不上癮，無副作用？完美無缺的止痛藥就要來了？

05-31

疼痛，現代醫學認為是一種十分複雜的心理、生理活動，同時也是臨床上最常見的癥狀之一。疼痛很難準確的定義，一般認為，是機體對傷害性刺激做出的一種綜合反應，既包括軀體運動性反應，又包括內臟植物性反應，而且常伴隨有強烈的情緒色彩。

因此，痛覺可認為是機體受到傷害時發出一種警告信號，提示大腦做出防禦性的保護措施；但這種「警告」，存在很大的局限性，往往由於時效滯後，機體的自愈並不十分理想。

與此同時，疼痛還會給人帶來極大的不快，甚至難以忍受，所以，鎮痛就成了臨床醫療一項重要工作。

疼痛等級

為了規範癥狀描述，世衛組織（WHO）所推薦疼痛等級分為：

鎮痛原則

就引發疼痛的疾病不同，世界各國都出台了相應的治療指南，如《成人癌症疼痛治療指南》、《慢性疼痛的評估治療指南》、《圍術期急性疼痛治療指南》等。但鎮痛治療在大的方面是相通的，包括：

止痛藥的現狀

臨床上所說的止痛藥，並非指某類特定的藥物；凡是可部分或完全緩解疼痛的藥物，都可稱之為止痛藥。它們的化學結構、藥理作用各不相同，常見的止痛藥有：

非甾體抗炎葯：這類藥物止痛作用比較弱，沒有成癮性，使用廣泛，療效確切，用於一般常見的疼痛。如阿司匹林、布洛芬、羅非昔布、塞來昔布等。
解痙止痛藥：用於治療胃腸和其它平滑肌的痙攣性疼痛。代表藥物有阿托品、顛茄片、山莨菪鹼等。
抗焦慮止痛藥：某些疼痛的焦慮有關，疼痛可以引起焦慮，焦慮又會加重疼痛。所以一些抗焦慮的藥物也會具有鎮痛的效果。
中樞止痛藥：以曲馬多為代表，是人工合成的中樞止痛藥，屬於二類精神藥品。止痛作用比上述藥物強，是嗎啡的1/10。主要用於中等程度的各種急性疼痛及手術後疼痛等。
麻醉止痛藥：主要是阿片類藥物。止痛作用很強，但長期使用會成癮，須嚴格管理。主要用於晚期癌症病人。

值得一提的是，嗎啡為代表的阿片類藥物的出現，是臨床醫學一次重大飛躍。人類之所以能實現各種醫療手術，應歸功於這類藥物控制了疼痛。

雖然止痛藥物種類繁多，但疼痛治療依然不盡如意。這是因為各種止痛藥都存在各自的毒副作用，有些止痛藥使用不當還容易產生成癮性。可以說，止痛藥是把雙刃劍，給人類解除痛苦的同時，也帶來了危險。因此，數十年間，人們一直試圖尋找更為理想的替代品。

「PZM21」的橫空出世

近期，這種探索似乎看到了一絲曙光：由斯坦福大學醫學院、加州大學舊金山分校、北卡羅來納大學教堂山分校醫學院和德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員組成的國際研發團隊，開發的一種結構全新、效果顯著、不成癮且幾乎無副作用的止痛藥——PZM21宣布成功，並發表於國際頂級科學刊物——《Nature》。

PZM21化學結構式

與以往的研究不同，「PZM21」不是在現有阿片類藥物的基礎上加以結構修飾、改造的結果，而是基於大腦「嗎啡受體」的蛋白質晶體結構，全新定製、設計的藥物分子。其「完美無缺」的品質，也正源於此。

項目研發奠基人之一，美國科學院院士，2012年度諾貝爾化學獎得主Brian Kobilka教授及夫人

那麼，為什麼「PZM21」完美無缺呢？

要想回答這個問題，首先我們應該回過頭來探討一下止痛效果最強的阿片類藥物為什麼有副作用和成癮性。阿片類藥物常見的副作用是引起便秘，最致命的副作用是呼吸抑制，最令人擔憂的副作用是成癮性。這是由於：

「PZM21」在研發過程中，採取了以下兩大技術：

基於結構的藥物虛擬篩選

PZM21的「進化」過程

為了完成這一工作，研究者用了兩周的時間，共做了4萬億次的虛擬實驗，篩選出了23個候選分子；從中挑選出活性最好的一個（IC50 =2.5μM）繼續做結構優化，最終得到了其活性提高1000倍的藥物分子PZM21（IC50 =1nM）。

該分子結構上和現有的阿片類藥物沒有關係，能很好的激活μ-阿片受體，而不觸發β-抑制蛋白，擁有「完美無缺」的品質。

在之後的小鼠實驗中，也進一步驗證了PZM21高效、無副作用、不成癮的特性。儘管目前看來PZM21如此完美，但研究者仍保持嚴謹，認為還需要更多動物實驗和人體實驗才能證實其各種特性。

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