菌以及耐萬古黴素的腸球菌療效較差。美國FDA批准，五種常用復方製劑的適應證見表2。表2    5種復方製劑的適應證感染症`A/CT/CAM/SCP/SP/TZ上呼吸道++++下呼吸道++++++++尿路+++++++腹腔內+++++++婦科+++++++皮膚、軟組織+++++++++中性白細胞缺乏發熱++++手術預防+++復方製劑的耐受性較好，不良反應較少，常見的有腹瀉（發生率約10%，以小兒多見），肝功能異常（停葯後可恢復），皮疹，此外CP/S可能對凝血機制、P/TZ對體內鈉負荷（過載）有影響。

皮膚外用抗菌藥物北京大學第一醫院皮膚科　　朱學駿皮膚位於體表，是機體抵禦外界各種剌激，包括機械、物理、化學及生物刺激的第一道防線，因此皮膚病十分常見、多發。其中生物性的，即感染性的是一組臨床上常見的皮膚病。它可以是細菌感染，如膿皰瘡（俗稱黃水瘡）是由金黃色葡萄球菌和/或溶血性鏈球菌所致的一種急性化膿性皮膚病；如尋常狼瘡是由結核桿菌所致的一種皮膚結核，病程緩慢；病毒感染，如單純皰疹，由單純皰疹病毒所引起；真菌性的，淺部真菌感染如手癬、足癬，在濕熱的環境下是很常見的。深部真菌感染如孢子絲菌病，臨床上則很少見；寄生蟲感染，如疥瘡，是由疥蟎引起的接觸性傳染性皮膚病；還可以由其它病原微生物所致，如梅毒就是由蒼白螺旋體所致的一種性傳播病，如不及時治療，螺旋體可通過皮膚黏膜進入體內，引起系統性的感染。淺表的感染性皮膚病大多可採用局部用藥。針對不同的病原體可將外用的抗菌藥物分為抗細菌葯、抗病毒藥、抗真菌葯、抗寄生蟲葯等。本文著重談談外用的抗細菌葯。外用抗菌藥物是臨床上常用的。近半個世紀以來，抗菌藥物的發展十分迅速，可供選擇的抗菌藥物越來越多。它一方面為我們提供了與各種病原微生物作鬥爭的武器，挽救了許多人的生命，但另一方面，抗菌藥物的濫用也加速了耐葯菌株產生的速度，增加了治療的難度。如何選擇外用抗菌藥物？通常應該遵循以下原則：首先，應該選擇不經常或不作為全身使用的，如多粘菌素、桿菌肽、新黴素、莫匹羅星、呋西地酸等。臨床常用的、新開發的全身用抗菌藥物一般不應外用。其次，應選擇外用不易致敏的抗菌藥物，40年前曾普遍使用的磺胺葯，就因外用容易出現局部接觸性皮炎或系統吸收引起光敏感性皮炎而摒棄不用了。第三，有較廣的抗菌譜，且對常見的致病菌敏感。第四，外用應對局部無刺激作用。第五，結構應穩定，如不受溫度變化、日光暴露的影響，抗菌活性不易為皮膚組織代謝產物所破壞。此外，應注意大面積外用後的全身性毒性，如長期外用磺胺類藥物可蓄積產生類似全身用藥的副作用，外用慶大黴素吸收可產生耳毒性和腎毒性。外用抗生素有溶液劑、軟膏劑、凝膠劑及硬膏劑（貼劑）等不同劑型，臨床上應根據感染的性質、部位、皮損的形態而選擇相應的劑型。外用抗菌藥物可出現一些不良反應，常見的有局部刺激作用，如燒灼感、剌痛等；過敏反應：外用後局部發生接觸性皮炎，出現境界清楚的皮膚潮紅、有丘疹、水皰、滲出，自覺瘙癢。一旦過敏，應立即停葯，清洗患處。新黴素、氯黴素等均有引起接觸性皮炎的報告。偶可因局部外用後吸收而產生全身性藥物性皮疹。全身毒性作用：如長期大面積應用慶大黴素可產生耳毒性和腎毒性。此外，外用抗菌藥物也可誘發耐葯菌株的出現，如對紅霉素，慶大黴素外用耐葯的金黃色葡萄球菌株正逐漸增加。在選擇局部抗菌藥物時不應忽視消毒防腐劑。消毒防腐劑是指對病原微生物有抑制或殺滅作用的化合物，只能局部應用。消毒防腐劑可分為消毒劑（disinfectants）及防腐劑（antiseptics）二類。前者是指能迅速殺滅病原微生物的化合物，但同時也能損傷機體組織，如甲醛。後者作用比較緩和，能抑制微生物的生長繁殖，對組織損害較輕，如乙醇。目前臨床上常用的消毒防腐劑有碘酊、苯扎溴銨（即新潔爾滅）、苯扎氯銨（即潔爾滅）、葡萄糖酸氯己定（即洗必泰）、高錳酸鉀等，可作為創面的清潔、消毒或抗感染用，皮膚科還常應有具有抑菌、收斂作用的3-4% 硼酸溶液作濕敷用，應用2.5%-10%過氧苯甲醯軟膏或凝膠於痤瘡的治療。執業藥師在合理使用抗菌藥物中的作用中國人民解放軍總醫院主任藥師    楊光承「藥師以人為本，全力維護人民健康」是中國藥師的社會責任，也是藥師工作的出發點，因此維護公眾用藥的安全、有效、經濟成為藥師工作的核心，而合理用藥又成為安全有效的保障。美國Hepler和strand教授發表的「藥學服務的機遇與責任」一文提出了「藥學服務（PharmaceuticalCare）」的概念，其定義為：藥師對病人的藥物治療有關需要承擔責任，並對這種承擔的義務進行負責的實踐。藥師就是要識別可能要發生或已經發生的與藥物有關問題，解決和預防可能要發生的藥物有關問題，以保證病人所用的藥物治療適宜、有效、安全與方便。執業藥師是中國藥師的主體，是以法律確認（行將確認）的社會功能群體，擔負人體健康和安全的重任，實施藥學服務是執業藥師的責任和義務。抗菌藥物在大眾用藥中始終居於首位，但同時它也是目前造成藥源性疾病的主要原因之一，是造成醫院內感染的重要根源，是社會與醫院濫用藥品的主要表現，是不合理用藥致人死亡主要藥品之一。為此，執業藥師應指導患者，輔助醫師，幫助護士，合理使用抗感染葯。這是執業藥師實現自身價值重要體現之一。一、正確選定臨床用藥的適應證2.合理的選用。具有明確適應證的藥品是藥學服務中實踐藥物適宜治療的前提和基礎，它是根據臨床癥狀、實驗室診斷、方便使用、價格經濟、臨床醫師的綜合判斷以及後果來確定的。藥師也必須了解醫師治療意圖和選用藥品的關係，權衡藥品的不良反應與抗感染藥用葯後的後效應，以提供正確的藥物選擇。藥師首先應清楚藥物的適應證，盡量選用敏感、窄譜抗菌藥物、單一的藥品，以防發生微生物平衡失調及二重感染。必要的抗菌藥物的聯合應用，它的原則是：(1)致病原未明確的嚴重感染；(2)已應用或考慮應用單一抗菌藥物難以控制的感染；(3)肌體深部感染或抗菌藥物不易滲透部位的感染，如心內膜炎、中樞神經系統感染；(4)慢性遷延性感染，病程較長，病灶難以清除，長期抗菌藥物治療，細菌可能產生耐葯者；(5)為減少藥物不良反應，聯合用藥時可將各藥劑量適當減少。但藥師在合併用藥中要高度重視，指導醫患注意：過多藥物聯用會增加藥物不良反應；注意藥物相互作用，合理配伍，選用有協同或累加作用的藥物組合，指導藥物相互作用引起的不良反應的處理。2.抗菌藥物的預防應用是濫用抗感染藥品另一主要表現。藥師必須在充分權衡感染髮生的可能性、藥物預防效果、耐藥性產生、不良反應等因素基礎上決定提供供醫師選用藥品的建議。目前，手術前應用較為普遍，幾乎100%使用，且更多採用兩種，值得藥師認真對待，我們的原則是：(1)清潔無污染或輕污染傷口，除非免疫功能低下、高齡外，一般不必預防用藥；(2)對手術時間長，組織損傷嚴重，具污染性手術，如結腸手術、泌尿系手術、心血管手術需採用預防用抗感染葯；(3)選用毒性小、針對產生感染的致病菌（特別是院內監測到的空氣流行病菌）的抗菌藥物；(4)給葯時機一般在手術前一小時給抗菌葯，術後停葯在3天後。局部用抗感染葯一般不應提倡，特別是大面積皮膚病應用，長期使用易產生耐藥性，而影響全身治療。故藥師在供應、監測、追蹤藥物流行病學中，不可不注意局部應用抗感染葯的使用，局部使用的原則主要在眼、耳、鼻腔和面部小面積的局部皮膚，以及短時間使用。對於局部注入，如鞘內、腦室內、關節內、胸腹腔內也一定與醫師溝通，研究品種、劑量、濃度、配伍等，實施全面的藥學服務。二、藥師根據抗菌藥物臨床藥理學特點制定給藥方案；根據抗菌藥物藥效學特點及疾病嚴重程度選用。如青黴素類抗生素第一代主要用于敏感性革蘭陽性菌及陰性球菌感染；第二代半合成耐酶青黴素，主要用於耐酶菌感染；第三代、第四代為廣譜不耐酶，主要用于敏感菌感染，包括綠膿桿菌感染。第三代中又有耐酶的複合，含β-內醯胺酶抑制的阿莫西林/克拉維酸，氨苄西林/舒巴坦，用於耐酶各種細菌感染。又如大環內酯類適用於革蘭陽性球菌的中度感染，以及軍團菌和支原體感染。頭孢菌素從第一代發展到第四代均有不同特點，適用於嚴重的敗血症，革蘭陰性桿菌性腦膜炎，免疫功能低下合併感染難治症。碳青黴烯抗生素以亞胺培南為代表，其優點是具更耐酶、更廣譜、更高效的抗菌作用，特別適用於院內感染和重症監護病人、多重感染的病人。三、根據葯代動力學和患者生理特點，與醫生一起制定給藥方案。藥師在充分掌握各類抗菌藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄的過程，有針對性的選擇在感染部位能達到殺菌濃度的抗菌藥物，同時根據患者生理特點，如高齡、小兒、孕婦以及病理特點，如肝腎功能、免疫功能、過敏體質等具體情況，建議或配合醫生制定給藥方案（包括給藥方式、給藥劑量、給葯途徑、給葯時間）。四、向社區、醫院、葯監部門、衛生行政管理部門提出宏觀管理意見。醫院及社區管理部門應根據醫院、社區環境微生物監測結果、本醫院、本社區抗感染藥物耐葯情況，執業藥師提出的建議，間隙性停用部分抗菌藥物的使用，堅持社區、醫療機構的藥品不良反應報告制度，以維護醫院、社區用藥安全，減低抗菌藥物的耐藥性、以推動合理用藥。五、關注抗菌藥物不良反應與其它的相互作用。堅持藥物不良反應的記錄與分析，是執業藥師的核心工作，而對藥品的再評價和維護大眾健康是其崇高的責任與義務。執業藥師關注並評價不良反應的發生率和嚴重程度比對病人的治療更為重要。不良反應大體可分為：(1）副作用，在正常劑量時，發生非預期的反應；(2）毒性反應，如抗真菌藥物酮康唑及其製劑引起肝損害及其它器官損害；(3）後遺反應，多數的不可逆器官性損害，如鏈黴素引起永久性耳聾；(4）過敏反應或超過敏反應，如青黴素引起的過敏性休克；(5）藥物相互作用引起的不良反應，如紅霉素和茶鹼同時使用，引起茶鹼血濃度過高，甚至中毒。抗感染藥物應用過程中，有很多不良反應和藥物相互作用。藥師應及時提醒醫師，告誡患者注意。如喹諾酮類抗菌葯，它的毒性不能不引起用藥者的警惕，如它對兒童的毒性，應慎用或禁用；光毒性，環丙沙星、洛美沙星、諾氟沙星等均有報告；神經毒性，表現為焦慮、神經過敏、失眠、欣快等；消化道反應，噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛發生率在3%～5.6%；肝腎損害，GOT、GPT等均上升。在藥物相互作用上注意合併茶鹼類的相互作用；與強心藥的聯用，四環素能使地高辛血濃度升高；與抗凝葯聯用，特別是β-內醯胺類抗生素，能干擾維生素K合成依賴的羧化酶，進一步造成患者出血；與降糖葯聯用，與四環素類聯用呈低血糖作用；與利尿葯並用，增加腎毒性。六、幫助與指導護士正確配製抗感染藥品。抗感染藥品的正確配製、使用是至關安全、有效的重要一環。例如配製的濃度、滴注的速度，以及在輸液中的停留時間均影響效果，如青黴素在高濃度下，具有較強的殺滅作用，但速度不能太快，因青黴素有鉀、鈉離子；紅霉素不能在葡萄糖溶液內溶解；氨基糖苷類與β-內醯胺類抗生素兩種葯同混於輸液瓶中，否則可使氨基糖苷類葯血葯濃度降低。七、執業藥師應時刻對消費者提出的抗感染葯的選用諮詢應詳盡、熱情解答，通過口頭、網上、書信相應回答消費者的疑問，指導消費者或患者用藥、選葯。八、執業藥師在抗感染葯的應用上應堅持：1.堅持藥品分類管理制度，抗菌藥物屬處方葯、沒有醫生的處方堅持不出售，按其需要的量售給，不得多買、多給，以減少耐藥性和浪費。2.堅持GSP或GPP規範，確保藥品穩定性、安全性、有效性，做到「一切行為有標準，一切行為有記錄，一切行為可追溯」。3.堅持實行藥學服務，全面、周到地執行執業藥師的承諾、行業標準、職業道德。4.堅持青黴素類需要皮試的藥品必須經過敏試驗，口服青黴素也應提請注意，嚴防過敏。5.堅持向病人交代毒副反應，提高病人警惕，防止意外發生。農村地區抗生素不合理應用現狀及危害首都醫科大學宣武醫院藥劑科主任  王育琴抗生素是全球應用最為廣泛和濫用最明顯藥物之一。在農村地區也不例外。眾所周知：抗生素只對細菌有效，對病毒無效。但是以農村常見病上呼吸感染和嬰幼兒秋季腹瀉為例，兩種疾病中的70-90%均為病毒感染，卻在大量常規地應用著抗生素。一項針對701例腹瀉病人的調查發現：91.7%為腸炎或胃腸炎，平均用藥品種數為3個，平均每張處方使用抗生素1-2種，而且21.6%的病例採用靜脈補液，鄉鎮衛生院和村衛生室分別有7.4%和3.4%的腹瀉使用了糖皮質激素治療（地塞米松注射液等）。在一項上海、黑龍江、陝西三省市農村衛生院銷售金額前十位的藥品中，抗生素比例分別為2-6個。農村衛生機構購葯利潤率（中位數）最高品種前10位中也有6個是抗生素。針對貧困地區的另一項調查發現：抗生素使用百分比竟高達50-70%，注射劑使用百分率達到28-48%，而激素使用百分比例在16-48%不等。因此我國著名臨床藥理學專家唐鏡波教授生動地比喻為：「三素一湯」是中國不合理用藥的主要問題：即抗生素、激素、維生素和輸液。俗話說「是葯三分毒」。抗菌藥物濫用引發的葯源性疾病越來越多地被人們認識。諸如青黴素G的過敏性休克往往於注射後5-10分鐘突然發生，某些人做皮試時也可以發生；雙氫鏈黴素、卡那黴素、慶大黴素所引發的耳聾；四環素引起的兒童牙釉質發育不良的「四環素牙」，紅霉素、雷米封等引起的噁心、嘔吐以及肝臟損害，慶大、卡那黴素等引起的腎臟毒性等。抗菌藥物濫用的危害不僅導致藥品不良事件和葯源性疾病的發生，而且導致抗菌藥物耐藥性，該事態正在逐步增加並嚴重威脅著人類生命，如環丙沙星剛上市時敏感性很高，但短短几年時間耐葯率已從零上升為60%-70%，甚至更高。同時還造成嚴重的經濟費用的浪費和農民負擔的加重。以美國為例，估計年均用於抗菌藥物耐葯相關費用約為470億美元（4000多億人民幣）；且此類患者使平均住院日延長了2.7天，多花費2700美金。造成抗菌藥物濫用和細菌耐藥性日趨嚴重的主要原因包括：1.來自醫生的因素：醫生在診斷、處方、劑量、療程、給葯途徑等方面的錯誤，比如在治療病毒性感冒時，使用抗菌藥物或將抗菌藥物和抗病毒藥同時使用；可用一種抗菌藥物治療的而選用2種或2種以上的情況不在少數。這種撒大網撈小魚的做法，既起不到預防和治療的作用，反而明顯增加了發生藥物不良反應和細菌耐葯的機會。這種錯誤的發生既有醫生業務水平局限的因素，也包括受到患者的壓力因素（病人要求使用抗菌藥物；用新的、貴的抗菌藥物；要求多開藥、開好葯等）；還包括對治療效果的擔憂（一次或一針必須治好病，醫生怕出事擔保險），以及出於經濟上的考慮（農村衛生院、衛生所靠銷售藥品的收入維持生計，一次或一針治不好病，患者下次就不再找我了）等，於是出現濫用抗菌藥物和過度處方現象。2.來自患者的因素：吃藥趕時髦，看廣告吃藥，不按醫囑用藥，要求醫生用新葯、貴葯等現象非常普遍。3.在我國農牧業中廣泛濫用抗菌藥物也是導致細菌耐藥性的產生和加劇的因素之一。另外我國農村衛生系統尚存在以下問題，首先農村藥品生產及批發經營企業過多。如安徽省縣級以下藥品生產企業120多家，批發經營企業2400多家，分別佔全省藥品生產和批發企業的50%和70%。農村藥品流通渠道混亂，藥品質量低劣，無序競爭現象嚴重。安徽省曾查處的4167件低劣藥品中，80%發生在農村。非法葯市是農村低劣藥品的源頭，致使農民用藥安全受到威脅[1]。值得令人鼓舞的是，我國政府利用世界銀行貸款開展的第八個衛生項目——加強中國農村貧困地區基本衛生服務項目（簡稱衛Ⅷ項目）自1998年10月正式啟動以來，涉及7省（市）71個農村貧困縣、涉及3178萬人的試點性項目。通過項目實施，一部分試點地區的醫藥市場得到了一定程度的凈化。項目實施之前，部分項目地區游醫、藥販亂看病、亂賣葯嚴重，群眾受騙時有發生；藥品源頭混亂，假冒偽劣藥品使群眾深受其害。項目實施後，通過取締非法葯市、查處假冒偽劣藥品，開展合作醫療、實行鄉村一體化管理等措施，亂行醫、亂賣葯問題，得到一定程度的解決，深受群眾歡迎。同時在項目地區積極推行鄉、村衛生院（所）基本藥物目錄、抗菌藥物（激素、注射劑）使用指南，大大推動了農村地區合理用藥的進展。世界衛生組織1985年在肯亞首都內羅畢召開的合理用藥專家會議上，把合理用藥定義為：「合理用藥要求患者接受的藥物適合他們的臨床需要、藥物的劑量符合他們個體需要、療程足夠、葯價對患者及其社區最為低廉。」上述定義要求合理用藥，特別是合理處方必須符合下列標準：(1)適當的適應證：處方藥物的決定完全符合醫學原理,且該藥物治療是安全有效的；(2)適當的藥物：藥物的選擇是基於有效性、安全性、經濟性考慮；(3)適當的患者：患者無用藥禁忌證、發生不良反應的可能性最小、患者能接受該葯；(4)適當的信息：給患者提供與其疾病和藥物相關的、準確、重要和清楚的信息；(5)適當的觀察：應該恰當地觀察預料中的意外和藥物作用。綜上所述，抗生素的合理使用應遵循世界衛生組織的建議，即安全、有效、經濟地使用藥物。為此，應儘快制定並監督落實農村合理使用抗菌藥物的有關規章制度，並加強農村醫生的培訓和針對農民群眾的教育。國外篇美國遏制抗菌藥物耐葯的策略和措施中國藥品生物製品檢定所　　楊景勛一、細菌如何出現耐葯細菌生活在我們的周圍，飲水、食物、土壤、植物、動物、糞便和人體中。大多數細菌對人無害，而且有些細菌非常有用，能幫助我們消化食物。但許多致病菌能夠引起嚴重感染。60年前，第一個抗菌藥物青黴素麵市後，抗菌藥物曾被譽為治療細菌感染的靈丹妙藥。但是近年來，多種細菌對抗菌藥物產生耐葯。一些原來用抗菌藥物能治好的感染，現在變成難治的病。美國疾病控制中心說，世界上重大感染，實際上都變得對選用的抗菌藥物耐葯。科學家們發現細菌對抗菌藥物耐葯，可能是自發的，也可能是通過突變。突變是發生在細菌基因上的變化。這類變化讓細菌獲得對抗抗菌藥物的能力，使抗菌藥物活性減弱，甚至失活。耐葯菌能夠通過繁殖，把耐葯基因由同種細菌傳播給其它細菌，使多種細菌對不同類的抗菌藥物產生多重耐葯。二、抗擊抗菌藥物耐葯的複雜性影響細菌產生耐藥性的因素很多，例如；醫療上濫用抗菌藥物；畜牧業用抗菌藥物防病、治病或用抗菌藥物促進生長；食用植物、農作物噴洒抗菌藥物治病、殺蟲等等，都能令細菌產生耐葯。這些肉獸、肉禽經過屠宰、加工和包裝等程序，成為商品。蔬菜、果品及一些農產品，經過一定加工程序也進入市場。它們進入家庭後，有的經過烹飪，供人食用。有的經過洗滌、消毒，供人食用。但是，難免有殘留耐葯微生物存在。通過這種過程，可把肉畜、肉禽、食用植物、果品或農產品攜帶的耐葯微生物，傳播到人。當出現感染再用同種抗菌藥物治療時，則出現耐葯。況且，生畜肉、生禽肉、生魚、尚未洗滌消毒的蔬菜、果品、農產品難免與其它食品接觸，通過交叉污染傳播耐葯菌。細菌對抗菌藥物耐葯涉及到方方面面。因此，遏制抗菌藥物耐葯必然要從醫療衛生、醫藥工業、農業生產加工等諸多行業著手。三、美國抗擊抗菌藥物耐葯的兩個目標雖然避免細菌耐葯是一個十分複雜的問題。但要達到的目標卻比較簡單，只有兩個：第一是維持現有藥品和新葯的有用性。亦即保持現有抗菌藥物和新開發抗菌藥物的療效不減弱或不消失。特別要保持「最後手段抗菌藥物（antibiotics of last sort）」的有用性，就是保持當大多數抗生素均以無效的嚴重或致命感染時，要保持剩下1-2種有效的抗生素。第二是鼓勵開發新的抗微生物葯，簡化、加速新抗菌藥物的審批程序。有微生物就有抗生素耐葯。隨著時間的轉移，原來有效的抗菌藥物，有朝一日可能變成不再有效。而且不能排除將出現對抗菌藥物治療均無效的感染。因此，在遏制細菌耐葯的同時，必須開發新抗菌藥物，為應對這類感染準備新的武器。四、美國避免抗菌藥物耐葯的一些措施1.美國FDA抗微生物葯耐葯特別工作組1999年，在美國衛生和人類服務部（HHS）的牽頭下，由10個聯邦局和部組成了一個處理抗微生物葯耐葯的特別工作組（FDA Task Forceon Antimicrobial Resistance，縮寫為TFAR）。由美國FDA疾病控制中心（CDC）、FDA和國立衛生研究生研究所（NIH）共同主持。該工作組認為，美國FDA有責任並有潛力從以下4個主要方面改進公共衛生：(1)迅速而有效地應對來自耐葯的威脅；(2)簡化並鼓勵開發及妥善使用有助於問題解決的產品；(3)幫助提高消費者和衛生工作者可獲得的、有關抗生素耐葯和妥當使用原則等信息的質與量，方便產品的安全有效使用，並延長產品的壽命；(4)重視並協調FDA解決抗生素耐葯所需要的科學研究。工作組還制定了一份行動計劃於2001公布計劃，名為防止抗微生物葯耐葯公共衛生行動計劃。此計劃的成功將取決於許多實體的合作，例如：州和地方的各個衛生局、各個大學、專業學會、製藥公司、衛生保健人員、農業生產廠、和公眾的合作。2.維持抗菌藥物的有用性抗菌藥物治療細菌感染有效，但對病毒感染無效。美國存在著用抗菌藥物治療病毒感染的問題，如感冒、流感、喉痛、咳嗽、支氣管炎、上呼吸道感染多半是病毒感染，但臨床使用抗菌藥物的處方不少。據美國CDC的估計，如果這類病不用抗菌藥物，美國門診抗菌藥物處方能減低30%，而對病人的健康沒有影響。問題的解決不僅是醫生和科學家們的事，也是公眾的事。使他們懂得感冒、流感、喉痛、支氣管炎等多半是病毒感染這有助於問題的解決。這類病使用抗菌藥物治療，不僅無效，而且使抗菌藥物耐葯的產生機會增加。為此FDA和美國疾病控制中心發起了遏制抗菌藥物耐葯運動，對象是保健從業者和公眾。FDA的疾病評價和研究中心（CDER）也開展過全國性運動，向衛生保健人員強調慎用抗菌藥物，並為他們提供發給病人的小冊子。FDA也公布了藥品說明書管理規定，要求在抗菌藥物說明書上，用明確的語言鼓勵醫生，只有在真正需要時才開抗菌藥物處方。3.鼓勵抗菌藥物的開發美國FDA鼓勵開發新抗菌藥物、抗菌藥物的新類別和其它抗微生物葯。FDA利用專利保護、審批程序等手段鼓勵新抗菌藥物的開發。例如：對治療嚴重威脅生命感染的抗菌藥物優先批准、從速批准。在簡化審批程序，在臨床試驗方面，FDA也正在研究「如何加速審查程序，而不損傷抗菌藥物的安全性和有效性」及「如何在臨床研究中用質量取代數量」。4.農用抗菌藥物的管理(1)建立國家抗菌藥物耐葯監測系統（NARMS）為了解抗菌藥物耐葯的產生、其威脅程度和耐葯隨時間轉移的趨勢等信息，美國於1996年成立了國家抗微生物葯耐葯監測系統（NARMS）。它是在FDA的獸葯中心（FDA CVM）、美國農業部（USDA）和疾病控制中心（CDC）合作下成立的。開始的任務是監測17種抗微生物葯對人、畜腸道細菌敏感性的變化。後來，抗菌藥物的品種和細菌分離株的數量和供應樣品的部門都有擴大。NARMS的項目分兩部分：畜類組和人類組。人類組細菌分離株樣品由美國17個州及地方衛生部門提供，由亞特蘭大州喬治亞的國家傳染病中心（NCID）、CDC檢驗。畜類組的腸道分離株的敏感性由USDA、農業研究服務社（ARS）亞特蘭大、喬治亞的Russell研究中心檢驗。目前提供菌株樣品的部門已經擴大。每年的工作由CDC/NCID和USDA/ARS提供年度NARMS總結報告。另外，定期召開公眾會議，報告NARMS監測結果，並為其它抗菌藥物耐藥性研究提供講台。(2)畜、禽用藥的管理為了減少由於畜牧業使用抗菌藥物，導致人用抗菌藥物的耐葯，FDA正在採取措施。主要是改進FDA的肉畜、肉禽用抗菌藥物的管理辦法。要達到的目標為：① 保證肉畜、肉禽使用抗菌藥物，不干擾或不喪失人用抗菌藥物的療效。②為肉畜、肉禽安全使用抗微生物葯做準備，因為這類葯是肉類生產和保證食品供應安全的有價值的工具。為此FDA的獸葯中心（CVM）提出肉畜、肉禽用藥的管理辦法。並根據反饋的意見，起草指南，幫助廠家執行。5.研究科學家們和衛生工作者一般都同意，減少抗菌藥物耐葯的一種方法是，更小心地使用抗菌藥物和監測耐葯感染的爆發。但是了解病原體對抗菌藥物的耐葯機制，對設計有效的新葯非常重要。美國FDA的毒理學研究中心（NCTR）正在研究能導致嚴重感染的、人腸道細菌對抗菌藥物的耐葯機制。另外，NCTR也在研究，肉畜、肉禽製品中抗菌藥物的殘留量及其對人腸道細菌的影響。這些信息幫助制定出一個評估人體中抗菌藥物安殘留量全的新方法，可能被FDA採納，用於評估肉畜、肉禽用藥。

捷克自1990年起實施新的抗菌藥物政策國家食品藥品監督管理局藥品評價中心   郭曉昕編譯I類抗菌藥物不受限制II類抗菌藥物部分限制Ⅲ類抗菌藥物限制口服青黴素（包括β內醯胺酶抑製劑）喹諾酮類阿米卡星第一和第二代口服頭孢菌素第三代頭孢菌素氨噻酸單胺菌素頭孢噻肟復方增效磺胺氨基糖苷類(阿米卡星除外)大環內脂類抗結核葯氨哌羥苯唑頭孢菌強力黴素抗病毒藥哌拉西林其他一線抗菌藥物吡咯抗真菌葯羧噻吩青黴素棒酸鹽頭孢吡肟美洛培南萬古黴素替考拉寧兩性黴素B1990年捷克新的抗菌藥物政策出台，該項政策將抗菌藥物分成三類：I類、II類和III類抗菌藥物。I類抗菌藥物不收限制，任何醫生都可以開處方；II類抗菌藥物受部分限制，即任何醫生都可以有處方權，但開處方要有微生物檢查依據或與當地微生物服務部門進行諮詢；III類抗菌藥物只能在醫院使用，並且要向抗菌藥物委員會諮詢後才可開處方，具體見表1。緊急情況下，任何醫生都可以使用表1：捷克抗菌藥物使用分類II類和III類抗菌藥物，但必須在48小時內通知抗菌藥物委員會，抗菌藥物委員會有可能修改處方和改變治療方案。抗菌藥物委員會設在每個醫院或多診所，由5個以上的專家組成，主席由感染疾病專家、藥物學家或兒科專家擔任，其他成員包括：臨床微生物專家、臨床藥師、藥理學家和資深外科醫生組成。抗菌藥物委員會的職能有：（1）負責II類抗菌藥物的諮詢；（2）審核緊急情況下的處方；（3）批准III類抗菌藥物；（4）選擇外科預防用藥；（5）出版抗菌藥物監測年度報告，對引起耐葯問題的藥品做出停止使用的決定；（6）審查抗菌藥物處方集；（7）安排抗菌藥物合理使用培訓。從1996年1月1日起，捷克所有的初級衛生服務機構都由私人管理，為此衛生部要求醫療保險公司依從衛生部抗菌藥物委員會的指示。因此，如果處方中II類抗菌藥物沒有附加必要的信息，藥房就不會發葯；對於III類抗菌藥物，如果沒有抗菌藥物委員會的簽字，藥房也不能發葯，對於緊急情況，醫院有專門的抗菌藥物庫房，設在特護病房。捷克衛生部出版了基本藥物目錄，目錄中收載了13個抗菌藥物，每個醫院必備。而且，衛生部還要求，處方集中只有一個價格最低的藥物可以在保險公司報銷。1990年前，抗菌藥物消費一直在緩慢的增長，但是，捷克政府出台新政策後，抗菌藥物消費穩步下降。值得一提的是捷克只有五百萬人口，在衛生部的監控下，控制抗菌藥物濫用容易見成效，而在人口大國，這個問題就要綜合看待。《澳大利亞抗菌藥物治療指南》指導抗菌藥物合理使用原則摘自《澳大利亞抗生素治療指南》　　李大奎　盛瑞媛主譯1.一般原則本章將提供有關抗微生物藥物在醫院和社區中合理使用方法的一般資料。在醫院中，選擇使用何種抗菌藥物，可能會受到一些局部因素的影響，如分離菌的藥物敏感性、藥物價格因素以及有時會受到傳統習慣和熟悉程度的影響。各醫院葯事委員會應根據本書提供的總體框架制定自己的抗菌藥物使用原則。醫院獲得性耐藥性遠較社區獲得性耐藥性更為常見，原因是前者大量使用新一代藥物，對醫院環境生物圈造成選擇性壓力，以及耐葯菌易於在醫務人員和患者間傳播等。不管怎樣，在醫院和社區中應遵循同樣的用藥原則，限制處方用藥以及遵從下面討論的原則，在醫院和社區中同等必要。(1)是否需要抗菌藥物治療？許多病毒和自限性細菌感染並不能從抗菌藥物治療中獲益。因此，上述患者使用抗菌藥物是不合適的，反而有產生藥物不良反應的危險。此類處方耗費財力，並為耐葯微生物在患者以至於社區中增殖創造了有利條件。(2)抗菌藥物的選擇當需要抗菌藥物治療時，選擇何種藥物應根據下列因素來考慮：藥物的抗菌譜、安全性、既往臨床經驗、價格因素以及某些潛在耐葯菌的產生和二重感染危險性等。上述因素的相對重要程度，受到疾病嚴重性以及用藥目的是否為預防用藥、經驗治療或針對一種或多種已知病原體的病因治療等不同情況的影響。當需考慮患者藥物過敏或其他不良反應，並應給予重視。(3)抗菌藥物的預防用藥抗菌藥物的預防用藥只限於已知有效或一旦感染後果不堪設想的情況。多數外科手術預防用藥應在手術開始前腸道外給葯。對手術時間不超過2h者給予單劑抗菌藥物即可。抗菌藥物預防用藥目的旨在手術期間即最可能發生感染的時間，使血葯濃度和組織藥物濃度達較高水平(4)抗菌藥物的經驗治療抗菌藥物的經驗治療應根據當地病原體的流行病學資料，以及它們對抗菌藥物敏感性的模式來決定。在適當情況下，在抗菌藥物治療前，應先取合適標本作革蘭氏染色、培養和藥物敏感性測定。如對痰進行革蘭氏染色，對腦膜炎患者的CSF進行直接抗原監測，則可以在病原體培養之前即開始特異性治療。(5)針對病因的抗菌治療如果培養結果陽性，並已獲致病菌對藥物的敏感性後，再重新回顧經驗治療方案是很重要的。必須牢記檢出的微生物並不一定是引起臨床感染的病因。即使實驗室檢測為耐葯菌，由於宿主的抵抗力，細菌感染也可能自然緩解。實驗室數據一定要根據臨床情況進行解釋。直接針對特殊的微生物的抗菌藥物治療應使用最有效、毒性最小、抗菌譜最窄的藥物。這一方法降低了使用廣譜抗菌葯所帶來的問題，即某些耐葯菌和二重感染的出現，並通常具最大成本/效益比。(6)口服或腸道外治療方法的選擇與口服給葯相比，抗菌藥物胃腸道外給葯具有以下缺點：嚴重不良反應的危險性較大、給藥費時並需要專門人員進行、藥物生產成本高、額外的機械花費，如注射器、針頭和管線等。應首選口服給藥方法而不是腸道外用藥，除非存在下列情況：.不能耐受或不能口服給葯的情況，如吞咽困難。.存在明顯的吸收障礙（如嘔吐、嚴重腹瀉、胃腸道病變）或有潛在的吸收障礙，可明顯降低口服抗菌藥物的生物利用度。.具有合適抗菌譜單尚無口服劑型的藥物。.需要很高的組織藥物濃度，而口服給要不易達到高濃度的情況，如心內膜炎、腦膜炎、骨髓炎和化膿性關節炎。.疾病嚴重、病情進展迅速，需要給予緊急治療的情況。.患者對治療的依從性差。一旦開始腸道外給葯，需每天重新評估是否仍需要進行腸道外給葯，目的是儘可能早地轉換成口服給葯。(7)抗菌藥物的局部治療抗菌藥物的局部給葯，限於少數幾種得到認可的適應證是十分重要的，如眼部感染，這是由於多數局部用藥可以引起選擇性的耐葯，並有致敏作用。(8)抗菌藥物的聯合使用除以下情況外，應避免聯合使用抗菌藥物：.擴大抗菌譜，對可疑的混合感染如盆腔炎症疾患的經驗治療。.產生協同殺菌效應，如治療腸球菌性心內膜炎。.防止耐葯菌的發生，如結核病的治療。2.醫院中抗菌藥物的使用各醫院遵守已制定的抗菌藥物使用原則的重要性得到國際認可。其目的旨在減少耐抗菌藥物微生物的產生，促進有效和經濟地開處方。抗菌藥物使用原則的實施，需要醫院葯事委員會做到：.制定合適本院的處方原則。.監測抗菌藥物的使用情況。.運用適當的教育手段。.認識影響醫生處方的作用。(1)處方原則醫院應將抗菌藥物分為以下三類：非限制類、限制類和排除類。這些規定的主要目的不是限制抗菌藥物的有效使用，而是需要醫生有根據地使用某些抗菌藥物，他們的決定是基於相同的認識作出的。①非限制類此類抗菌藥物應安全、有效，且價格相對便宜，如青黴素G。②限制類由於某些耐葯菌的出現、價格因素或安全性原因，使一些抗菌藥物的使用受到限制，限制程度分為很多級別，如對一張處方中的藥物進行限量；只能在特殊情況下使用；只能限於某些醫生或特殊科室；只能在會診後得到臨床微生物學家、感染科醫生或其他相應委員會指定的臨床醫生同意後使用等。限制類抗菌藥物也必須有管理機制，使在緊急情況下可給予受限制的抗菌藥物初始劑量，而後再得到批准。③排除類此類藥物包括被認為沒有任何優點超過現有藥物的抗菌藥物。這些藥物僅在某些特殊情況下才可使用。所有新型抗菌藥物應自動歸入此類，直至相應醫院葯事委員會認定它們在治療重的地位為止。在有關醫院委員會考慮將某一些藥物重新分類前，需要醫院臨床醫生提出書面的申請和理由。有關何種藥物應被列為限制類藥物在「抗生素有關知識介紹」一章中討論。醫院化驗室應限定常規報告的抗菌藥物敏感性測定範圍。如分離出的微生物對非限制類抗菌藥物耐葯時，才應報告其對限制類抗菌藥物的敏感性。(2)處方資料和評價抗菌藥物使用和消耗的管理需要有具體的處方資料，所用藥物的科室、開處方者、診斷以及對使用情況的理想標準等應相匹配。藥物預算的責任與臨床科室和開處方者個人掛鉤。醫院信息系統正在發展，並且定期提供很多此類處方資料。當然要評價處方的質量或合理性以及藥物的使用，需要與藥物指導原則中提供的標準方案相比較，這通常需要一個細緻的人工方法。在一些醫院中，這已成為藥物使用評價項目中的一部分。這些計劃的實施涉及多學科領域，需要葯事委員會、質量改進人員以及醫生的相互合作。藥物使用評價需要循環運作，通過教育活動以及其它政策干預來改變對藥物使用的認識。①教育的職責醫院葯事委員會的教育功能包括有關抗菌藥物使用資料的準備，如向本書那樣；增補該院的決定和新抗菌藥物資料。葯事委員會應鼓勵向臨床醫生提供當前治病菌對抗菌藥物敏感性的情況。②影響醫生處方的因素醫生處方習慣受到教育、同事的觀點、醫生特點、廣告和藥物介紹、藥物控制和政策法規以及患者和社區的需要等因素的影響。醫院葯事委員會的工作就是促進合理處方的使用，消除負面影響。3.社區中抗菌藥物的使用開處方的人應有適用於他們臨床工作的「抗生素使用原則」。沒有進行細菌培養而使用經驗方案通常是適宜的，但也應考慮可能發生的危險性，例如：.病毒感染非抗菌藥物適應證。.廣譜抗菌藥物的廣泛使用，促進耐葯菌株的發生，並增加不良反應的發生率。.抗菌藥物不適當的選擇可導致治療的失敗。.嚴重疾病如心內膜炎在確診前，使用抗菌藥物治療，可能會阻礙病原微生物及其敏感性的鑒定。微生物對藥物敏感性的地域差異應予考慮，微生物學家對當地分離菌株的分析和建議，如在尿培養中分離出的大腸桿菌對可選療法的敏感性，對決定經驗治療時可能有用。某些社區實驗室有關微生物敏感性的報告可能是可取的。監督開處方者個人或整個醫療單位抗菌藥物的使用，並將其結果與本書中提出的標準推薦治療相比較，可能具有指導意義。在澳大利亞，由藥品報銷機構將集中收集的處方資料寄給開處方者本人，利用這種方式作為繼續教育的手段十分有價值。4.醫院-家庭計劃越來越多的靜脈給葯治療轉向醫院外進行。抗生素是處方中最常用的藥物。這儘管並不一定有害，但對患者存在兩項主要潛在的危險因素：.非抗菌藥物因素如休息、四肢抬高、清創、宿主因素如營養、其它潛在疾病如糖尿病等的監測和治療可能沒有得到足夠的重視。.處方中易傾向於給予作用時間長的廣譜抗菌藥物，如頭孢曲松，治療葡萄球菌和鏈球菌感染。這類處方儘管有效，但易將整個社區置於發生社區獲得性耐葯菌感染的不必要的危險之中，這種做法應竭力勸阻。

推薦閱讀：