人體確認存在新的DNA結構，或與人類衰老、癌症有重大關聯

來自專欄 DeepTech深科技

我們距離 DNA 雙螺旋結構的發現已經過去了 65 年。

1953 年 4 月 25 日，《Nature》發表了一篇里程碑式的論文，首次向人類介紹了 DNA 的雙螺旋結構。這篇文章的問世就像是朝著生命科學的神秘大門念出了「芝麻開門」的咒語，人們得以一窺生命繁衍的秘密。從那以後，此前被認為不可解釋的生命現象都明朗起來，各種生物學上的突破也接踵而至。

如今，DNA 的雙螺旋結構已經成為了人類文明發展史上的重大發現，科學家們卻並沒有停止對 DNA 結構的探索，因為每一個新的發現都有可能改變生命科學的進程。

近日，來自澳大利亞加文醫學研究所的科學家首次在人體活細胞內確認了一種新的 DNA 結構：i-motif 。這種新確認的結構形似一個扭曲的DNA「結」，而這一新發現被發表於 4 月 23 日的《自然-化學》期刊上。

在此次發現之前，人類還從未在活細胞內直接檢測到過這種結構。

「當我們大多數人想到 DNA 時，我們就會想到雙螺旋結構，」澳大利亞加文醫學研究所抗體治療研究員 Daniel Christ 說，「但是，這項新研究提醒我們，生物中還存在著完全不同的 DNA 結構，而且這些結構很可能對我們的細胞來說非常重要。」

該團隊把這種新的 DNA 結構稱為「嵌入基序（i-motif）」結構。需要注意的是，這一結構最早在 20 世紀 90 年代就曾被研究人員所發現。

不過，在當時，科學家們認為，i-motif 偏好的環境是可以在實驗室內創造的，但似乎不會在體內自然發生，因此科學家認為它不可能存在於人體細胞中。而且，在此次發現之前，科學家也只有在體外見過它，而不是在活細胞中。因此，人們對於這種結構的意義曾充滿質疑。

現在，多虧了 Christ 團隊，我們知道 i-motif 天然存在於人類細胞中，這也意味著，科學家應該對該結構之於細胞生物學的重要意義給予關注。

新結構 i-motif 是一個 DNA 四鏈「結」。聯合主持這項研究的基因組學家、加文臨床基因組學研究中心負責人 Marcel Dinger 解釋：「在這個『結』結構中，同一條 DNA 鏈上的 C（胞嘧啶）彼此結合；在雙螺旋結構中，兩條相對鏈上鹼基則互相識別，而且 C 要與 G（鳥嘌呤）結合，兩者大相徑庭。」

而根據此項新研究第一作者、加文醫學研究所 Mahdi Zeraati 的說法，i-motif 是諸多不採用雙螺旋形式的 DNA 結構之一。我們的細胞中也可能存在包括 A-DNA、Z-DNA、三鏈 DNA 和十字形 DNA 在內的其他 DNA 結構，不過，這些結構尚未得到證實。

而在2013 年，研究人員還曾首次在人類細胞中觀察到另一種稱為G-quadruplex（G4）的 DNA 結構，並利用基因工程抗體表明 G4 存在於細胞內。這種結構是除了雙螺旋結構以外第一種在人體細胞內被確認的 DNA 結構.

此項新研究也採用了與 2013 年相同的技術，具體而言，研究人員開發了一種能夠特異性識別和結合 i-motif 的抗體片段，稱之為「 iMab 」，再通過熒光免疫檢驗法，iMab 標出了 i-motif 的位置。

Dinger 表示，真正讓團隊著迷的，不僅有活細胞中這些 i-motif 的存在，同時還有這些閃爍著的綠光。團隊成員 Zeraati 說：「我們可以看到綠色光點（i-motif）隨著時間的推移，出現又消失，這讓我們知道它們正在形成，消失，再形成。」

圖丨 細胞內 i-motif DNA 結構、以及用於檢測它的基於抗體分子工具的演示圖

這些光點的明滅意味著 i-motif 摺疊出現而又展開消失，周而復始。特別的是，研究人員還發現，在特定的轉錄階段（基因開始轉化為蛋白質），即 DNA 剛剛開始積極轉錄時，DNA 摺疊成 i-motif 的效率更高。而後，DNA 舒展，變回其常見形態，i-motif 也隨之消失。Dinger 認為，這可能意味著 i-motif 在轉錄過程中發揮著非常特殊的作用。

目前來看，i-motif 通常形成在細胞生命周期的晚期，即 DNA 被積極「讀取」時。i-motif 也傾向於出現細胞「啟動子區域」，該 DNA 區域控制基因的開啟及關閉。同時，i-motif 還傾向於出現在端粒中，而端粒則與衰老息息相關。

然而，儘管研究人員已經知道了這些摺疊 DNA 可能出現的區域和時間點，但他們對其控制哪些基因還一無所知，也不知道如果人為介入，中斷其結構形成會造成怎樣的後果。

憑藉這些信息，科學家們猜測，i-motif 似乎有助於開啟或關閉基因，並與基因是否被主動讀取有關。而 i-motif 的形成又消失的特性，似乎也解釋了為何它們此前難以在細胞中被檢測到。

但是，確認這種新的結構還只是一個新的開始，仍然有很多關於 i-motif 結構運作的知識有待探討。Zeraati 說：「我們認為，從 i-motif 的這些動態過程中我們可以發現它的功能。它似乎有可能幫助開合基因，並影響基因能否被主動讀取。」

現在，在明確知道細胞中存在這種新的 DNA 形式後，研究人員將努力弄清楚這些結構在我們體內的作用。

「這些變形的 DNA 構象對細胞中蛋白質識別其同源 DNA 序列並發揮其調節功能，具有重要意義，」Zeraati 說，「因此，這些結構的形成對細胞發揮其正常功能可能是至關重要的。而且，這些結構中的任何畸變都可能產生病理結果。」

正如 Zeraati 所解釋的那樣，這個問題的答案可能非常重要。它不僅僅涉及 i-motif，還可能涵蓋 A-DNA、Z-DNA、三鏈 DNA 和十字形 DNA。

「對於基因組，我們仍知之甚少，甚至可能只了解了百分之一，」Dinger說，在活細胞中，看到這樣的DNA結構「使得我們有可能對這部分基因組進行解碼並理解其作用」。

確實，這些奇怪的摺疊可能存在於我們每個細胞中。對此，Dinge r表示，與常規形狀的 DNA 相比，DNA 靶向藥物與它們的結合或許更為具體，這類藥物可能包括有助於治療癌症的藥物。

亞利桑那大學教授、Reglagene 的首席科學官 Laurence Hurley 說，治療某些癌症的問題之一在於，在靶向有問題的 DNA 片段時藥物的選擇性不足。不僅如此，這些藥物還可能附著在 DNA 的其他部分上，從而可能導致有害的副作用。Hurley 本人並未參與此項新研究。

Hurley 表示：「我對這類發現期待已久。它們為圍繞這些新結構所做出的重大治療努力提供了堅實的基礎，並消除了人們關於這些結構存在性及其意義的懷疑。」

解開了新 DNA 結構的功能之謎，我們或許又會進入一個全新的生命科學時代，就像Dinger 所說的：「在細胞中發現一種全新的 DNA 形態是十分令人興奮的！這些發現將為針對 DNA 新形態的功能、以及其對健康和疾病的影響所展開的研究工作奠定基礎。」