緩釋製劑體內研究有關問題的思考

05-31

緩釋製劑的研究工作主要包括體外研究（藥學研究）和體內研究。在完成臨床前藥學研究，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質量標準和進行初步穩定性考察後，應通過體內試驗研究考察製劑的緩釋特徵是否符合設計要求，評價其臨床應用的安全有效性及與普通劑型相比較的優勢。從藥品審評實踐來看，對於如何設計和實施體內研究，如何結合相關試驗結果開展進一步研究工作，一些研發單位並不是很明確，往往簡單地按照法規中規定的最低受試者例數和要求進行體內研究，試驗設計缺乏針對性，對研究結果亦未做深入剖析，從而導致提交的試驗資料不能支持申報品種的安全有效性的評價。

結合研發和審評工作實踐，筆者對緩釋製劑體內研究中的有關問題談一些個人觀點，供藥品註冊申請人參考。

1、體內研究的基本要求

緩釋製劑按照不同註冊分類，體內研究有不同的要求。註冊分類5的緩釋製劑（新的緩釋製劑），需要進行與原劑型單次及多次給葯的人體生物利用度對比研究，以驗證緩釋製劑的體內葯代動力學特徵；此外，還需進行與治療學相關的臨床試驗，以驗證緩釋製劑的臨床優勢。註冊分類6的緩釋製劑（仿製的緩釋製劑），則應進行與被仿品的人體生物等效性研究。

需要注意的是，對於緩釋製劑，除常規的空腹給葯生物利用度及生物等效性研究外，新的緩釋製劑還應考察研究食物對生物利用度的影響，仿製的緩釋製劑還應進行餐後給葯的生物等效性研究。從審評實踐來看，國內申報的緩釋製劑中鮮見進行食物對生物利用度的影響或餐後生物等效性研究的情況。隨著國內研發水平及審評技術要求的提高，食物對生物利用度影響問題不應再被忽略，這一點希望引起研發者的重視。

2、關於生物利用度及生物等效性研究

新的緩釋製劑應當進行與普通製劑人體生物利用度的比較研究。比較試驗的目的，是驗證研製的緩釋製劑在人體內是否達到了期望的緩釋效果。緩釋製劑與普通製劑比較，單次給葯後峰濃度應明顯降低，達峰時間延長，吸收程度（AUC）應基本一致；按擬定的臨床用藥方案多劑量給葯達穩態後，血葯濃度峰谷波動一般應不超過普通製劑。

仿製緩釋製劑，則需在臨床前對被仿品進行詳細的調研，分析其採用的緩釋技術，釋葯特點，達到的體內目標等。應當進行充分的處方工藝、體外釋放度研究，並與被仿品進行對比。採用的緩釋技術應儘可能與被仿品一致，並在多種釋放度測定條件下與被仿品進行釋放度對比，以儘可能提高進行體內試驗的把握度。但即便如此，也難以確保體內試驗的結果達到與被仿品一致的目標。多數情況下，需要結合體內外試驗結果，進一步調整完善處方，然後重新進行體內試驗。

如果緩釋製劑的體內試驗結果顯示雖然達到了一定的緩釋效果，但藥物釋放比預期目標偏快，可通過調整完善處方降低其釋葯速度，如適當增加膜包衣緩釋小丸的包衣厚度，增加骨架片的骨架材料用量或增加高粘度緩釋材料的比例等，完善處方後重新進行體內試驗。對於體內試驗結果比預期目標偏慢的情況，處理原則亦類似。

進行多次體內試驗，從註冊管理的角度不存在障礙。申報單位獲得的臨床批件是批准進行臨床研究（或人體生物等效性研究），並不是只可進行一項或一次臨床研究。

為降低體內試驗的風險，提高把握度，也可以選擇兩種或三種不同釋葯速度（釋葯速度分別在釋放度限度的低、中、高限）的處方同時進行體內試驗，比較其體內血葯濃度－時間曲線。這樣一方面有利於選出具有恰當體內釋放速度的處方，同時也有利於進行體內外相關性的分析。

3、關於緩釋製劑的臨床試驗

前文已提到，對於註冊分類5的緩釋製劑，除應進行與普通製劑的人體生物利用度比較研究外，還應進行與治療學相關的隨機對照臨床試驗。試驗目的是針對主要的適應症，考察緩釋製劑與普通製劑相比是否具有臨床優勢。

一般而言，緩釋製劑的臨床目標是通過延緩製劑中藥物釋放，降低血葯濃度峰谷波動，減少服藥次數，方便用藥。但對於具體品種，其側重點各有不同。通常臨床目標有以下幾種情況：1）在安全性、有效性、臨床用藥順應性方面與普通製劑相比均有優勢，不良反應減少，藥效平穩，服藥間隔時間延長，這是比較理想的情況；2）在安全性，有效性，或臨床用藥順應性某一方面或二方面有優勢，比如在不影響有效性的前提下，由於峰濃度的降低，減小了與過高峰濃度相關的不良反應的發生率或不良反應嚴重程度；或者安全有效性方面與普通製劑基本一致，但臨床用藥順應性有明顯改善，如每天3次服藥改為每天1次服藥；或者同為每天1次給葯，但緩釋製劑的安全有效性有所改善等。

緩釋製劑臨床試驗的設計應當以驗證臨床目標為前提，而不是僅僅按照法規要求的最低病例數，進行100對的隨機對照試驗。如某降脂葯，國內目前臨床應用產品為普通片劑，用法為每天服藥1次，有企業研製了該葯的緩釋片，由於普通片已是每天1次給葯，緩釋片在臨床用藥順應性方面並無優勢。因此，該品種的目標應在改善安全有效性方面。該製劑的人體生物利用度比較研究顯示，緩釋片血葯濃度比普通片平穩，顯示了緩釋特徵，但進行的100對隨機對照臨床試驗則未能證實緩釋片與普通片相比在降脂效果或不良反應方面有優勢。這種產品由於未能證實給病人帶來臨床獲益，自然就不能得到批准。

4、關於臨床期間改變處方工藝問題
從藥品註冊管理的角度，按照我國現行《藥品註冊管理辦法》，製劑在完成藥學研究後，應向SFDA申請進行臨床研究（包括生物等效性研究），在獲得臨床研究批件後方可進行體內研究。一般來說，對於仿製葯和簡單改劑型品種，在申報臨床前就應對處方工藝進行深入細緻的研究，臨床期間不應改變處方工藝。

對於緩釋製劑，由於其製劑特點，單獨依靠體外的藥學研究難以最終確定處方工藝，其處方工藝需要結合體內研究結果進一步完善。因此，對於緩釋製劑來說，臨床期間修改完善處方工藝是符合藥品研發規律的，因此從技術審評角度，也是合理的和可以接受的。

在緩釋製劑研發過程中，如果研究單位在臨床期間修改完善了處方工藝，申報生產時就應當將批准臨床後處方工藝的歷次修改情況，修改的原因及依據，各次體內試驗的結果一併在申報資料中提交。

當然，緩釋製劑臨床期間修改處方工藝系指對處方工藝的完善，不是從頭開始研究，不應改變臨床前評價的基礎。對於臨床研究結果顯示與預期的釋葯目標相去甚遠，因此處方工藝需要重大改變的情況，如需改變緩釋機制、改變主要緩釋材料的種類等情況，則需要重新評價進行臨床研究的安全性和質量可控性，因此應重新申報臨床，待批准後方可進行體內研究。