2型糖尿病胰島素起始治療——中國2型糖尿病防治指南（2010年版）解讀

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專家講座

2型糖尿病胰島素起始治療——中國2型糖尿病防治指南（2010年版）解讀楊國慶母義明解放軍總醫院內分泌科 2012-5-11 點擊：1962

根據2 0 0 8 年中華醫學會糖尿病學分會（Chinese Diabetes Society，CDS）組織的糖尿病流行病學調查結果顯示，在20歲以上的人群中，年齡標化的糖尿病患病率為9.7%[1]。糖尿病的慢性血管併發症對患者的生命和生活質量威脅極大，給家庭以及患者個人帶來了巨大的痛苦，同時也為家庭、國家以及社會帶來沉重的經濟負擔。糖尿病複雜的發病過程使人類至今尚未找到根治的方法，但有效的血糖控制可以顯著減少或延緩糖尿病慢性併發症的發生和發展[2]。為達到儘早、有效、持久的血糖達標，糖尿病教育、提高患者自我血糖管理能力、生活方式指導以及合理的藥物治療等均至關重要。由於近年來大量有關糖尿病流行病學、診斷與治療等方面的循證醫學的迅速發展，CDS根據最近研究成果特別是大量基於中國大陸人群的循證醫學數據，針對2007年《中國2型糖尿病防治指南》做了大量修改和補充，於2011年正式發布了2010年《中國2型糖尿病防治指南》[3]。對於絕大多數2型糖尿病患者來說，最終可能均需要胰島素治療以達到目標血糖水平[4]。現就新版指南中，2型糖尿病胰島素起始治療做一解讀。

1 、基礎胰島素起始治療

2007年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病治療指南確立了基礎胰島素在糖尿病治療中的重要地位。指南推薦，對於2型糖尿病患者，當生活方式干預加1種口服降糖葯（OHA）血糖控制不佳時，加用基礎胰島素是最有效的血糖控制策略。在2007年《中國2型糖尿病防治指南》中也指出，在生活方式干預的基礎上，2種或2種以上OHA治療糖化血紅蛋白（HbA1c）仍未達標即可起始基礎胰島素治療。中國2型糖尿病患者胰島β細胞功能較差，胰島素抵抗相對較輕，及時啟動基礎胰島素治療是符合中國2型糖尿病自身特點的治療策略。基礎胰島素不僅有效控制空腹血糖，進而實現血糖全面達標；更重要的是，可最大限度保留更多β細胞功能，延緩2型糖尿病的進展。目前臨床應用的基礎胰島素包括中效人胰島素（neutral protamine hagedorn，NPH）和長效胰島素類似物。新版指南指出，當口服降糖藥物不能有效地控制血糖時需加用胰島素治療。其中基礎胰島素仍然是OHA治療血糖控制未達標時可以選擇的胰島素治療方案。選擇基礎胰島素的優點是簡單易行，患者依從性好，對空腹血糖控制較好，低血糖相對較少。

NPH是最早用於血糖控制的基礎胰島素，能有效地控制空腹血糖，但由於NPH是結晶胰島素的混懸液，患者在每次注射前都需要搖勻，其吸收具有一定的變異性，空腹血糖波動較大，因而在血糖控制達標時低血糖的發生率較高。NPH在注射到體內4～6小時後達峰，持續12～16小時，因此也不能很好地控制全天的基礎血糖水平。隨著分子生物學技術及胰島素製劑的發展，更多符合生理性胰島素分泌的胰島素被研發出來，甘精胰島素和地特胰島素即是目前臨床可用的長效胰島素類似物。Klein等[5]對地特胰島素和甘精胰島素進行的頭對頭鉗夾研究表明，二者的作用持續時間長達24小時並且曲線平緩，在臨床相關的0.4～0.8 U/kg劑量下，具有近似的藥效學曲線。新版指南指出，當僅使用基礎胰島素治療時，不必停用胰島素促分泌劑，採取基礎胰島素聯合OHA治療方案。

2006年發表的INSIGHT研究[6]在不同病程的2型糖尿病患者中觀察了甘精胰島素和傳統治療策略的降糖效果。405例接受0～2種口服藥物治療的2型糖尿病患者隨機接受甘精胰島素和常規治療。胰島素組每晚接受甘精胰島素注射，起始劑量為10 U，以空腹血糖＜5.5 mmol/L為目標進行調整。常規治療組接受醫生指導下的口服藥物治療，以空腹血糖＜5.5 mmol/L、HbA1c＜7.0%為目標調整劑量。在24周治療結束時，胰島素組連續2次HbA1c＜6.5%的患者比例較常規治療組高68%。該研究顯示，在OHA血糖控制不佳的患者中，及時起始基礎胰島素治療比優化OHA治療療效更明確。Treat-to-Target研究[7]是一項隨機、開放平行組對照的多中心研究，共入選了756例1種或2種OHA治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在原有OHA治療的基礎上分別給予甘精胰島素或NPH睡前注射，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）控制目標為5.5 mmol/L，評價血糖控制以及無夜間低血糖事件血糖達標（HbA1c＜7%）的患者比例。結果，NPH組和甘精胰島素組在治療後的HbA1c和FPG都有明顯下降，降糖效果相當。但甘精胰島素組發生癥狀性夜間低血糖的患者數比NPH組少得多（532︰886，P＜0.002）。兩組主要終點HbA1c≤7%且無記載的夜間低血糖的發生率分別為33.2%和26.7%，甘精胰島素組明顯好於NPH組（P＜0.05）。這充分說明，睡前注射甘精胰島素與NPH相比，前者更易達到HbA1c≤7%，且更少發生夜間低血糖。LEAD研究[8]和LANMET研究[9]分別比較甘精胰島素和NPH聯合格列美脲和二甲雙胍治療的有效性和安全性。LEAD研究共入選了695例之前口服降糖葯至少6個月的2型糖尿病患者，隨機分為三組，在早餐服用3 mg格列美脲（亞莫利）的基礎上分別給予睡前注射NPH、睡前注射甘精胰島素和早餐時注射甘精胰島素，通過調整胰島素劑量使FPG＜5.6 mmol/L，共治療24周。研究顯示，三組的HbA1c在治療後都有明顯降低，但早餐前注射甘精胰島素的降糖效果比晚餐注射甘精胰島素或NPH更好。三組HbA1c的明顯降低基本都發生在2個月左右，然後可以持續24周，但早餐前注射甘精胰島素組的維持效果最好。試驗定義HbA1c≤8.0%為治療有效。三組的治療有效率分別為：晚餐注射NPH組43.9%，晚餐注射甘精胰島素組53.8%，早餐注射甘精胰島素組57.9%，甘精胰島素組顯著高於NPH組。三組夜間低血糖的發生率分別為38.2%，22.9%和16.5%。通過該研究可以得出，每天1次甘精胰島素注射加1次口服格列美苯脲這種簡單給藥方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰島素的降糖效果和低血糖的發生皆優於NPH。2006年發表的LANMET研究再次驗證了上述結果，110例OHA（90%以上為磺脲類＋二甲雙胍）療效不滿意的2型糖尿病患者分別接受甘精胰島素加二甲雙胍或NPH加二甲雙胍治療，9個月後，HbA1c平均下降達2.4%。甘精胰島素再次顯示出在降低低血糖發生率方面的突出優勢，而且對晚餐前高血糖的控制更佳。

另一個新型長效胰島素類似物是地特胰島素，與甘精胰島素一樣作用時間也長達24小時以上，且具有變異性小、對體重的影響小和注射部位局部刺激性小等特點。Blonde L等[10]在244例OHA控制不佳的2型糖尿病患者中的研究表明，1天1次地特胰島素可使64.3%的受試者達到HbA1c＜7%的血糖控制目標，並在最後4周內，近50%的患者在沒有低血糖發生的情況下達到了HbA1c＜7%的控制目標。另有多項研究一致表明，顯著改善血糖控制的同時，地特胰島素的夜間低血糖風險顯著低於NPH，其中一項多中心、開放、隨機、平行研究在504例2型糖尿病患者中進一步證實：治療20周後，l天1次地特胰島素和NPH達到相似的血糖控制，但與NPH相比，地特胰島素晚間組的全部和夜間低血糖分別顯著減少53%（P=0.019）和65%（P=0.031）[11]。Hermansen等[12]在476例2型糖尿病患者中，比較了地特胰島素和NPH聯合OHA治療的有效性和安全性，結果顯示地特胰島素組HbA1c下降達1.8%，且地特胰島素組與NPH相比，低血糖事件和夜間低血糖事件分別下降47%和55%（P＜0.001），更為重要的是體重增加也明顯低於NPH治療組（1.2 kg︰2.8 kg，P＜0.001）。胰島素治療相關的體重增加可能是患者達到充分血糖控制的一個主要障礙。大量證據顯示，地特胰島素在有效控制血糖的同時可以減少糖尿病患者的體重增加。一項在2型糖尿病患者中進行的研究表明，1天1次地特胰島素與甘精胰島素治療52周後達到相似血糖控制，但地特胰島素組的體重增加顯著少於甘精胰島素組（2.3 kg︰3.9 kg，P＜0.000 1）。另有1863例2型糖尿病患者採用地特胰島素或甘精胰島素治療3個月後，均顯著改善血糖控制，但地特胰島素組患者的體重減少了0.5 kg（P＜0.000 1），其中體重指數（BMI）＞35 kg/m2的患者的體重減少高達1.5 kg（P＜0.000 1）[13]。5項涉及2型糖尿病的臨床試驗顯示，與NPH胰島素或甘精胰島素相比，地特胰島素具有明顯體重優勢。其中，Philis-Tsimikas等的研究表明，在相似血糖控制下，地特胰島素治療組體重增加比NPH組低（0.7 kg和1.6 kg，P=0.005）。對6項多中心、開放、隨機臨床試驗進行的薈萃分析顯示，與NPH比較，地特胰島素改善血糖控制的同時具有體重優勢[14]。

關於基礎胰島素起始治療的使用方法，新版指南指出，在繼續口服降糖葯治療的基礎上，聯合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.2 U/（kg?d）。根據患者空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3～5天調整1次，根據血糖的水平每次調整1～4 U直至空腹血糖達標。如3個月後空腹血糖控制理想但HbA1c不達標，應考慮調整胰島素治療方案。

2 、預混胰島素起始治療
預混胰島素是將速效和中效胰島素按照一定比例預先混合的胰島素製劑，可同時滿足餐時和基礎胰島素需要。根據胰島素化學結構的不同，又分為預混人胰島素和預混胰島素類似物。與預混人胰島素相比，預混胰島素類似物更接近生理性胰島素分泌，在血糖控制尤其是餐後血糖控制和減少低血糖發生率以及用藥靈活性方面更具優勢[15]。

新版指南建議2型糖尿病患者在改變生活方式和口服降糖葯聯合治療的基礎上，若血糖仍未達標，即可開始口服藥物和胰島素聯合治療。除基礎胰島素外，也可以根據患者具體情況，可選用每日1～2次預混胰島素起始治療方案。

在一項大型觀察性研究中，參加研究的21 729例中國2型糖尿病患者接受雙時相門冬胰島素30治療26周後，71.4%的患者HbAlc＜7%；之前未接受過治療的患者HbAlc和空腹血糖平均下降了3.27%和6.06 mmol/L，只接受過OHA治療的患者HbAlc和空腹血糖平均下降了2.57%和4.54 mmol/L[16]。在Bebakar等[17]的研究中，192例2型糖尿病患者按2︰1的比例隨機分為雙時相門冬胰島素30和口服降糖葯治療，接受每日2次雙時相門冬胰島素30治療的患者HbAlc下降1.34%，顯著優於口服藥物組的0.67%（P＜0.01）。在INITIATE研究中，未使用過胰島素治療且HbAlc≥8%的患者隨機分配接受每日2次雙時相門冬胰島素30或每日1次甘精胰島素治療，28周後，接受雙時相門冬胰島素30治療的患者HbAlc下降程度比接受甘精胰島素治療的患者更為顯著[（-2.79±0.11）%︰（-2.36±0.11）%，P＜0.01]；雙時相門冬胰島素30治療組和甘精胰島素治療組患者獲得HbAlc＜7.0%的比例分別為66%和40%（P＜0.001）[18]。新版指南建議：在開始胰島素治療後應繼續堅持飲食控制和運動，並加強對患者的宣教，鼓勵和指導患者進行自我血糖監測，以利於胰島素劑量調整和預防低血糖的發生，在使用每日2次預混胰島素治療的同時應停用胰島素促泌劑。每日2次的預混胰島素使用方法為：預混胰島素起始劑量0.4～0.6 U/（kg?d），按1︰1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據空腹血糖、早餐後血糖和晚餐前後血糖分別調整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。如果患者在開始時不能接受每日2次注射，亦可採用每日1次預混胰島素作為胰島素起始治療方案。在1-2-3研究中，沒有使用過胰島素治療或之前使用甘精胰島素、人胰島素治療血糖不達標的患者，轉為使用雙時相門冬胰島素30每日1次注射，可以使41%的患者HbAlc達到7.0%以下；血糖仍不達標的患者轉為每日2次注射可使70%的患者實現HbAlc＜7.0%[19]。新版指南建議：每日1次預混胰島素注射起始劑量一般為0.2 U/（kg?d），晚餐前注射。如果每日1次預混胰島素注射，FPG在4.4～6.1 mmol/L而HbAlc＞7%，或FPG＞6.1 mmol/L，調整注射劑量時發生低血糖，可轉為雙時相門冬胰島素30每日2次治療[20]。如果空腹血糖≤6.1 mmol/L，早餐前注射3U；如果空腹血糖＞6.1 mmol/L，早餐前注射6 U。每3～5天根據患者的早餐前和晚餐前血糖水平調整胰島素劑量，直至血糖控制達標。可聯合二甲雙胍，但原則上應停用胰島素促泌劑。

3 、胰島素強化治療
新版指南同時指出，對於血糖較高的初發2型糖尿病患者，口服藥物很難在短期內使血糖得到滿意的控制和改善高血糖癥狀，可以短期使用胰島素治療。國內一項研究[21]觀察了138例空腹血糖＞11.1 mmol/L的新診斷2型糖尿病患者給予2周持續胰島素皮下注射（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）強化治療，126例患者平均（6.3±3.9）天血糖即得到良好控制，且在結束CSII治療後3、6、12和24個月血糖仍保持正常水平的患者分別有72.6%、67.0%、47.1%和42.3%，這些患者的β細胞功能改善也更為明顯。他們還研究了伴嚴重高血糖的初發2型糖尿病患者分別給予胰島素強化治療[胰島素多次皮下注射（multipledaily injection，MDI或CSII]和OHA（格列齊特和/二甲雙胍）治療[22]，兩組共382例患者中有92%的患者平均8天即達到血糖控制目標（空腹和餐後2小時血糖分別低於110 mg/dl和144 mg/dl），血糖達標後2周停用降糖藥物，單純給予生活方式干預。在以前給予胰島素治療的患者達標的例數多於OHA組，達標所需的時間也明顯短於OHA治療的患者。停葯後兩組胰島β細胞功能指數（HOMA-B）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）相似，但停葯1年後，胰島素強化組（MDI：45%，CSII：51%）緩解率顯著高於OHA組（27%），且OHA組患者急性胰島素反應顯著下降，而胰島素強化組則與治療後相似。另一項研究比較了胰島素和OHA（格列苯脲）治療對初發2型糖尿病患者血糖控制和β細胞功能的影響，結果也發現胰島素治療組長期血糖控制和β細胞功能顯著優於OHA治療組[23]。而且這些研究中，胰島素治療組和OHA治療組體重的變化沒有差異，也沒有嚴重低血糖事件發生。這些研究顯示在血糖水平較高的初發2型糖尿病患者中採用胰島素強化治療可顯著改善高血糖所導致的胰島素抵抗和β細胞功能下降。當然，在高血糖得到控制和癥狀緩解時應根據病情調整治療方案，如改用口服藥治療或單純的醫學營養治療和運動治療。應注意加強血糖的監測，及時調整胰島素劑量，並注意盡量避免低血糖的發生。

總之，2型糖尿病患者在2種或2種以上OHA治療血糖控制仍未達標時應及時啟動胰島素治療。2型糖尿病胰島素起始治療的方案中，基礎胰島素治療有效簡便，特別是長效胰島素類似物更是具有作用時間長、平穩無峰、變異性小、低血糖發生率低和體重等方面的優勢；而預混胰島素起始治療則具有更加接近生理性胰島素模式、兼顧空腹和餐後血糖的優點，特別是預混胰島素類似物在此基礎上還具有使用更加靈活、方便、低血糖事件發生率低的優勢。因此臨床醫生在臨床實踐中應遵循指南的指導原則，結合患者的具體臨床特徵，選擇起始胰島素治療方案時應注重個體