王擁軍：2014年中國缺血性卒中和TIA二級預防指南解讀

2015年6月26日~28日，中國卒中學會第一屆學術大會暨天壇國際腦血管病會議（CSA&TISC）在北京國家會議中心隆重召開。在缺血性卒中二級預防論壇上，國家神經系統疾病臨床醫學研究中心、首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授對2014年中國缺血性卒中和TIA二級預防指南進行了解讀

來源：醫脈通

　　2015年4月，為規範中國腦血管病二級預防臨床實踐工作，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組的專家對2010年二級預防指南進行了更新修訂，制定了《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）二級預防指南2014》。

非心源性缺血性腦卒中/TIA抗栓治療

　　推薦意見

　　（1）對非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防腦卒中複發及其他心血管事件的發生（Ⅰ級推薦，A級證據）。

　　（2）阿司匹林（50~325 mg/d）或氯吡格雷（75mg）單葯治療均可作為首選抗血小板藥物（Ⅰ級推薦，A級證據）；阿司匹林單葯抗血小板治療的最佳劑量為75~ 150mg/d。阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達莫（200 mg）2次/d或西洛他唑（100 mg）2次，均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（Ⅱ級推薦，B級證據）。抗血小板葯應在患者危險因素、費用、耐受性和其他臨床特性的基礎上個體化選擇（Ⅰ級推薦，C級證據）。

　　（3）發病24h內，具有腦卒中高複發風險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中患者（NIHSS評分≤3分），應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21d（Ⅰ級推薦，A級證據），但應嚴密觀察出血風險，此後可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預防一線用藥（Ⅰ級推薦，A級證據）。

　　（4）發病30d內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄（狹窄率70%-99%）的缺血性腦卒中或TIA患者，應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90d（Ⅱ級推薦，B級證據）。此後阿司匹林或氯吡格雷單用均作為長期二級預防一線用藥（Ⅰ級推薦，A級證據）。

　　（5）伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦抗血小板及他汀類藥物治療（Ⅱ級推薦，B級證據）。此口服抗凝藥物與阿司匹林聯合氯吡格雷治療效果的比較尚無肯定結論（Ⅱ級推薦，B級證據）。

　　（6）非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，不推薦常規長期應用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療（Ⅰ級推薦，A級證據）。

四大問題

　　抗血小板藥物選擇的原則和個體化

　　新版指南抗血小板藥物的選擇可見上述推薦意見第（2）條，與2010版的區別主要在於增加了阿司匹林（25 mg）+緩釋型雙嘧達莫（200 mg）2 次/d 聯合應用或西洛他唑 100 mg 2 次/d 可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物 (II級推薦，B級證據)。但去掉氯吡格雷優於阿司匹林，尤其是對於高危患者，之所以去掉是因為用個體化概括，對高危的患者選擇更強的抗血小板治療。

　　雙重抗血小板的選擇

　　指南第一次將雙重抗血小板治療作為直接推薦意見（詳見上述推薦意見第（3）條），這是根據2013年發表的CHANCE研究，受試者一半使用阿司匹林，一半使用雙抗治療，連用3周之後停掉阿司匹林，單用氯吡格雷，在這3個月抗血小板治療中，可以發現，卒中的複發降低32%，全身血管事件降低31%。在安全性方面，並不增加出血風險。2013年《Circulation》雜誌上發表的薈萃分析也證實，早期雙抗對輕型卒中/TIA病人降低卒中複發是有肯定效果的。雙重抗血小板除了中國的CHANCE研究之外，世界上還有其他的一些研究，下表中列舉了國內外主要的雙重抗血小板臨床試驗。

主要雙重抗血小板臨床試驗

　　雙抗治療存在很大的種族差異嗎？

　　以往指南推薦，對於亞洲高危TIA（ABCD2評分≥4）或者輕型卒中（NIHSS≤3）患者，推薦雙重抗血小板而不是單用阿司匹林。用法：氯吡格雷（首劑300mg，之後每日75mg）聯合阿司匹林（首劑75-300mg，之後每日75-81mg）21天，之後單用氯吡格雷（每日75mg）至少90天（B級證據，I類推薦）。治療應該在發病24小時內開始。

　　去年5月1日，美國更新了新版指南，寫道：最近一項中國的大型臨床試驗證實聯合抗血小板治療對急性輕型卒中和TIA的療效。CHANCE試驗的描述（略）。隨著CHANCE的發表，要重新考慮抗血小板試驗的用藥時間，應該在輕型卒中和TIA發病24小時內使用雙抗，這對預防卒中在90天有效。正在進行的POINT研究將進一步證實這個治療策略。之後其推薦：對於發病24小時的輕型卒中和TIA患者，應聯合阿司匹林和氯吡格雷，持續90天（IIb類推薦，B級證據）。（新建議）

　　今年1月份，加拿大二級預防指南提到，聯合使用阿司匹林（81mg）和氯吡格雷75mg在減少90天卒中複發對於加拿大人仍不確定，不建議常規使用（C級證據）。儘管CHANCE已經證實21天阿司匹林聯合氯吡格雷對於中國患者的療效，但是這個發現對於加拿大和北美人群的普遍意義仍然不能確定，要等待POINT研究的結果。

　　對於CHANCE研究結論外推性的質疑，澳大利亞的一名教授寫過一個述評，其中特意提到藥物基因組有可能是東亞人和加拿大人不同的重要原因。CYP2C19失功能（LOF）等位基因，東亞人群攜帶比例遠高於歐美人群。因此，基因變異對患者藥物療效的影響，中國人群比歐美人群更為顯著？

　　造成這一現象的原因到底是什麼，總結起來主要是兩類原因，一個是藥物基因組不同，另一個是腦血管病發病的病變基礎不一樣，白人主要是頸動脈病變，中國人是顱內動脈狹窄。而雙抗對顱內動脈狹窄的治療是否能夠外推至頸動脈呢？這可能還是一個問題。我們之後做過CHANCE藥物基因亞組研究，確實發現，中國人CYP2C19基因慢代謝型和中間代謝型比例高達53.2%，比美國的28~33%要高得多。也就是說，對於中國人是安全的話，對於白人的安全性仍然是不確定的。分析結果還發現，當藥物基因組是正常代謝基因時，3個月卒中複發率約為6%，如果是慢代謝基因時，3個月卒中複發率約為9%，因此，藥物的基因多態性影響藥物療效，這個是外推至白人的第一個擔心。

　　為了使這個擔心能夠有更多的證據，我們啟動了PRINCE研究，旨在評價替格瑞洛聯合阿司匹林治療輕型卒中/TIA的有效性及安全性，希望在啟動1年之後能解決在藥物抵抗人群中如何克服抗血小板藥物反應不良給臨床帶來的麻煩。

　　雙抗治療對於顱內動脈狹窄人群是否真的比沒有狹窄人群有效呢？我們對CHANCE顱內動脈狹窄做了進一步的亞組分析，發現對於顱內沒有狹窄的人，單抗與雙抗的療效相似，因此，雙抗有可能對顱內動脈狹窄的人是有效的，但這是有可能，因為這一人群只有一千多人，需要另外的研究去證實。我們希望在未來，有大規模的臨床研究來證實雙抗是否真的只對顱內動脈狹窄的人有效。

　　癥狀性顱內動脈狹窄的抗血小板策略

　　新版指南對於癥狀性顱內動脈狹窄的推薦詳見上述推薦意見（4）。早在1995年已有相關回顧性隊列研究，2005年WASID研究顯示阿司匹林和華法林療效相當，但華法林存在顯著的出血和死亡不良事件。2011年《NEJM》雜誌發表SAMMPRIS研究（顱內動脈狹窄為預防再發卒中的支架和積極藥物治療），結果提示積極藥物治療優於顱內支架置入術。3年的長期隨訪結果也發現，對於高危的顱內動脈狹窄患者，早期發現的積極藥物治療優於Wingspan支架的現象持續到延伸隨訪期。研究支持對於高危的顱內動脈支架患者，使用積極藥物治療（強化抗血小板、降壓、他汀），而不是Wingspan支架。