藥品不良反應的分類與合理用藥

05-31

隨著醫藥科技的飛速發展，新葯研發的步伐亦日益加快，新藥品源源不斷面市。據世界衛生組織統計，當今全球上市藥品約2萬種，但「針對所有影響公眾健康重大疾病的基本藥品」僅316種，絕大部分藥品成分相似，重複用藥比比皆是。藥品對人類而言是一把雙刃劍，可以防治疾病，同時也可因為不良反應危害人類健康。世界衛生組織統計資料顯示，各國住院患者藥物不良反應發生率為10%～20%，5%因用藥不當死亡，在全世界死亡人口中有1/3死於用藥不當。在美國，因用藥不當死亡人數居心臟病、癌症、中風之後，排名第四。在我國不合理用藥佔用葯總數的11%～26%。我國每年有5000多萬人次住院，其中因藥物不良反應住院的有250多萬人，因此死亡者近20萬人。還有因濫用抗菌藥引起的中毒性耳聾者上百萬人，藥物癮癖、致畸、致盲、肝腎損害、致細胞突變等葯源性疾病的發病率已達30%!

藥品不良反應

提到藥品安全問題，不得不先講一下藥品不良反應。藥品不良反應指藥品在預防、診斷、治療疾病或調節生理功能的正常用法、用量下，出現的有害的和意料以外的反應。它已成為全球公共衛生問題，正嚴重地危害著人類的健康，是用藥安全的大敵。正確認識藥品不良反應，是指導日常合理選擇藥品，保障用藥安全的前提。主要不良反應包括副作用、毒性反應、後遺反應、變態反應、繼發反應、特異質反應、藥物依賴性、致癌作用、致突變、致畸作用等。現簡單介紹幾種主要的不良反應：

副作用一種藥物常具有多種作用，在正常的用法和用藥劑量時出現與用藥目的無關的反應為副作用。一般較輕微，多為可逆性的機能變化，停葯後很快消失。例如阿托品作為術前用藥(麻醉前)，目的是抑制腺體分泌，但術後的腸脹氣、尿瀦留則成為副作用；注射後心悸、口乾也是副作用。

毒性反應是藥物引起機體發生較嚴重的生理、生化機能異常或結構的病理變化的反應。毒性反應可發生在人體各組織、器官。毒性反應嚴重程度與藥物劑量有關，劑量越大，毒性反應越強。藥品毒性反應造成的機能障礙和器質性病變在停葯後恢復較慢，有的終身不愈。例如氨基糖苷類抗生素對第八對顱神經的損害所致的聽力減退或永久性耳聾。

變態反應是患者對藥物的特殊反應。當藥物或藥物在體內的代謝產物成為抗原，引起人體內產生特異性抗體而發生的反應，可造成組織損傷、功能紊亂。主要表現為用藥後出現皮疹、紅斑、血管神經性水腫、哮喘、血清病綜合征，甚至出現過敏性休克。例如青黴素過敏反應。

藥物依賴性是因反覆使用一種藥品引起的人體生理或心理對藥品的依賴狀態，表現為強迫性需要連續或定期用藥的反應或行為。因反覆用某藥品後機體達到了一種適應的狀態，停葯後原有癥狀出現並出現戒斷癥狀——不安、痛苦，甚至危及生命，麻醉藥品用於鎮痛時可發生。

繼發性反應不是藥品本身的效應，而是間接結果。例如大量或長期使用廣譜抗菌藥物造成正常菌群失調而發生的二重感染(偽膜性腸炎、真菌感染)。

特異質反應是個體對某些藥物特有的異常敏感性引起，與藥品的藥理作用無關，但和遺傳有關。

根據藥物不良反應特點，可以分為以下三型：

A型——與劑量相關的不良反應，劑量越大，不良反應越嚴重。停葯後可減輕、消失。發生率高，死亡率低。

B型——與劑量不相關型不良反應，難以預測，發生率低，死亡率高。如青黴素過敏反應。

C型——一般是在長期使用某些藥物後出現，潛伏期長，沒有明確的時間關係，難預測。例如致畸、致癌。

合理用藥概述

所謂「是葯三分毒」，藥物具有治療作用的同時又不可避免地具有不同程度的毒性作用。因此在實際用藥過程中，如何合理選擇藥物，合理用藥，不僅是全體醫藥工作者的責任，也是我們每個人都應該了解的。

合理用藥的概念，從詞義上講，合理是一種以客觀實際和科學知識為基礎、與經驗論相對的更高層次的思維過程。用藥的含義十分豐富，可以具體到個人使用藥物防治疾病、維護健康，也可以宏觀到一個國家整體意義上的藥物利用情況。用藥首先必須合法，人類的合法用藥主要為達到廣義的醫學目的，包括：

預防、診斷和治療疾病；調節機體生理機能；增強體質，增進身體和心理健康；有計劃地繁衍後代。

藥物還在非醫學的領域得到廣泛應用，有些國家甚至用藥物作為執行死刑的合法工具。

內羅畢國際合理用藥專家研討會曾提出「合理用藥」要求：對症開藥，供葯適時，價格低廉，配藥準確，以及劑量、用藥間隔和時間均正確無誤，藥品必須有效，質量合格，安全無害。20世紀90年代以來，國際上藥學界同仁已就合理用藥這個概念達成共識，給合理用藥賦予了更科學完整的定義：合理用藥就是以當代藥物和疾病的系統知識和理論為基礎，安全、有效、經濟、適當地使用藥物。這就是合理用藥。

合理用藥觀念的發展過程

合理用藥思想是人類在接受慘痛教訓，認真反思之後，為控制自己創製的「魔鬼」能夠正確反應，體現了人類新的醫學和藥學觀念。從藥師的角度，對合理用藥的理解和做法經歷了三個發展階段：

臨床用藥管理階段自20世紀60年代起，隨著幾起嚴重的藥物不良反應事件的爆發，藥師開始認識到，僅僅調配製備出質量合格的藥品，並不能保證發揮預期的藥物作用，藥師必須將臨床用藥管理作為藥房業務工作的主流。在臨床用藥管理階段，藥師開始突破單純供應藥品製劑的傳統職能的限制，積极參与到臨床用藥過程之中，關注用藥過程的合理化，而且明確了安全性是首要的。

臨床藥學階段到了20世紀70年代，隨著臨床藥學的興起和發展，藥師逐漸涉足臨床用藥領域。臨床藥師的主要任務包括參加查房和會診；對一些藥物進行治療藥物監測；向醫護人員和其他藥學人員提供藥物信息諮詢服務；直接對患者進行用藥指導；監測和報告藥物不良反應和藥物相互作用；培訓藥房在職人員和實習學生等。由於葯動學理論和技術的成熟，可以採用先進的方法和手段監測用藥過程，以實際檢測到的血葯濃度等數據作為評價用藥合理與否的指標，進而調整和控制藥物治療的實施。這一階段，合理用藥由監測用藥過程進化到優化用藥過程。

藥學保健階段 20世紀80年代末萌芽、90年代開始嶄露頭角的「藥學保健」，使藥師的工作模式發生根本性的轉變，由以供應藥品、治療疾病為主的傳統模式轉變為以患者為中心的模式，強化了藥師在臨床醫療實踐和用藥中的地位和作用。在藥學保健階段，藥師作為直接面對患者和社會用藥者的醫療保健人員，參與到藥物治療的設計、實施、觀察、調整和結果評價之中，因此，合理用藥將不僅是對處方醫生的要求，也將成為考核藥師工作質量的關鍵技術指標。(上) (趙春傑)

合理用藥原則

世界衛生組織強調，合理用藥有五個正確：正確的藥品、正確的劑量、正確的給葯時間、正確的給葯途徑、給予正確的患者。合理用藥應從用藥過程和用藥結果兩方面進行考慮。

用藥過程是合理用藥的一個重要方面，要想達到合理用藥的目的，就要考慮用藥的適當性。最基本的要求是：「五個適當」。

適當的藥物選擇的藥物最適合治療某一患者的這種疾病。正確選葯是合理用藥的首要環節，在治療過程中至關重要：

根據疾病與患者的機體條件，選出最適當的藥物，使藥物的藥效效應和葯動學特點都能滿足治療的需要。

要注意藥物與機體及藥物之間的相互作用，最大限度地發揮其作用。

多種藥物聯用時，選擇適當的合併用藥的品種和方式。

對於小兒、老年人等特殊人群，應對患者生理、病理情況結合藥物綜合考慮，審慎選葯。

適當的劑量劑量恰當是指藥物治療時，使其在最小的毒副作用下發揮最佳療效。要求我們必須強調個體化給葯原則。對於兒童、肝腎功能不全者，應當按實際體重和肝腎功能計算出合適的給藥劑量。有些藥物還應精心設計適當的初始劑量和維持劑量，密切觀察患者的用藥反應，及時調整給藥劑量。

適當的時間葯動學研究動態地揭示出，藥物進入人體後存在著顯著的「時——效」或「時——量」關係。因此，制定合理的給藥方案，必須設計適當的給葯時間和間隔時間，以保證血葯濃度的坪值上限不高於出現毒性的濃度水平，下限不低於有效濃度水平，在最佳時間發生預期的作用，儘快控制病情。

有這樣一個實例，一個嬰兒腹瀉，伴有膿血便，經化驗和細菌培養證實是細菌性痢疾，醫生給予磺胺等藥物治療，同時使用乳酶生和複合維生素B。從診斷和治療用藥看，並沒有什麼明顯的錯誤，但由於在給葯時，沒有告訴患者家屬，磺胺與乳酶生應間隔一定時間服用，結果因乳酶生被磺胺殺滅，而未能發揮正常的藥理作用。而磺胺也因耗損在殺滅乳酶生上，降低了它自身的藥物濃度，使一個本來很快可以控制的嬰兒腹瀉遷延達40天之久。要不是後來發現並加以糾正，還可能導致更為嚴重的後果。

適當的途徑正確的給葯途徑是合理用藥的一個重要組成部分，直接關係到患者用藥的依從性。不同的藥物具有不同的藥效學和葯代學的特點，不同的用藥途徑也各有利弊，用藥方式的簡便對於一些特殊病人群來說尤其重要。同一藥物的不同製劑和不同給葯途徑，會引起不同的藥物效應。比如，硫酸鎂注射給葯產生鎮靜作用，而口服給葯則導瀉。由此可見，給葯途徑與藥物治療效果有很密切的關係。

適當的患者強調用藥必須考慮用藥對象的生理狀況和疾病情況，首先遵循對症用藥的原則，區別對待。對特殊患者，如老人、兒童、妊娠和哺乳期婦女、肝腎功能不良、過敏性體質和遺傳缺陷患者，要充分考慮其用藥禁忌。對一般患者，也要考慮其個體差異，不能按一種治療方案實施。

合理用藥的另一方面考慮因素是用藥結果，從安全性、有效性、經濟性三個方面進行考慮。

安全性是合理用藥的前提發生在20世紀60年代的「反應停」事件，是典型的藥物導致胎兒畸形的例子；2006年5月，黑龍江省齊齊哈爾市第二製藥有限公司生產的「亮菌甲素注射液」事件；2006年8月，安徽華源葯業的九個批號的「欣弗」克林黴素注射液使患者發生不良反應，同樣造成患者死亡。

這些事件都提示我們，保證安全性是合理用藥的基本前提。一般情況下，應按照規定的劑量嚴格用藥，特別是對於毒、麻、精神藥品都有其極量限定。對於一些毒副作用大，治療指數小的藥物，必須強調因人而異的個體化給藥方案。特殊情況和特殊患者還要特別考慮。

有效性是用藥的首要目標人們使用藥物，就是要通過藥物的作用達到預期的目的。不同的藥物用於不同的目的，其有效性的外在表現不盡相同。判斷藥物有效性的指標有多種，臨床常見的有治癒率、顯效率、好轉率、無效率等，預防用藥有疾病發生率、降低死亡率等。

經濟性強調以儘可能低的治療成本取得較高的治療效果應避免浪費，合理控制有限的醫療資源，以減輕患者及社會的負擔。

不合理用藥的表現

不合理用藥是相對於合理用藥而言的，現實中，不合理用藥現象屢見不鮮，輕者給患者帶來不適，嚴重者甚至釀成藥療事故，為了更好地實現合理給葯，要對不合理給葯的情況加以了解。

濫用或盲目應用抗菌葯人們在很多無指征使用抗菌葯的情況下，濫用抗菌葯，或在術後等情況下長期使用抗菌葯，這樣造成了耐葯菌大量繁殖和各種不良反應。「超級細菌」等的出現，已經使人們在與細菌的鬥爭中面臨窘境。

選用藥物不當指患者存在用藥病症，但選用的藥物不對症，對特殊患者有用藥禁忌或者合併用藥配伍失當等。

用藥量不足包括劑量太小和療程不足，多發生在因畏懼藥物不良反應，預防用藥，或以為病情減輕過早停葯的情況下。如阿莫西林膠囊，成人3次/天，一次0.25克，藥物濃度達不到有效血葯濃度，從而起不到治療的效果。

用藥過量或過分給患者使用了對症的藥物，但劑量過大或者時間過長；給輕症患者用重葯、聯合用藥過多等。醫生在使用藥物時不知道其藥物劑量，或者是在用藥時未對患者的生理、病理情況具體化(兒童、老人、肝腎功能不全、孕婦)。老年人一般用藥以成人的2/3～3/4為宜；兒童則應根據體質量、體表面積使用。

不合理的藥理配伍藥物的理化性質不同，配伍後會影響藥物的穩定性和療效。例如維生素C與核黃素配伍，維生素C具有較強的還原性，核黃素為兩性化合物，其氧化性大於還原性。二者同服產生氧化——還原反應。維生素C使核黃素因被破壞而失效。稀釋液選擇不合理：有的醫生用5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液稀釋，屬於不合理用藥。此類藥物在近中性溶媒中穩定性好，所以注射用水或0.9%氯化鈉是理想的溶媒，在偏酸性或偏鹼性溶媒中均不穩定。特殊情況例外，如某些心功能不全患者，為避免誘發心衰，可用葡萄糖做溶媒，須在2小時內滴注完畢。

不適當的合併用藥，會發生不良的藥物相互作用不是根據治療需要和藥物特性設計合理給藥方案，無必要或不適當地合併使用多種藥物，致使發生不良反應或葯源性疾病。

速效殺菌藥物與速效抑菌葯聯用，如β-內醯胺+大環內酯類藥物，β-內醯胺屬繁殖期殺菌葯，作用機制在於干擾細菌粘肽的合成，使細菌細胞壁缺失，細胞液泄出而死亡，對繁殖期的細菌有強大的殺菌作用。大環內酯類藥物、氯黴素、林可黴素，為速效抑菌葯，可抑制細菌蛋白的合成，使細菌由繁殖期進入靜止期，從而減弱β-內醯胺的殺菌作用。但近來有報道，β-內醯胺+大環內酯類藥物二者在治療非典型肺炎上有明顯的作用，在這種情況下，建議如果確實要聯用，首先使用殺菌葯，然後使用抑菌葯，即在輸液的前後順序上要注意。

中、西藥的不合理應用通常認為中藥沒有副作用，其實中藥與西藥配伍禁忌的情況很多，如洋地黃類藥物不宜與麻黃聯用，因麻黃的主要成分麻黃鹼具有興奮心臟的α受體和β受體的作用，可增強洋地黃強心苷的作用和毒性等。中藥與西藥配伍在化學方面可能發生中和反應、絡舍反應等。

特殊人群合理用藥

老年人的合理用藥老年人的生理功能在逐漸衰退，適應和耐受能力也差，影響了對藥物的吸收、分布、代謝和排泄，而且老年人用藥比其他年齡段要多，並且經常服用多種藥物，藥品不良反應的發生率會相對增加。平時用藥大部分是口服的，但老年人胃酸分泌減少，胃黏膜萎縮，小腸吸收面積比青年人減少30%，腸道血流量減少50%；又由於血漿蛋白的減少，使遊離藥物增多，藥物毒性也就增加；65歲以上老年人肝腎血流量都比年輕人減少50%左右，因此肝臟代謝與腎臟消除的能力都減慢。

這就提示我們，老年人用藥時要特別慎重。尤其在多葯聯用時，盡量先服主要藥物，防止相互作用的發生，必要時請醫生調整劑量(一般可用成人量的3/4)，或延長服藥的間隔時間，以保證用藥安全。

兒童合理用藥兒童處於生長發育的動態變化之中，機體的各組織器官尚未成熟，功能也不完善，與成人相比，更容易發生用藥的不良反應。因此，用藥時要注意以下幾點：

要正確計算小兒用藥劑量，絕不能「差不多」、「大概齊」，用藥劑量不準，不是難以奏效，就是可能引起中毒反應。嬰幼兒用藥更要考慮其生理特點，慎重用藥。

不能貪圖方便、省錢，把成人的葯給小兒服用。因為有些藥物對兒童是禁用的，如處方葯中的喹諾酮類藥物，小兒禁用；OTC葯中的鹽酸雷尼替丁，16歲以下不推薦使用。

不要太依賴藥物。很多家長過分依賴退燒藥，小兒熱度不退，解熱葯頻頻服用，這種做法是不妥的，其實在體溫不超過38℃時，只要多喂開水即可。體溫再升高時可採取物理降溫，如枕冰袋、酒精擦浴等。在降溫的同時應去醫院查找發熱的原因。

不宜過分依賴維生素。很多父母誤認為維生素類是營養劑而不是藥物。其實維生素過量服用也會對兒童身體造成不良影響，尤其是脂溶性維生素(如維生素A、維生素D、維生素E及維生素K等)，服用過量會蓄積體內，引致慢性中毒，服量過大，還會引致急性中毒。

妊娠期合理用藥妊娠期的婦女要注意，不要隨意使用藥品，需要服藥時，應向醫生諮詢適當使用。由於生理的敏感性，在妊娠初期會出現妊娠反應，如噁心、嘔吐、食慾不佳等，此時最好不要吃藥，因為用藥常會危及胎兒，特別是在妊娠的前3個月(也叫胚胎期)，藥物引起畸形大都發生在此期，可出現胚胎外形及體內器官的損害，如兔唇及先天性心臟病，而造成終生遺憾。

但是，需要提醒的是，懷孕期間，如果發生不舒服或患病的情況，要及時聽取醫生的診斷和治療建議，避免因病情延誤給自身和胎兒造成的危害。

如何實現合理用藥及其意義

確定診斷，明確用藥目的明確診斷是合理用藥的前提。應該盡量認清患者疾病的性質和病情的嚴重程度，並據此確定當前用藥所要解決的問題，從而選擇有針對性的藥物和合適的劑量，制訂適當的用藥方案。

制訂詳細的用藥方案要根據初步選定擬用藥物的藥效學和葯動學知識，全面考慮可能影響該葯作用的一些因素，揚長避短，仔細制訂包括用藥劑量、給葯途徑、投藥時間、療程長短，以及是否聯合用藥等內容的用藥方案，並認真執行。

另外，要實現合理用藥，還要注意少而精和個體化給葯。

綜上所述，合理用藥的直接目標是保護患者和藥品使用者的切身利益，體現了「以人為本」的現代藥物治療學思想，也是醫藥行業進步的重要標誌。(下)