專家解析——啥時候該開始用胰島素治療？

雖然人們已經充分的認識到了降糖達標在糖尿病併發症預防方面的重要性，但令人感到不安的是，在全球範圍內，2型糖尿病的治療現狀和控制狀況卻非常令人遺憾。我國的糖尿病控制狀況也很不樂觀，大多數的糖尿病患者並沒有得到有效的管理。導致血糖控制不佳的原因很多，其中胰島素的使用不夠及時和不夠理性是重要原因之一。

一、在2型糖尿病治療中胰島素的使用時機值得商榷

目前，在我們糖尿病醫生所掌握的降糖藥物中，毫無疑問，最引人矚目的當屬胰島素了。作為迄今為止最強的降糖藥物，胰島素的降糖能力自然是無庸質疑的。自從1922年初開始在臨床應用以來，胰島素拯救了無數糖尿病患者的生命，居功甚偉。

但是，正如任何事物都具有兩面性一樣，胰島素也不例外，低血糖、體重增加、注射給葯及需要密切監測血糖等問題一直是其揮之不去的陰影。在臨床上，正是因為這些問題在很大程度上限制或阻礙了胰島素在2型糖尿病患者中的及時使用。

因而，在2型糖尿病治療領域，在很多的情況下，這一最為強大的降糖武器常常是以殺手鐧的角色在最後的關頭最後登場的。因此，在相當多的情況下，胰島素這一最重要的武器並沒有及時的發揮出其應有的作用。

針對這個問題，我們從患者的層面來看，這不能不說是一種悲哀。而從醫生的角度出發，則更多的是一種無奈。造成這種局面的主要原因在於在胰島素的使用理念方面尚存在有較大的偏差。

現已明確，導致2型糖尿病發病和病情進展的主要病理生理基礎是胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷，其中胰島β細胞功能的進行性減退既是2型糖尿病發病的中心環節，也是推動2型糖尿病病情進展的最主要驅動力量。

但是，到目前為止，還沒有任何一種口服降糖藥物在臨床上能夠被證明可以確切地改變2型糖尿病患者β細胞功能衰退的進程。隨著病程的進展，由於β細胞功能的持續下降，口服降糖藥物不論是單用，還是聯合應用，往往均難以維持血糖的長期穩定達標，這就需要及時的啟動胰島素的治療。

但目前的現狀是，大部分的2型糖尿病患者為了方便及對胰島素治療存在某些誤解等原因還是熱衷於接受的單純的口服降糖藥物的治療，對及時啟動胰島素的治療不夠積極，甚至存在不同程度的抵觸心理。

在2007年EASD年會上公布的IDMPS研究（國際糖尿病治療實踐研究）2型糖尿病亞組階段資料基線數據顯示，在全球範圍內，66.9%的2型糖尿病患者單純接受口服降糖藥物治療；而糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%的2型糖尿病患者人數僅有32.7%，這一組數據表明目前在臨床上還存在著大量的以口服藥物治療為主、但血糖控制並不理想的患者。

因此，對於那些採用傳統的階梯模式治療的2型糖尿病患者，常常是到了不得不使用胰島素時才啟動胰島素的治療，而這時，患者往往已經很長時期處於血糖控制不佳的狀態，很多患者甚至已經在經受著各種併發症和合併症的困擾了。

胰島素，作為在糖尿病治療領域最有效、最經典、歷史最悠久、最具循證醫學證據的降糖藥物，沒有發揮出其應有的作用，這不能不說是一種巨大的遺憾。

二、2型糖尿病胰島素的起始治療策略的指南建議及臨床依據

胰島素，自1922年開始在臨床應用以來，經歷了90餘年的風雨歷程，同1923年10月實現商品化正式上市時相比，現在的胰島素已經在很多方面發生了起初無法想像甚至是無法理解的全面而深刻的變革，在有效性和安全性方面得到了全面提升。

我們現在所面對的是幾乎可以滿足各種需求的全系列的胰島素家族：從動物胰島素到人胰島素，再到可以更好模擬生理性胰島素分泌的胰島素類似物；從超短效胰島素、短效胰島素、中效胰島素到長效胰島素類似物；從單一比例的胰島素到各種比例的預混胰島素。系列齊備，琳琅滿目。

現在，我們有理由期待，這些經歷了風雨磨練、歷久彌新的胰島素製劑能夠在控制血糖、延緩2型糖尿病病情的進展、減少或盡量避免併發症的發生和發展方面發揮出更大的作用。這不僅是胰島素製劑本身所應盡的職責和義務，也是我們所處的這個時代的希冀和呼喚。

伴隨著胰島素製劑、胰島素注射裝置的飛速發展和簡易血糖監測手段的不斷普及，以及胰島素臨床應用循證醫學證據的進一步積累，胰島素的治療理念也在逐漸發生著顯著而深刻的變革。

1、胰島素起始時機的把握

在2006年8月公布的美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病學會（EASD）聯合共識里，我們看到了胰島素治療理念的具有革命性的飛躍。在該共識里，同傳統的理念相比，胰島素的臨床定位發生了令人驚異的變化。

該共識建議：對於新診斷的2型糖尿病患者，應用單種口服降糖藥物治療3個月不達標者，就可以啟動胰島素的治療。如應用兩種口服降糖藥物治療3個月不達標，也建議啟動胰島素的治療。在新指南里，胰島素的定位變化顯著，胰島素不再是最後一道防線，胰島素悄然重返降糖前沿。

在2007年11月正式公布的新版《中國2型糖尿病防治指南》里，我們也欣然的讀到了胰島素治療理念方面的顯著更新。

該新版指南明確指出：胰島素治療是控制高血糖的重要手段。指南同時強調，理想的胰島素治療應接近生理性胰島素分泌的模式，即餐時胰島素加基礎胰島素的治療模式。

在啟動胰島素治療的時機方面，新版指南建議：在生活方式和口服降糖藥物（OHA）聯合治療的基礎上仍未達標者，即可開始加入胰島素的聯合治療；一般經過最大劑量口服降糖葯治療後糖基化血紅蛋白（HbA1c）仍大於7.0%時，就應該開始啟動胰島素治療。

在新版指南推薦的治療程序中明確建議：超重/肥胖的2型糖尿病患者應在飲食、運動、控制體重的同時首選雙胍類藥物，如果3個月後HbA1c>6.5%，即應聯合使用其他不同作用機制的口服降糖藥物；再經過3個月的治療後，如果HbA1c仍然>6.5%，則應該聯合胰島素治療。

對於非超重的患者，在飲食、運動、控制體重的同時可以選用任何一種或多種口服降糖藥物；治療3個月後，如果HbA1c>6.5%，就可以聯合應用胰島素治療。

由此可見，新版指南在胰島素的使用方面展現出了更加積極的姿態，胰島素不再是最後的武器，而是當用則用，該出手時就出手，目的非常明確，就是儘早實現血糖的良好控制。

而在2011年底所正式公布的最新修訂的《中國2型糖尿病防治指南》里，我們看到了這種積極使用胰島素理念的延續。

2、胰島素起始方案的選擇

基礎胰島素起始

在如何啟動胰島素治療方面，2007版《中國2型糖尿病防治指南》建議：基礎胰島素（包括中效或長效胰島素）應作為口服藥物失效時OHA聯合胰島素治療的首選用藥，也就是說，基礎胰島素是口服降糖葯治療失敗後進行聯合治療的首選。

中國新版指南的建議與2008年美國糖尿病學會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）的共識是相互一致的，該共識也指出，當新診2型糖尿病患者進行生活方式干預和二甲雙胍治療3個月仍不能達標時，積極加用基礎胰島素療效最佳。推薦基礎胰島素的原因在於基礎胰島素可通過對空腹血糖的全天控制從而促進HbA1c和餐後血糖水平的達標，保護胰島功能和減緩β細胞功能的衰退。同時，採用基礎胰島素治療實現空腹血糖正常化也是針對餐後血糖增高進行個體化治療的基石。

在2010版《中國2型糖尿病防治指南》里，對胰島素的起始治療方案進行了更新，新版指南建議：兩種口服藥聯合治療控制血糖不達標者可加用每日一次基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素。起始胰島素方案的選擇，從首選基礎轉為基礎預混並行。

基礎胰島素起始方案依然是胰島素起始方案中最重要的選擇之一。

在基礎胰島素的使用方法上，患者可繼續OHA治療，同時聯合中效或長效胰島素睡前注射；基礎胰島素的起始劑量一般為0.2 單位/公斤體重；可以根據空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3-4天調整一次，根據血糖的水平每次調整1-4個單位直至空腹血糖達標；如空腹血糖已經達標但餐後血糖尚未達標，可根據患者具體情況在相應的主餐前加用餐時胰島素注射。

基礎胰島素包括中效和長效胰島素。哪一種是更理想的生理分泌模式的基礎胰島素？

很顯然，理想的基礎胰島素作用應該能覆蓋全天24小時，無明顯峰值，從而避免空腹和餐前低血糖。由此看來，長效胰島素類似物，如甘精胰島素，是符合指南推薦的更加理想的基礎胰島素，是進行基礎胰島素治療的一種更加合理選擇。

2003年發表於Diabetes Care雜誌的Treat-to-Target研究是一項多中心，隨機對照試驗，共有765例口服藥物控制不佳的2型糖尿病患者入選，這些患者既往未曾使用過胰島素，HbA1c水平在7.5%-10%。患者在原有口服藥物的基礎上隨機接受睡前注射甘精胰島素來得時或NPH，治療24周。

主要觀察指標是研究終點時達到HbA1c≤ 7.0%的目標值，且不發生血糖￡4.0 mmol/L (￡72 mg/dL)的夜間低血糖的患者百分數。與NPH胰島素組相比，來得時?組比NPH組多25％的患者達到「安全達標」的目標，即終點時的HbA1c≤7%，沒有夜間低血糖。

來得時組低血糖發生率較NPH組低60%，P值有統計學差異。所以：來得時 OAD有效促進A1C達標優於NPH OAD。

2004年發表在Endocrine Pract雜誌上的一項涉及2304例糖尿病患者的薈萃臨床研究分析結果顯示：來得時降低空腹血糖幅度超出NPH 16%，P=0.0233；同時顯著降低血糖的發生率(-29%)，p<0.0001。

2007年公布的一項多中心、隨機對照的開放性研究中，164例OAD血糖控制不佳的老年性患者(>65y)隨機入組，其中130例患者參加分析，臨床研究顯示：對於老年患者(>65y)，相比2次/天注射預混胰島素治療，1次/天來得時聯合OAD更能有效降低空腹血糖( 43%)、改善血脂、以及減少低血糖的發生，且更加安全和方便。

2008年ADA年會上公布PREDICTIVE研究的初步結果顯示：經過52周的治療，一天注射一次地特胰島素作為胰島素起始治療，可使HbA1C顯著下降l.67％（P<0．01），空腹血糖下降4.32 n mol／L（P<0．01）。而且重要的是，地特胰島素既沒有增加低血糖的發生風險，也沒有影響患者的體重。

因此，地特胰島素降糖療效顯著，同時具有良好的安全性和耐受性，同甘精胰島素一樣，也是胰島素起始治療的理想選擇之一。

同中效胰島素NPH相比，長效胰島素類似物更符合基礎胰島素的生理分泌模式，其作用強度波動較小，一定程度上可由於減少胰島素作用強度波動造成的兩餐間和夜間的低血糖風險，因此，在臨床上更有利於安全實現血糖的控制目標。

但是，由於中效胰島素臨床使用歷史悠久，價格便宜，如果能夠掌握好其作用特點和臨床使用中的一些技巧，仍然是可以起到安全有效的降糖作用。

預混胰島素起始

2007版《中國2型糖尿病防治指南》在飲食、運動和口服降糖葯治療的基礎上，HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預混胰島素作為胰島素的起始治療。

而在2010版《中國2型糖尿病防治指南》里則把預混胰島素提到了與基礎胰島素並行的位置，2010版指南建議：兩種口服藥聯合治療控制血糖不達標者可加用每日一次基礎胰島素或每日1-2次預混胰島素。

2005年發表在DiabetesCare雜誌上的INITIATE研究是一項為期28周的平行隨機對照研究，233名OAD口服藥治療血糖控制較差的2型糖尿病患者隨機加用甘精胰島素一天一次qd 或 門冬胰島素Aspart 70/30 一天兩次bid。結果顯示：門冬胰島素30組的HbA1C下降幅度要顯著優於甘精胰島素治療組（差值為0.43%）。

2006年發表在Diabetes ObesityMetabolism雜誌上的1-2-3研究觀察了100名服用2種以上口服降糖葯或1種口服降糖葯聯合每日1次基礎胰島素血糖控制欠佳（HbA1c在7.5%與10.0%之間）在12個月以上的2型糖尿病患者，加用1次門冬胰島素30治療16周後，HbA1c小於6.5%的患者比例為21%，加至2次門冬胰島素30後，HbA1c小於6.5%的患者比例為52%，加至3次門冬胰島素30 後，HbA1c小於6.5%的患者比例為60%。

在2007年ADA年會上公布的一項多中心、隨機、開放性、平行組研究考察了口服藥控制欠佳的321位T2DM患者中每日兩次或每日三次雙相門冬胰島素30（諾和銳?30）的有效性和安全性。

結果表明，每日兩次及每日三次雙相門冬胰島素30組的HbA1c的下降幅度分別為2.52%和2.82%，不同治療方案低血糖的危險沒有顯著性差異。該研究提示：諾和銳? 30 每日兩次治療是口服藥控制欠佳的T2DM患者胰島素初始治療有效和安全的選擇。

同時在2007年ADA年會上公布的Present 研究觀察了7317例採用口服降糖藥物治療HbA1c≥7%的T2DM患者改用諾和銳?30治療的臨床療效，研究表明，既往接受口服降糖藥物治療不達標的T2DM患者改用諾和銳? 30治療後，空腹及餐後血糖均明顯下降，平均HbA1c下降 2.17%。

以上4項臨床研究表明，對接受口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，預混胰島素可以作為胰島素初始治療的有效選擇。

在使用方法上指南建議：起始的預混胰島素劑量一般為0.4-0.6 U/kg體重/日；按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前；根據空腹血糖，早餐後血糖和晚餐前後血糖分別調整早餐前和晚餐前的胰島素用量；每3-5天調整一次，每次調整的劑量為1-4單位，直到血糖達標。

在臨床實踐中，如何選擇胰島素起始治療方案，是基礎？還是預混？兩種方案各有何特點？2010版《中國2型糖尿病防治指南》編寫說明對胰島素起始治療的選擇進行了如下的註解：首選基礎胰島素的優點是簡單易行，患者依從性好，對空腹血糖控制較好，低血糖相對較少。預混胰島素，每天1次的方案也是比較方便的起始治療選擇，每天2次注射療效較1次注射為好，但低血糖發生率相對較高。

由此可見，基礎和預混方案是各具優勢的，具體如何選擇，可以根據患者的具體情況辯證選擇。

2型糖尿病最突出的特點之一在於它的進展性。這就部分的解釋了為什麼各種指南都充分的強調早期干預的重要性。

不斷更新的指南在傳統的糖尿病治療模式的基礎上，均提出了更加積極的治療理念和臨床策略，在胰島素的使用方面也給出了更加積極的建議。這對於指導臨床醫生更加合理的使用胰島素以使患者更好的實現血糖控制達標、更好的改善患者預後必將起到積極的推動作用。制訂指南的意義也就在於此吧。

我們要更加積極的控制好糖尿病，參照指南，通過理性、安全的血糖管理和對其他所有心血管危險因素的控制，努力讓已經患病的糖尿病患者遠離各種急、慢性併發症的困擾，降低其致殘率和致死率。

總之，在糖尿病的血糖管理策略中，胰島素的起始治療應積極而理性，在時機方面，絕非越早越好，而是及時就好。在方案選擇方面，沒有最好，只有更適合。

我們應理性把握時機，辯證選擇方案。

郭啟煜 教授

中國海軍總醫院主任醫師，研究生導師，教授，醫學博士

擅長：糖尿病、甲狀腺疾病肥胖等，內分泌代謝性疾病，類風濕、強直性脊柱炎、痛風等風濕免疫性疾病。

出診時間：海軍總院 周一下午

北京瑞京糖尿病醫院 周二全天

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