谷氨醯胺製劑的研究進展

2011-08-28 16:05閱讀(1)評論(0)（18）谷氨醯胺製劑的研究進展http://www.lun-wen.cn/medicine/CLINICAL/surgincy/200703/49491.asp腹部外科 2000年第4期第13卷 專題討論作者：於健春單位：於健春（100730　中國醫學科學院北京協和醫院外科）目的谷氨醯胺這種條件必需氨基酸是營養支持領域研究最熱門的營養素之一。經腸內或腸外添加谷氨醯胺可改善動物的器官功能和生存率。由於谷氨醯胺水溶性差及其在水溶液、熱消毒及長期儲存時在化學上不穩定，長期以來一直沒有靜脈藥用標準的谷氨醯胺製劑。針對谷氨醯胺製劑的研究和臨床應用作一探討。方法通過合成谷氨醯胺雙肽作為谷氨醯胺的供體，具有穩定、水溶性強、能耐受熱消毒及作為腸外營養應用的谷氨醯胺所必需的全部生化和生理特性，達到國內外的靜脈藥用標準。結果應用谷氨醯胺雙肽在氮平衡、免疫狀況、腸道完整性、併發症、康復及預後等方面帶來了有益影響，且有肯定的量效關係。結論應用谷氨醯胺雙肽改善病人的預後，確定適應證、應用方法及療效監測，還需進一步的臨床研究。80年代以來，人們逐步認識到谷氨醯胺(glutamine,GLN)對機體維持正常生理功能的重要性，並進行了廣泛和深入的研究，使谷氨醯胺成為近年來國內外營養支持領域研究最熱門的營養素之一［1，2］。一、 谷氨醯胺谷氨醯胺，一種非必需氨基酸，在許多代謝途徑中起著重要作用。它在機體遊離氨基酸庫中佔50%～60%以上，是合成核酸和谷胱苷肽的前體物質。谷氨醯胺是體內的氮源運載工具，它在不同器官組織間流動，並被稱為運送燃料的「載氮車」，穿梭於組織與小腸細胞、結腸細胞、淋巴細胞及再生細胞之間。一方面清除氨等代謝廢物，另一方面為蛋白質和DNA的合成提供氮源。谷氨醯胺缺乏時造成腸功能和免疫功能等受損，特別是防禦腸道內細菌和內毒素進入門靜脈血循環的能力下降。在應激、感染及創傷等高分解代謝的情況下，血漿及細胞內的谷氨醯胺濃度下降，機體依靠分解自身的肌肉組織來產生大量的谷氨醯胺供機體利用。如果輸入外源的谷氨醯胺則會減輕肌肉的分解［3～5］，這與病人的預後及存活相關。故谷氨醯胺又被認為是「條件必需氨基酸」，即在正常情況下，體內能合成足量的谷氨醯胺，而在發熱、創傷和手術等應激狀態，體內合成不能滿足代謝需要；若無外界補充，將導致機體持續的谷氨醯胺耗竭和長期的分解代謝狀態。最初的谷氨醯胺的研究源於處於分解代謝應激狀況下的大鼠等動物模型。經腸內或腸外添加谷氨醯胺可改善這些研究動物的器官功能和生存率，如：維持腸粘膜結構和功能，支持肝臟和免疫細胞的功能等［6～9］。這些研究支持谷氨醯胺是胃腸粘膜和免疫細胞重要的營養素這一概念。近十幾年的研究結果表明，谷氨醯胺是一種重要的膳食營養素，當攝入這些營養素超過日需量時，可以調節免疫、代謝及炎症過程。這種氨基酸可對治療重症病人起著重要作用，也是人體在特定分解代謝狀況下的條件必需氨基酸［10］。二、 谷氨醯胺製劑的研究儘管有口服的谷氨醯胺製劑，但由於其谷氨醯含量少，或胃腸道功能障礙的病人吸收差，不能滿足病人機體對谷氨醯胺的需要。因此，臨床上需要靜脈用谷氨醯胺製劑。然而，由於谷氨醯胺水溶性差及其在水溶液、熱消毒及長期儲存時在化學上不穩定，在加熱過程中易降解為氨和焦谷氨酸，限制了其作為靜脈營養製劑的製備。因而，長期以來一直沒有靜脈藥用標準的谷氨醯胺製劑。為此，Peter Furst教授提出了雙肽的概念［11］，即通過合成的甘氨醯-谷氨醯胺雙肽(gly-gln)或丙氨醯-谷氨醯胺雙肽(ala-gln)作為谷氨醯胺的供體。這種合成的雙肽中含有穩定、水溶性強的谷氨醯胺，具有作為腸外營養基質-谷氨醯胺應用時所必需的全部生化和生理特性［12］。它可在水中自然溶解，並能耐受121 ℃熱消毒而不分解，達到中國、日本和歐洲等國家食品和藥物管理局的標準，也達到中國衛生葯政局(DAB)的要求。靜脈輸入的谷氨醯胺雙肽在谷氨醯雙肽酶的作用下迅速水解為甘氨醯和谷氨醯胺、或丙氨醯和谷氨醯胺，並被充分吸收利用。化學合成技術已使谷氨醯胺雙肽能夠大批量的生產，應用現代色譜方法能夠在化學和光學兩方面控制雙肽的純化。三、 應用谷氨醯胺雙肽進行的動物實驗和臨床研究蔣朱明等在狗的實驗研究中發現：無論是丙氨酸-谷氨醯胺雙肽、還是甘氨酸-谷氨醯胺雙肽，在注入血液後，均可以有效的分解出谷氨醯胺，明顯提高血清谷氨醯胺濃度，對維持腸粘膜結構和形態均具有同樣的作用［13］。許多實驗研究發現：腸外營養加用谷氨醯胺雙肽可迅速被廓清、並由尿中排出，而不在組織內蓄積［11，12］；證明補充谷氨醯胺雙肽是安全的，同時發現有肯定的量效關係［14，15］。腸外營養加用谷氨醯胺雙肽帶來了包括氮平衡、免疫狀況、腸道完整性、併發症、康復及預後等的有益影響［16］。近年來，在歐洲等國家已上市的谷氨醯胺雙肽注射液產品如20%Depiptiven、 Glamin均已通過我國的臨床驗證。其中20%丙氨酸-谷氨酸雙肽靜脈注射溶液由德國Fresenius AG研製生產，於1995年4月在德國註冊(商品名Dipeptamin)。該產品於1999年已在中國註冊上市，商品名20%Dipeptiven(力肽)。 20%Depiptiven 100 ml含Ala-Gln(L-丙氨醯-L-谷氨醯胺)20 g(相當於分別含L-丙氨酸 8.18 g和L-谷氨醯胺13.42 g)，氮濃度為3.68 g/100 ml。 Glamin是Fresenuis-kabi公司(Germany生產提供)的新型營養產品，1995年5月在德國瑞士、 瑞典、芬蘭、丹麥和英國等國家註冊上市。Glamin是含有谷氨醯胺雙肽和酪氨酸雙肽即甘氨醯-谷氨醯胺(gly-gln)和甘氨醯-酪氨酸雙肽(gly-tyr)等十八種氨基酸的復方平穩的氨基酸注射液，每升中含有以甘氨醯-谷氨酸胺形式存在的谷氨醯胺20 g，酪氨酸2.28 g，氮濃度為2.24 g/100 ml；由於未再添加遊離的甘氨酸，雙肽結構的氨基末端的氨基酸無不平衡現象產生。而普通傳統的複合氨基酸注射液不含谷氨醯胺。以10%複合氨基酸注射液(18-F)(天津市氨基酸公司生產)為例，基氮濃度為1.52 g/100 ml。因而，Glamin比普通復方氨基酸注射液更為完善，尤其對創傷、敗血症和某些器官衰竭危重病人分解狀況更方便、合理，但缺點在於谷氨醯胺濃度低。雙盲、前瞻性的臨床研究結果表明［9～11］：含有谷氨醯胺的腸內或腸外營養對分解代謝狀況下的病人是安全、有效的。在不同疾病的病人體內、經腸外或腸內途徑加用5天以上的谷氨醯胺進行的代謝和免疫上的療效觀察表明：谷氨醯胺的主要作用在於維持蛋白質合成、減少創傷後機體的氮的丟失、增加細胞內谷氨醯胺的水平及刺激免疫功能。給研究選擇的病人靜脈輸入谷氨醯胺製劑，能夠增加血漿谷氨醯胺水平、維持肌肉細胞內遊離的谷氨醯胺庫，增加氮平衡、發揮蛋白質合成效應，降低3-甲基組氨酸的排出，增加淋巴細胞總數和亞群數，維持和促進腸道結構和功能、減少併發症的指標包括感染率和住院時間，降低多器官功能衰竭病人的死亡率。口服谷氨醯胺還可以降低創傷病人的感染率，改善短腸綜合征病人的腸道功能和吸收營養素的能力，預防由化療所致的胃腸道毒性，減輕和縮短化療所致胃炎的嚴重程度和持續時間。在我國的兩項多中心的谷氨醯胺雙肽臨床研究中，我們應用丙氨酸-谷氨醯胺雙肽(20%Depiptiven)及甘氨酸-谷氨醯胺雙肽(Glamin)作為谷氨醯胺的供體，120例擇期手術的病人接受了加用谷氨醯胺雙肽的腸外營養或傳統的腸外營養，二組病人接受等氮(0.20 g/kgbw/d)、等熱卡的營養支持。研究表明：當谷氨醯胺輸注劑量低於0.18 g/kg/d，雖在一定程度上改善了病人的腸粘膜通透性指標、氮平衡指標等。但腸粘膜的通透性指標乳果糖/甘露醇比值在術後第7天與術前比值之差值無明顯差異；而當谷氨醯胺雙肽輸注劑量為0.5 g/kg/d時，即相當於谷氨醯胺0.34 g/kg/d時，能使手術創傷後腸粘膜的通透性的增加減少，改善了病人的氮平衡，降低了臨床感染性併發症，縮短了手術後的住院時間等［16］。四、 谷氨醯胺雙肽研究的新進展在谷氨醯胺雙肽研究的新進展方面包括：(1) 應用谷氨醯胺雙肽促進肝臟谷胱苷肽合成，可能改善危重病人的臨床與生化指標。(2) 通過增強谷胱苷肽合成介導調節內源性炎症反應：包括減輕前炎症介質作用、上調抗炎症因子、促進免疫反應、保護心臟及復甦等。(3) 生長因子與谷氨醯胺(雙肽)相互作用是增強谷氨醯胺(雙肽)營養效果的一種新的治療方法。生長因子包括重組人生長激素、類胰島因子-1以及表皮生長因子。(4) 應用新方法準確測定蛋白質或肽類腸內營養製劑中蛋白結合型谷氨醯胺的含量。各種蛋白質都含有谷氨醯胺的認識促進了對組織或器官谷氨醯胺代謝動力學的重新認識。(5) 谷氨醯胺(雙肽)在常規治療中的應用：極低體重新生兒的治療、降低危重病的死亡率、 費用效益等。(6) 在有效應用靜脈藥用雙肽知識的基礎上， 將開闢研究和製備更有益於危重病人需要的含有谷氨醯胺、 胱氨酸和酪氨酸的穩定、 高溶解度的短肽氨基酸製劑［17，18］。近年來， 人們在研究谷氨醯胺製劑的過程中逐步認識到： 在缺乏谷氨醯胺的傳統腸外營養液中加入谷氨醯胺， 應認為是對缺乏的糾正補充， 而不是強化； 對於應激和營養不良狀況下的病人， 應常規應用谷氨醯胺製劑。 今後， 對分解代謝狀況下的病人以及在臨床常規治療中如何應用谷氨醯胺雙肽， 如適應證問題， 應用開始和持續的時間、 劑量與途徑，以及如何監測療效等等， 將有待進一步臨床研究來確定。
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