【葯事】三代頭孢仍要皮試 頭孢曲松為何與眾不同？

　　頭孢曲松(ceftriaxone)屬於第三代頭孢菌素類抗生素藥物，以廣譜、高效和耐酶而聞名。其臨床應用廣泛，可多用於多種敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、敗血症、腦膜炎等及手術期感染的預防等。頭孢類藥物的說明書中沒有用藥前做皮內注射試驗(皮膚測試，簡稱皮試)的要求，然而2013年頭孢曲松對其說明書進行了修訂，增加了皮試的要求，但並不是因為頭孢曲松的過敏反應大大超過了同類頭孢菌素。由此帶來疑問：為何所有三代頭孢藥物中單獨要求頭孢曲松在說明書中增加一項皮膚測試?更為有趣的是，今年7月，最新版頭孢曲松(羅氏芬)產品說明書中，已取消使用前需做皮試的要求。如今最新版說明書中僅要求：對於有過敏史特別是對藥物過敏史的患者應謹慎使用本品，有青黴素過敏性休克者不宜用頭孢菌素類藥物。

　　迄今為止，頭孢曲松的皮試要求從無到有，最後又從有到無，這裡面發生了什麼?有哪些深層原因?是頭孢曲松的產品質量標準提高了，還是其安全風險意識改變了?本文筆者結合頭孢曲松的特點和不良反應做一推測。

　　頭孢曲松最早於1982年在瑞士上市，隨後應用的數十年間均未要求皮試。此次我國說明書中的頭孢曲松要求皮試，也是在我國原來的說明書里進行修訂並增加的。由於頭孢曲松曾是全球銷售量最大的注射用抗生素之一，其先前的大量臨床應用中均未採取皮膚測試，如今多數醫療機構在使用頭孢曲松時，仍舊沒有先行進行皮膚學測試，但其過敏反應的發生率並未明顯超出其它同類抗生素。

　　過敏反應是藥品最常見的不良反應，由特定的免疫學機制產生。如今過敏反應已能得到確定的診斷，可以使用確定的標準化藥物進行過敏原測試。皮試是通過注射0.02~0.05ml的半抗原至皮內，使皮內升起一個小氣泡進行免疫標記，一般在人體前臂的皮膚區域進行。皮試要求特別謹慎，通常使用稀釋1000倍的藥劑，病人可能經歷嚴重或危及生命的過敏性反應等。因此，皮試應在受控的條件下執行，這對預防過敏不良反應具有十分積極的意義，如發生問題可以迅速進行救治。

　　藥物的過敏學皮膚測試通常只在少數病人中有意義，並且往往陽性結果也並不能直接預測後續輸液中是否會一定發生過敏反應。也就是說，當前沒有足夠的證據表明頭孢曲松的皮試陽性或陰性結果能直接預測後續的過敏反應。因此，頭孢曲松的皮試只能是在一定程度上使患者盡最大可能避免這類過敏反應的發生。對於頭孢曲松的過敏學皮膚測試的可靠性來說，頭孢曲松鈉的預測性仍然很差。國外一項對1421名患者術前頭孢菌素的皮膚測試研究顯示，其中4例病人皮試陰性，但後續給葯仍舊發生過敏反應。其中，一項研究發現頭孢曲松皮試結果的陽性預測準確度為0%。因此，該研究結果推論常規的皮試對頭孢曲松是毫無意義的，其皮試結果的敏感性極其低下。

　　目前對頭孢曲松皮試仍然存在學術爭論，國內有關頭孢曲松皮試液濃度的意見也不統一，且頭孢曲松皮試液配製方法在經典教科書和2010版藥典中均無記載。如我國青黴素應用之前，就有與之匹配的專用青黴素皮試液進行專門測試，極大地改善了青黴素臨床應用的便捷性和準確性。由於頭孢曲松的皮試液濃度及配製方法不統一，高過敏體質者在使用頭孢曲松之前要求用其擬用品做皮試。一方面，使用頭孢曲松擬用品測試，藥物必須先行開封再進行測試，其所耗費的藥品費用將最終由患者承擔。這不僅增加了患者的醫療負擔，還增加了藥品開封后的污染風險。另一方面，如使用青黴素G作為頭孢曲松皮試的替代品，其往往不能有效檢測出所有頭孢菌素類抗生素有特異免疫反應性的個體，存在皮試無效、個體遺漏等問題。

　　與此同時，頭孢曲松的不良反應事件頻發。2014年美國著名兒科學雜誌《兒科學》發表了一篇研究論文指出頭孢曲松可能具有導致兒童腎功能衰竭的風險。其實早在2007年，我國CFDA根據頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時使用時產生的安全性不良事件信息發現，配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發生不良事件並導致死亡的病例中，所有病例均為新生兒或嬰兒。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國家葯監部門決定對該藥品說明書進行修訂，為頭孢曲松鈉製劑說明書增加黑框警示語：「頭孢曲松與含鈣劑或含鈣產品合併用藥有可能導致致死性結局的不良事件。」另有研究表明，頭孢曲松即使在治療劑量的範圍之內，也可能導致包括假性膽、膀胱和腎結石。頭孢曲松可以與腎小管細胞中的鈣離子結合併形成晶體，這可能導致急性腎功能衰竭。再者，在使用頭孢曲松的病人中觀察到免疫介導的溶血性貧血。在成年人和兒童治療中都有嚴重溶血性貧血並且包括多例死亡病例報道。另外，國內相關研究顯示頭孢曲松僅單純皮試就可以導致過敏性休克甚至死亡，其用藥風險尤其高。

皮試可規避法律風險

　　就當前的醫學實踐而言，頭孢曲松與其他類頭孢的過敏率相似，其做皮試實無必要。但是，由於現在頭孢曲松的說明書已經加入了皮試的要求，而大部分醫療機構在實際操作中均省略了這一步驟，一旦發生藥物相關的不良反應風險，未採取皮試的醫療機構就首當其衝。因為根據我國的法律要求，由於醫療機構先前存在對頭孢曲松「未做要求的皮膚學測試」的過錯行為，其最後的責任風險可能主要由醫療機構承擔。換句話說，藥品生產企業可能就以此規避頭孢曲松藥物不良反應的大部分法律風險，尤其是在頭孢曲松不斷爆出存在多種不良反應風險的大環境之下。

結語：

　　對於頭孢曲松而言，其主要風險仍舊是容易發生鈣結晶並導致腎衰竭，而不是與同類頭孢菌素髮生率相似的過敏反應。值得指出的是，青黴素在發達國家早已不需要進行皮試，但在我國青黴素及青黴素相關製劑均需要通過皮試檢驗。其主要原因是青黴素的過敏原因已經清楚，主要由生產中的雜質所致。國外生產技術提升後，其中的雜質已經不存在，因此沒有必要再進行皮膚測試。而我國由於青黴素生產工藝與技術水平的原因，仍舊需要進行皮試。

　　綜上所述，筆者推測頭孢曲松增加皮試是否是為規避頭孢曲松的不良反應風險而避重就輕?而就頭孢曲松而言，其添加皮膚測試的說明書內容一定程度上轉嫁了風險，但是其醫療機構中的銷量也受到了顯著影響。這次說明書的重新修訂可能是其對風險的再次評估做出的決定，以挽回其銷量上的頹勢。

推薦閱讀：