短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識（2014年）

本文從 TIA/ 輕型卒中的定義及流行病學特徵、危險分層及早期臨床評估、儘早啟動二級預防有效減少卒中複發、雙聯抗血小板治療在非心源性缺血性輕型卒中和 TIA 早期的應用等方面闡述短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療。1. TIA/ 輕型卒中的定義及流行病學特徵1.1 定義在急性腦血管病事件中，短暫性腦缺血發作（TIA）和急性缺血性輕型卒中（簡稱「輕型卒中」），由於其「非致殘性」和「早期不穩定」等共同特徵，經常作為一類「急性非致殘性腦血管事件」進行診療或開展研究。短暫性腦缺血發作（TIA）：基於時間的定義：TIA 是由於血管原因所致的突發性局灶性神經功能（腦、脊髓或視網膜）障礙，持續時間 <24h[1]。基於組織學的定義：TIA 是由腦、脊髓或視網膜缺血所引起的短暫性神經功能障礙，不伴有急性梗死 [1]。TIA 診斷的具體臨床與研究操作原則詳見《短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版（2011 年）》[2]。缺血性輕型卒中：輕型卒中目前沒有統一的定義。2010 年 Stroke 發表了 6 種輕型卒中定義和臨床轉歸之間關係以探索最佳輕型卒中定義。該研究連續人組 760 例急性缺血性卒中患者，根據以下定義分成 6 組 [3]：A. NIHSS 每一項必須是 0 或 1，意識各項必須是 0；B. 腔隙樣綜合征（小血管閉塞）；C. 只有運動障礙（包括構音障礙或共濟失調）；伴有或不伴有感覺障礙；D. 基線 NIHSS 每項最低分（總分 <9 分），沒有失語，忽視或任何意識水平障礙；E. 基線 NIHSS 評分每項最低分，總分≤9 分；F. 基線 NIHSS≤3 分；短期轉歸良好定義為患者出院回家；中期轉歸良好定義為 3 個月時的改良 Rankin 量表評分≤2 分。定義 A 和定義 F 的患者短期和中期轉歸最佳（定義 A 分別為 74% 和 90%，定義 F 分別為 71% 和 90%）。定義 C 的前循環卒中患者與後循環卒中患者相比出院可能性更大（P=0.021）。定義 E 的老年患者與年輕患者相比中期轉歸較差（P=0.001），而定義 A、D 和 F 的患者在任何亞組中均未有不同轉歸。目前常用的缺血性輕型卒中定義：一種血管原因所致的突發性局灶性輕型神經功能障礙（定義為 NIHSS≤3 分），持續時間≥24h，或神經功能障礙是由於影像學與臨床癥狀相關的缺血性梗死所致而不是由影像學檢查發現的腦出血所致 [3]。1.2 TIA 和輕型卒中是最為重要的醫學急症傳統觀點認為 TIA 和缺血性輕型卒中是「良性、可逆性腦缺血綜合征」，複發風險低於完全性、致殘性卒中。然而，研究表明，TIA 和早期發生卒中的風險很高 ^，TIA 患者 7d 內的卒中風險為 4%~10%，90d 卒中風險為 10%~20%（平均為 11%），其中，ABCD2 評分多 3 分的高危患者 90d 複發風險高達 14% 以上 [10]；輕型卒中 90d 複發風險為 18%[11]。而急性卒中 90d 內複發的風險為 2%~7%（平均為 4%），顯著低於 TIA 和輕型卒中患者。因此，T1A 和輕型卒中是嚴重的、需緊急干預的「卒中預警」事件，是最為重要的急症，同時也是二級預防的最佳時機，亟待更新觀念，加強重視。1.3 TIA 和輕型卒中是最常見的腦血管病事件由於其「非致殘性」的特點，TIA 或輕型卒中處於一種易被公眾和醫生忽視的狀態。而目前我國 TIA 的診治領域「低估、誤判」現象嚴重，TIA 占腦血管病住院構成比僅為 6%，遠低於發達國家 30% 左右的比例 [12-14]，「救治不及時、不規範」等問題突出 [14-15]。中國成人 TIA 流行病學研究顯示，中國成人的 TIA 知曉率僅為 3.12%（樣本量 9.8 萬，162 家全國代表性社區流行病學調查），遠低於 10 年前美國成人調查 8.7% 的知曉率 [16]。然而，實際上 TIA 和輕型卒中仍是最常見的腦血管病事件，根據基於住院人群的中國國家卒中登記數據，TIA 和輕型卒中占急性缺血性腦血管病事件住院比例的 38%。根據基於社區人群的中國成人 TIA 流行病學研究，中國人口標化 TIA 患病率高達 2.4%，據此推算中國 TIA 現患人群數量高達 1000 萬~1200 萬，遠高於卒中的 500 萬現患人群 [17]。2. 危險分層及早期臨床評估開展危險分層優化醫療資源配置，緊急啟動 TIA 和輕型卒中的臨床評估與二級預防，益於降低早期卒中複發高風險。常用的 TIA 早期卒中風險分層工具為 ABCD 評分系統 [6，10，18]（表 1），其中 ABCD2[10] 評分能很好地預測 TIA 短期卒中的風險，應用最為廣泛。最新的研究表明，在 ABCD2 評分基礎上增加 TIA 發作頻率與影像學檢查（ABCD3 和 ABCD3-I）[18]，能更有效地評估 TIA 患者的早期卒中風險。建議疑似 TIA 的患者應早期行 ABCD2 評估，並儘早進行全面檢查與評估。評估的主要目的是判斷導致 TIA 的病因和可能的發病機制。對輕型卒中，目前傳統的複發預測量表如 ABCD2 和 ESSEN 等的預測效度不佳，一些研究顯示 CT 血管成像（CTA）和磁共振血管成像（MRA）對預測複發有幫助，尚需開發專門用於輕型卒中的複發預測量表 [20-21]。表 1 不同 ABCD 評分系統採用的不同風險分層分值（分）ABCD評分系統 低危 中危 高危ABCD 0~2 3~4 5~6ABCD2 0~3 4~5 6~7ABCD3 0~3 4~5 6~9ABCD3-I 0~3 4~7 8~133. 儘早啟動二級預防，有效減少卒中複發鑒於輕型卒中 /TIA 早期高複發風險，需儘早啟動二級預防，從而減少卒中複發。EXPRESS 研究表明，儘早積極干預，可較延遲干預顯著降低 90d 卒中複發風險達 80%，並且與延遲干預相比，早期干預組並沒有增加顱內出血或其他出血風險 [22]。另外，早期積極地強化干預可顯著減少患者的住院天數、住院花費和 6 個月的致殘率 [23]。SOS-TIA 研究[24] 中所有確診 TIA 或可能 TIA 患者均接受卒中預防項目，運用 TIA24 小時診所啟動緊急干預，結果顯著降低了卒中複發風險。2010 年 2 月份發表的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南 2010》[25] 和《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010》[26] 也均強調：二級預防應從急性期就開始實施。旨在提醒廣大神經科醫生要準確把握卒中 /TIA 二級預防啟動的最佳時機，前移二級預防的關口，規範二級預防治療。4. 雙聯抗血小板治療在非心源性缺血性輕型卒中和 TIA 早期的應用輕型卒中及 TIA 患者急性期卒中複發風險高。然而，急性期即便使用指南唯一推薦的阿司匹林，仍有 13% 的卒中事件在 90d 內複發 [27-28]。MATCH 研究 [29] 納人了 7600 例缺血性卒中患者和 TIA 患者，該研究比較阿司匹林聯合氯吡格雷治療與單氯吡格雷治療的療效差異，試驗總體結果是陰性的，在減少缺血事件方面有 1% 的絕對獲益，但被絕對增加的 1% 的重大出血事件風險所抵消。SPS3 研究 [30] 納人了 3020 例皮質下輕型卒中，研究發現氯吡格雷聯合阿司匹林治療出血風險增加，該研究不得不提前終止。因此，雙抗治療並不適合所有卒中和 TIA 患者。長期以來，被國際腦血管疾病循證醫學指南認為是腦血管疾病防治領域的「禁區」。如何突破這個「禁區」，關鍵在於在卒中和 TIA 患者中挑選出適宜雙抗治療的最佳狀態（「sweetspot」），適合這種狀態的患者才是我們的目標人群，而這種狀態應該是卒中複發風險最高、出血風險最低的狀態。CHANCE（氯吡格雷用於急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效）研究採用了針對輕型卒中和 TIA 患者、急性期、短程給葯的設計方案，突破了雙抗治療在腦血管病領域的「禁區」（表 3）[31]。CHANCE 研究針對 5170 例具有高複發風險急性（起病 24h 內）缺血性輕型卒中或 TIA 患者（TIA 採用傳統的「基於 24h 時間」定義）氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療（氯吡格雷首日符合劑量 300mg，隨後 90d75mg/d，聯合阿司匹林 75mg/d 應用 21d）後，其 90d 卒中複發的相對風險減低 32%（8.2% 比 11.7%、風險比 0.68%、95%CI0.57~0.81、絕對危險度降低 3.5%）。氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯治療組與阿司匹林單葯（75mg/d）組間，中、重度出血（每組 0.3%，=0.73）或腦出血（每組 0.3%、、P=0.98）的發生差異無統計學意義。CHANCE 研究發現雙聯抗血小板治療的顯著收益體現於 TIA 及缺血性卒中發生後的最初幾天，此時潛在的粥樣硬化斑塊最不穩定且卒中複發風險最高。聯合 CHANCE 等大型臨床試驗的薈萃分析，也證明 CHANCE 研究結果與此前國際上其他人群相關研究結果一致 [32]。CHANCE 試驗並不適合外推至所有的 TIA 和輕型卒中患者：該研究首先除外了具有心源性病因需要抗凝治療的患者，溶栓、同時排除具有出血轉化風險的中重度（MIHSS>3 分）缺血性卒中患者，以及對於卒中複發風險低的單純性感覺、視覺或眩暈癥狀或 ABCD2 評分 <4 分的患者。該結果是否適用於肝細胞色素 P-450（CYP）同工酶（體內將氯吡格雷代謝為其活性形式的酶）基因多態性慢代謝型基因型的患者還需要進一步研究。特別需要強調的是，該試驗的結果並不廣泛適用於缺血性卒中發生 90d 後，相比單用阿司匹林或氯吡格雷，氯吡格雷聯合阿司匹林治療的累積出血風險抵消其收益。表 2 CHANCE 研究入排標準標準 條款入組標準A.年齡≥40歲。B. 急性非致殘性缺血性卒中（隨機化時NIHSS≤3分），且在癥狀出現的24 h內可以應用研究藥物。癥狀開始的時間定義為「最後看起來正常的時間」。C. 具有中高危卒中鳳險（隨機化時ABCD2評分≥4分）的T1A（局灶性腦或視網膜缺血導致的神經功能障礙，並在24 h內完全消失）患者，且在癥狀出現的24 h內可以應用研究藥物。癥狀開始的時間定義為「最後看起來正常的時間」。D. 已簽署知情同意書。排除標準A.根據基線頭CT或MRI診斷為出血或其他病理性腦疾患，例如血管畸形、腫瘤、膿腫或其他常見的非缺血性腦疾病（例如多發性硬化）。B. 僅存在單獨的感覺癥狀（如麻木感），.單獨的視力改變，單獨的頭暈或眩暈，但基線頭CT或MRI沒有急性梗死證據。C. 隨機化時mRS>2分（發病前的病史評估）。D. 隨機化時NIHSS為4分。E. 具有明確的抗凝治療指征（懷疑存在心源性栓塞，如房顫、已知的人工心臟瓣膜、可疑的心內膜炎等）。F. 存在使用氯吡格雷或阿司匹林的禁忌證。G. 已知過敏史。H. 嚴重的肝功能不全或腎功能不全。（備註：嚴重的肝功能不全是指ALT值>2倍正常上限或AST值>2倍正常上限；嚴重的腎功能不全是指肌酐值>1.5倍正常上限）I. 嚴重的心功能衰竭、哮喘。J. 存在凝血障礙、系統性出血。K. 既往凝血障礙或系統性出血病史。L. 既往血小板減少或中性粒細胞減少病史。M.既往有藥物引起的血液系統疾病或肝功能異常史。N.白細胞減少（<2X109/L）或血小板減少（<100 X109/L）。O.隨機化前24 h內使用過溶栓藥物。P.顱內出血病史。Q.預計需要長期服用非研究性抗血小板聚集藥物，或影響血小板功能的非甾體類抗炎藥物。R.隨機化前10 d內使用過肝素或口服抗凝藥物。S.隨機化前3個月內有胃腸道出血或大手術T.血管成形術或血管外科手術導致的TIA或小卒中。U.計劃中的其他外科手術或介人性治療可能需要終止服用試驗藥物。V. 血管成形術或血管外科手術導致的TIA或小卒中。W.患有嚴重非心血管疾病，預期生存時間<3個月的患者。X. 沒有採取有效的避孕措施且妊娠試驗陽性記錄的育齡期女性。Y.正在接受試驗性藥物或儀器試驗的患者。5. 共識建議（表 4）表 4 《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010》推薦使用的推薦強度和證據等級 [26]推薦強度 治療推薦 診斷推薦I類 基於A級證據或專家高度一致的共識 A級證據 多個隨機對照試驗（RCT）的薈萃分析或系統評價多個RCT或1個樣本量足夠的RCT（高質量） A級證據 多個或1個樣本量足夠、採用了參考（金）標準、盲法評估的前瞻性隊列研究（高質量）II類 基於B級證據和專家共識 B級證據 至少1個較高質量的RCT B級證據 至少1個前瞻性隊列研究或設計良好的回顧性病例對照研究，採用了金標準和盲法評價（較高質量）III類 基於C級證據和專家共識 C級證據 未隨機分組但設計良好的對照研究，或設計良好的隊列研究或病例對照研究 C級證據 回顧性、非盲法評價的對照研究IV類 基於D級證據和專家共識 D級證據 無同期對照的系列病例分析或專家意見 D級證據 無同期對照的系列病例分析或專家意見1. TIA 和輕型卒中是最為重要的腦血管病急症，越早期卒中複發風險越高，應該引起高度重視（I 類、C 級證據）。2. 推薦使用 ABCD2 等危險分層工具，儘快識別 TIA/ 輕型卒中髙危患者，儘早啟動如血管評價、抗栓、穩定斑塊和血壓管理等綜合干預措施（I 類、C 級證據）。3. 具有高卒中複發風險（ABCD2 評分≥4 分）的急性非心源性 TIA（根據 24h 時間定義）或輕型卒中（NIHSS 評分≤3 分）急性期患者（起病 24h 內），應儘早給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療 21d（氯吡格雷首日負荷量 300mg），隨後氯吡格雷單葯治療（75mg/d），總療程為 90d。此後，氯吡格雷、阿司匹林均可作為長期二級預防一線用藥（I 類、A 級證據）。本共識專家組名單：王擁軍（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）；王伊龍（國家神經系統疾病臨床醫學研究中心）；王春雪（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）；劉麗萍（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）；趙性泉（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）；趙鋼（第四軍醫大學西京醫院）；徐安定（暨南大學附屬華僑醫院）；黃家星（香港中文大學威爾士親王醫院）；黃一寧（北京大學第一醫院）；董強（復旦大學附屬華山醫院）；曾進勝（中山大學附屬第一醫院）；劉新峰（南京軍區總醫院）；劉鳴（四川大學華西臨床醫學院華西醫院）；汪昕（復旦大學附屬中山醫院）；張蘇明（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）；樊東升（北京大學第三醫院）；高山（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）；丁雲秋（《中華內科雜誌》編輯部）；陳康寧（第三軍醫大學附屬西南醫院）；David Wang（美國伊利諾伊大學醫學院伊利諾伊神經研究所卒屮中心）本文摘自《中華醫學雜誌》2014 年 7 月 第 94 卷 第 27 期文章作者短暫性腦缺血發作中國專家共識組編輯： HappyMe
推薦閱讀：