2009年高血壓領域回顧與展望

         關鍵字：高血壓 回顧與展望 孫寧玲

    2009年是不同國度對高血壓指南預修訂、更新的一年，2007年歐洲高血壓指南公布後短短兩年里，先後發表了一系列高血壓方面的研究結果，既解決了一些臨床工作者們關注的問題，但也同時提出了一些新的疑問和爭論。2009年10月在Journal of hypertension上發表了對07版歐洲高血壓指南的重新評價，以近年來臨床研究所獲得的結論為依據，對高血壓領域的進展進行了綜合的評論和解讀，這些臨床研究的進展和指南的解讀更是為中國高血壓指南的制定和未來我國的高血壓防治提供了借鑒。在當今高血壓治療中還面對不少問題，2009年在循證的推動下試圖進一步闡明如下問題：

一 、目標血壓和J-形曲線

    降壓達標是臨床醫生和患者最關注的問題，但應達到何種標準？如何達到標準？是否真的可以最大限度的降低患者的心腦血管疾病風險是近年來專家學者熱議的問題。2009年發表於J  Hypertens的一項薈萃分析，入選了包括OLSO、HDPF、FEVER、STOP、HYVET等多項高血壓研究，結果顯示，普通高血壓患者或老年高血壓患者，收縮壓降至140mmHg左右即可顯著降低心腦血管事件，但其中有部分研究也顯示，雖然血壓控制較低，但並未顯示出更多心腦血管獲益。在一些研究中發現，血壓降得過低過快，心血管事件不降反增的現象，例如2009年ONTARGET（1）研究血壓數值的分析顯示，SBP降至130mmHg以下時， 腦卒中降低得到主要的獲益，而心梗事件並沒有進一步減少，甚至還會增加。對此血壓是否降得越低越好的問題再次引起熱議和關注。在對多項研究終點事件的回顧性分析也發現，在高心血管危險風險的患者中，當收縮壓低於120mmHg (和舒張壓低於70 mmHg)時，出現了J型曲線（即心血管事件沒有進一步下降，甚至反而有增加的趨勢），據此提醒醫生們在血壓控制方面應當因人而異，因病而醫，不能千篇一律「一個目標」，也不是血壓控制得越低越好。2009年指南的再評價,仍然認為所有高血壓患者均應將血壓降至140/ 90mm Hg以下，如果能夠耐受才可降至更低一些。血壓的控制與年齡/臨床狀況/血流自動調節能力等因素有均是有關的。在ACCOMPLISH研究（2）中，CCB（苯磺酸氨氯地平）加ACEI（貝那普利）組和利尿劑加ACEI組比較，雖然臨床血壓控制僅有微弱的優勢，但是低血壓發生率卻很低，所獲的臨床預後更好。所以J型曲線的存在提醒在積極降壓的同時，應避免降壓過度及過快可能帶來的危害，對於一般高血壓患者血壓控制可以低一些，而高危險因素的高血壓患者血壓控制的底線應於與注意，尤其是高血壓合併冠心病患者，在選擇降壓藥物時應優先選用降壓更和緩平穩持久，而且低血壓癥狀發生率低的降壓藥物。

二、高血壓藥物選擇的爭論和思考

1、β-受體阻滯劑。長期以來5類降壓藥物均可以作為初始降壓藥物（包括β-受體阻滯劑）。2006年英國高血壓指南依據2004年有關β-受體阻滯劑的薈萃分析，即增加腦卒中風險。而將β-受體阻滯劑放置4線降壓藥物，從而掀起β-受體阻滯劑在高血壓治療地位的爭論。在今年的歐洲高血壓年會上，針對β受體阻斷劑是否繼續作為高血壓治療一線用藥的問題進行的激烈的討論。歐洲ESH的指南雖然認為β受體阻滯劑作為降壓藥物使用時，特別是與其他種類降壓藥物（利尿劑，ACEI或ARB）聯合治療時在獲益方面有一定局限性，但是β受體阻滯劑在冠心病、慢性充血性心衰以及心律失常的治療中仍具有優勢，所以仍然應該將β受體阻滯劑作為高血壓的一線藥物選擇之一。

2、利尿劑。同樣噻嗪類利尿劑的臨床應用問題也存在爭論，在今年的歐洲高血壓年會上messerli教授明確指出，對於雙氫克尿噻降壓療效並不優於其他降壓藥物，如果加量還會帶來嚴重的不良反應，所以不應該再推薦為一線的降壓藥物。而且指南再評價的文章中在肯定利尿劑降壓療效的同時也指出，利尿劑與β受體阻滯劑聯合應用耐受性最差。對於即將更新的美國JNC-8指南中如何再評價利尿劑的地位也是人們關注和熱議的焦點之一。在2009年N EngL J Med 2009;361（3）發表的有關利尿劑的綜述中全面闡述了利尿劑爭論的問題，提出：大劑量噻嗪類利尿劑在長期治療中可以導致3~4％新發糖尿病，5~7％的膽固醇水平的增高。但氫氯噻嗪與氯噻酮以及吲噠帕胺之間存在明顯的不同，HYVET研究應用吲噠帕胺緩釋片獲得較好的臨床預後。在結論中指出:利尿劑是一種複雜降壓藥物，在降壓和減少心血管風險方面具有長期獲益的結果。在臨床治療中假如能夠對利尿劑恰當的注意、合理的選則、進行不良反應的監測，以利尿劑為基礎的治療方案可以極大的提高血壓的達標率。

3、ARB 。ARB作為新一類的降壓藥物，人們曾寄予很大希望。2009年的結果所帶來的期望似乎有些失落。近兩年公布了一系列以ARB為重點的研究為ARB在高血壓患者中的應用積累了一些證據，但也出現了一些矛盾的結果。2009年Messerli等對ARB類藥物大型臨床試驗的最新薈萃分析顯示，ARB類藥物在預防卒中方面有一定療效，但在預防心肌梗死方面的療效不如其他類藥物。在去年公布的一些ARB的研究，帶來的反而是更多的疑問。PROFESS研究作為第一個的大規模的採用ARB在卒中二級預防的終點研究，受到極大的關注和期待，但是ARB替米沙坦和安慰劑比較，在比安慰劑組相比下降了3.8/2.0mmHg血壓的同時，並沒有帶來更多卒中的獲益。無獨有偶，TRANSAND研究中，對於ACEI不耐受的高血壓患者應用ARB替米沙坦，和安慰劑比較多降了4.0/2.2mmHg的血壓，但是卻仍然沒有帶來更多的硬終點的獲益。人們不得不思考如何定義降壓的獲益的問題。但從2009年公布的ACTIVE I 的研究中可以看到ARB厄貝沙坦治療獲益仍是明顯的。儘管KYOTO HEART以及JIKEI HEART研究中，ARB的終點設定和研究設計問題，研究結果遭到專家們的質疑。然而我們還是清楚地看到，在近期公布的接受ARB臨床試驗的患者中均接受了強化的其他藥物治療，在強化治療的基礎上人們仍可以看到，繼續接受ARB的治療患者儘管一些硬終點與對照相比是一致，但2級終點卻出現顯著的益處（心力衰竭的下降和腦卒中的降低）。雖然ARB是否可以在更廣大的高血壓患者中帶來更多的獲益還需要大型研究來證實，但ARB其突出卓越的安全性受到歡迎，並保證了高危患者長期治療的依從性。

4、2008~2009年進一步鞏固了CCB在高血壓和高危人群的治療地位。以經典CCB苯磺酸氨氯地平為例：自ALLHAT，VALUE研究以來相繼出現ASCOT和ACCOMPOLSIH研究，鑒於苯磺酸氨氯地平的長血漿半衰期的特性以及抗動脈硬化的優勢，得以使血壓平穩緩慢下降，因此不論是單獨藥物應用還是聯合ACEI治療，不僅顯示出療效的優勢，還體現了降低心腦血管事件的優勢。在2009年最新公布的一項AAA（4）研究中，比較了苯磺酸氨氯地平與不同ARB在合併2型糖尿病的日本高血壓患者的抗動脈粥樣硬化作用。結果顯示， 在治療的57周苯磺酸氨氯地平在抑制早期動脈粥樣硬化進展中明顯好於氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦在內的ARBs。2009年在最新更新的日本高血壓指南中特彆強調指出（5），「長效CCB氨氯地平半衰期最長，作用持久、不良反應少，不影響交感神經活性、不影響血糖、血脂或電解質代謝」。從而進一步充分肯定了氨氯地平的臨床地位。除此外，硝苯地平控釋片繼ACTION研究後2009年也推出單純收縮期高血壓（ISH）的冠心病亞組分析（6），結果進一步證明，具有高血壓的冠心病患者採用CCB（硝苯地平控釋片）治療降低終點事件的優勢是明顯的。 而對於中國的指南和臨床實踐而言，應該針對不同的疾病特點和國情，制定適合自己的高血壓治療策略和方向。眾所周知，我國腦卒中是最主要的併發症、人群普遍鹽敏感性高、老年患者比例較高，長效的CCB降壓療效確切，沒有絕對禁忌症，更好的預防卒中發生，是相對性價比最高的新一代的適合中國廣大高血壓患者的降壓藥物。

三、降壓如何趨於理性合理的優化聯合

由於高血壓患者的血壓管理越來越趨於合理，臨床上需要聯合降壓治療的患者逐漸增加，對於最佳的聯合降壓方案的探索受到更多關注。

1、高血壓及高危高血壓ACEI聯合ARB的應用是非理性化不合理的聯合。ACEI與ARB的聯合治療，由於RAS的雙重阻斷，從理論上設想應該可以帶來更強的降壓及降壓以外更好的心腦血管保護作用。然而ONTARGET研究結果的公布，沒有證實雙重RAS阻斷可以更好的減少心血管事件，反而增加了腎臟事件的風險。一度心內和腎科的專家對這一結果進行過激烈的討論並作出了各種不同的詮釋，在2009年的加拿大的指南網站上也指出,除非特殊的需要，不應該選用ARB加ACEI的聯合方案。 近期美國柳葉刀雜誌（7）以及美國腎臟病雜誌將以往公布的《COOPERATE》研究進行了召回，其中有個重要的理由是調查委員會通過將試驗數據與原始的醫療記錄比對，最終結論認為無法證明試驗數據的可靠性和真實性，也就是說，無法證實ACEI(群多普利)聯合ARB氯沙坦的聯合方案在減少腎臟病患者的終點方面優於ACEI或ARB單葯治療。進一步對ACEI+ARB治療的聯合方案在高危患者中應用提出警告。

2、RAAS(ACEI或ARB)+CCB在的聯合趨於更合理。在ASCOT-BPLA研究的基礎上，2008年ACCOMPOLSIH研究結果公布，CCB氨氯地平與ACEI貝那普利聯用明顯優於ACEI貝那普利與氫氯噻嗪聯合方案，並顯著降低患者心血管事件20％(P<0.001)、致死或非致死性心梗風險22％(P=0.04)，給高血壓聯合治療的探索者們打了一劑強心劑。2類不同藥物的優勢互補，不僅降壓作用協同而且抗動脈硬化作用以及器官保護作用協同，並將不良反應降至最低。這對於中國的高血壓患者，以CCB為基礎的治療加上RAAS抑製劑的聯合方案無疑是一種好的選擇，此方案可使更多的患者達標，希望獲得心腦血管事件降低的益處。

3、如何看待ARB +利尿劑的方案。各類指南均推薦ARB聯合利尿劑，低劑量的利尿劑聯合ARB也體現了優勢互補的特點，在頑固高血壓以及老年高血壓患者此方案是重要選擇，此方案儘管在ACCOMPOLSIH研究中與CCB+ACEI比較未顯示出明顯的優勢，但在LIFE和VALUE研究中看到其降壓和改善終點的部分益處，目前更多的ARB+小劑量利尿劑的聯合已經組成固定復方，這些固定復方療效好、使用方便，依從性好，價格便宜，將逐漸作為高血壓治療的一部分，而被人們所接受。

四、2009年血壓控制的目標和方向

1、明確降壓治療目標   降壓治療的最終目標是最大限度的減少患者的心腦血管事件，2009年指南要求，針對不同的患者群，採用個體化的目標血壓值。所能接受的目標血壓值應當是，既可以獲得最大的心腦血管保護的益處，又不會帶來更多的副作用。儘管目前指南均建議，合併糖尿病或心腦血管病的高血壓患者應將收縮壓降至130mm Hg以下，但依據目前公布的臨床試驗血壓能達到130/80mmHg的證據極少，一些臨床研究的事後分析顯示J型曲線的存在，這種J點低限值在120/70mmHg以下，有效的治療窗很局限。流行病學調查整體人群中，血壓越低，心血管事件風險越低，並未發現J型曲線。但在高危人群（冠心病等）則出現了J型曲線。不同的結果給我們的啟示是：高血壓伴發疾病之間是有差別的，J型曲線的存在可能與患者自身和疾病狀態有關，如冠心病患者，老年患者，降壓速度過快，舒張壓降幅過大可能會帶來反射性的交感激活，灌注不足等問題，因此，針對不同合併疾病以及不同心血管風險水平的高血壓患者，需要分層制訂降壓策略及目標。分層的標準及降壓目標等有待於前瞻性研究進一步證實。

2、高血壓患者整體危險的管理和控制    歐洲指南特彆強調高血壓患者的整體危險因素的評估和管理，在嚴格控制和管理血壓的同時，綜合管理患者的生活方式。在此基礎上，血糖，血脂，吸煙等綜合危險因素的全面控制可以給患者帶來更多的心腦血管獲益。ASCOT—LLA研究證明：CCB+他汀降脂藥物的固定復方，一片葯解決多種危險，為多重危險因素的簡單治療作出了典範。目前越來越多的研究證實，在嚴格的管理血壓的同時關注其他危險因素進行綜合的管理是高血壓綜合防治的趨勢。

小結： 每一個臨床研究的公布，每一部指南的出台都見證了高血壓領域的發展，凝練既往循證證據的精華，同時也指明未來發展的方向。對於我國這樣一個心腦血管疾病高發的地區，新的研究，新的指南固然可以為我們提供更多證據，但如何從指南到臨床，從理論到實踐，進行醫學模式的轉變。針對我國廣大的2.0億高血壓患者，堅持有中國特色的高血壓防治策略，最大限度的減少總體心腦血管事件的發生和發展，促進心腦血管事件」拐點」早日出現，將成為我國心腦血管病防控領域亟待解決的戰略問題。

                                                   2010. 2. 14

參考文獻

1. Sleight P, Redon J, Verdecchia P, et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens. 2009 Jul;27(7):1360-9.

2. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008 Dec 4;359(23):2417-28.

3. Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med. 2009 Nov 26;361(22):2153-64.

4. Ikeda H, Minamikawa J, Nakamura Y, et al. Comparison of effects of amlodipine and angiotensin receptor blockers on the intima-media thickness of carotid arterial wall (AAA study: amlodipine vs. ARB in atherosclerosis study). Diabetes Res Clin Pract. 2009 Jan;83(1):50-3.

5. Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H. The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2009). Hypertens Res. 2009 Jan;32(1):3-107.

6. ESC Congress 2009. 29 Aug 2009 - 02 Sep 2009 , Barcelona - Spain

7. Retraction--Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2009 Oct 10;374(9697):1226.
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