第四節 男性性腺功能低下症

第四節  男性性腺功能低下症一、概述男性性腺功能低下症（malehypogonadism）是指男性患者血循環中睾酮濃度下降所致的低雄激素狀態，常伴男性不育症。由於睾丸疾病所致的男性性腺功能異常稱為原發性性腺功能低下症；由於下丘腦或垂體疾病引起者則稱之為繼發性性腺功能低下。對本病的診斷，主要依據詳細的病史詢問、某些特定的癥狀和體征，再結合實驗室及相關檢查而確定。多種睾酮製劑，治療男性性腺功能低下常能取得滿意療效，但要治療精子生成不足或無精子，只有繼發性性腺功能低下症才有可能性。（一）雄激素低下在不同年齡所致影響，見下表1-5-4-1年齡睾酮不足的影響宮內第一個3個月外生殖不完全男性化Wolffian管和以後的內生殖器發育不完全宮內第三個3個月小陰莖青春期前青春期成熟不完全青春期後力量、情緒和性慾下降血紅蛋白和紅細胞壓積下降肌肉體積、力量和骨密度下降表1-5-4-1 不同年齡睾酮不足影響（二）常見及少見疾病所致男性性腺功能低下，詳見下表1-5-4-2繼發性（低促性腺激素性）性腺功能低下特發性或先天性孤立性GnRH不足（Kallmann綜合征、IHH）伴其他異常（Prader-Willi綜合征、Laurence-Moon-Biedle征）部分性GnRH不足（有生育力的類宦官綜合征）垂體發育不全獲得性創傷、手術後、放療後良性腫瘤和囊腫（垂體腺瘤、顱咽管瘤、無性細胞瘤、Rathke窩囊腫）惡性腫瘤（從肺、乳房和其他部位轉移來的惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤）營養不良和全身性疾病（飢餓、神經性厭食、腎功能衰竭、肝功能衰竭）感染和浸潤性疾病（結核病、血色病、結節病、組織胞質菌病）自身免疫性垂體炎外源性激素和藥物原發性（高促性腺激素性）性腺功能低下先天性或染色體異常Klinefelter綜合征46,xx男性Noonan和男性Turner綜合征睾酮合成酶缺陷肌強直營養不良獲得性睾丸類（如流腮）X線照射中毒性（酒精、殺真菌劑、殺蟲劑、重金屬、棉籽油）藥物性（酮康唑、環磷醯胺、氟他胺、環丙孕酮）自身免疫性損害雄激素作用缺陷雄激素抵抗綜合征（睾丸女性化）5α-還原酶缺乏症表1-5-4-2 男性性腺功能低下症病因分類二、診斷思路（一）臨床特點男性性腺功能低下症的各個疾病，有其臨床特徵性改變，這對診斷和鑒別診斷很有幫助。1．Kallmann綜合征和IHH：特發性低促性腺激素性性腺功能低下症，最早由Kallmann於1944年報告9例家族性男子性功能低下，伴有嗅覺喪失或減退，被命名為Kallmann綜合征。本病的臨床表現形式，可以呈典型的Kallmann綜合征；可以無嗅覺障礙的特發性低促性腺激素性性腺功能低下症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH）；同時伴有面部中線缺陷或肢體畸形，如唇裂、齶裂、短掌骨、聽力喪失、色盲、眼球運動障礙、一側腎發育不全等。本病的流行病學很難確定，估計約1/10000（男性1/7500，女性1/50000），男女之比為4:1。Kallmann綜合征為先天性遺傳性疾病，發病機製為下丘腦喪失合成、分泌GnRH（LHRH）能力，通過常染色體顯性、常染色體隱性、X－連鎖3種遺傳方式。臨床表現與發病年齡、GnRH缺乏嚴重程度有關，可以呈三種表現。（1）先天性GnRH不足: 早至胚胎期和新生兒期，表現睾丸下降不全（隱睾症）、外生殖器發育不良（小陰莖），促性腺激素和性激素均低下。典型表現為 ①家族性或散發性發病；②身材正常或高於同齡男性；③體型呈去睾狀態（類宦官體型）：無鬍鬚、喉結，肢距超過身高，下半身超過上半身；④骨齡延遲；⑤睾丸小而軟（或硬），睾丸長徑<2.5cm，陰莖短小；⑥有正常的「腎上腺皮質機能初現」， ⑦嗅覺喪失或減退（Kallmann綜合征）；⑧可以伴有中線缺陷（如唇裂、齶裂等）。（2）成人發病的GnRH不足: 患者青春期發育正常，因而身材、睾丸和外生殖器均正常，但到成年後出現性慾下降、生育力低下、性激素和促性腺激素測定符合IHH，下丘腦-垂體區域無器質性病變證據，僅表現為孤立性GnRH脈衝式分泌消失。（3）部分性GnRH不足: 1950年Pasqualin和Bur描述1例去睾體型、缺乏第二性徵的男性，但睾丸大小正常，精子計數也「正常」，稱之為「有生育能力的去睾狀態」。這是一種GnRH部分不足，類似於青春中期，提示患者血清睾酮濃度足以支持精子生成和睾丸生長，但尚不足以達到全身男性化需要。有生育能力的去睾狀態與成人發現的IHH區別在於它有精子生成，單用睾酮或hCG治療可獲得生育能力。2．伴有其他異常的相關綜合征（Prader-Willi綜合征、Lanrence Moon-Biedle綜合征）（1） Prader-Willi綜合征: 在胎兒和嬰兒期肌張力低下，身材矮小，不耐受飢餓，中心型肥胖。面部特徵是杏仁眼，小手小腳，智力遲鈍，情緒不穩定。女性病人月經來潮遲，男性則小陰莖和隱睾，青春期延遲等。（2） Laurence-Moon和Barder-Biedle綜合征: Laurence-Moon綜合征特徵是性發育延遲、色素性視網膜炎、痙攣性癱瘓；Barder-Biedle綜合征特徵有發育延遲、色素性視網膜炎、多指畸形和肥胖。兩者在低促性腺激素性性腺功能低下和原發性性腺功能低下相關病人中均有報告。3．顱咽管瘤  這是起源於顱咽管殘餘上皮細胞的先天性腫瘤，在鞍區腫瘤中約佔30%，是青少年和兒童中常見顱內腫瘤，大多數病變位於鞍上或鞍內同時侵犯。臨床表現有多飲、多尿、肥胖、生長遲延、生殖器不發育等垂體後葉和前葉功能障礙癥狀。影像學檢查提示蝶鞍形態改變，伴鞍內或鞍上鈣化斑，不論有無視野缺損，顱咽管瘤診斷基本成立。4．神經性厭食和神經性厭食-貪食綜合征  神經性厭食（anorexia nervosa）是一種精神內分泌疾病，因體型或其他感覺缺陷的心理導致嚴格控制飲食甚至頑固拒食，出現極度營養不良、青春期發育停滯、女性閉經，男性第二特徵不發育，促性腺激素和性激素均下降。本病多見於女性，男女發病約1：20。另一種情況是患者首先是厭食症，繼之為瘋狂進食，進食後到廁所作人為性噁心和嘔吐，或者患者自我催吐、濫用瀉藥或利尿劑，同樣可以造成患者營養不良，可稱之為厭食-貪食綜合征。對這類疾病的診斷，首先要排除下丘腦-垂體區域器質性疾病，同時結合病人常有行為和心理異常，如追求苗條，存在飲食偏見，個性孤僻，甚至有自殺企圖。對這類病人，要進行心理疏道，鼓勵合理飲食，關心愛護。5．Klinefelter綜合征（KS）這是1942年Klinefelter首先描述由於男性多餘X染色體所致綜合征，多數病人是47,xxy核型，還有47,xxy/46,xy（嵌合型）、48,xxyy、48,xxxy等，這是最常見的性染色體異常疾病。估計男嬰中本病的發生率為1/400~1/1000。本病的典型表現為身材高而呈類無睾（類宦官）體型，性腺功能低下，可伴有學習和行為異常，智能正常或稍低。睾丸小而硬（或軟），長徑<3.5cm，有時為隱睾症。睾丸曲細精管透明樣變性，Leydig細胞也有不同程度的功能損害。青春發動期血清睾酮一般在正常低界，抑制素B常降低，但睾丸不能進一步發育。男子乳房發育是由於雌激素/雄激素比例上升所致，發生率可高達85%，青春期後血清促性腺激素升高是懷疑存在KS的重要線索。成年期不育症，無精子和性腺功能低下。本病的基本特徵 ①睾丸小（容積<4ml）而硬（或軟）；②不同程度的性成熟障礙；③無精子（偶爾47,xxy/46,xy嵌合型可有少量精子）；④男子乳房發育；⑤促性腺激素（尤其是FSH）升高，T濃度下降；⑥睾丸曲細精管玻璃樣變性。⑦性染色體異常。6．46,xx男性  又稱性逆轉綜合征，它的出現率大約20000到30000例男性中有1例46,xx男性。本病的臨床表現類似於Klinefelter綜合征：睾丸小而硬（或軟），睾丸容積<2ml，陰莖陰囊小，可伴有尿道下裂，常有男子乳腺發育，缺乏女性內生殖器官，血漿睾酮濃度低於正常，雌二醇和促性腺激素濃度升高。本病與KS的不同之處在於患者平均身高低於正常，精神不全發生率不增高。本病產生機制可能 ①46,xx 男性伴SRY基因；②46,xx 男性沒有SRY基因；③46,xx/xy嵌合。他們中多數病人y短臂染色體SRY基因轉移到兩個X染色體上的一個，提示X-Y配對相互交換。本病的治療類似KS。7．Noonan綜合征（假性Turner綜合征，Ullrich綜合征）  Noonan綜合征有類似Turner綜合征的表現：頸蹼、向下歪斜眼裂、低耳、身材矮小、淋巴性水腫等表現，因而稱之「假性Turner綜合征。」但本徵尚有特有表現：三角形面容、漏斗胸、右側心臟病（肺動脈狹窄、房間隔缺損）、肥厚性心臟病、發育延遲。本徵的染色體與外生殖器外現一致，男性可有隱睾、睾丸發育不良、生精功能不全、青春期延遲、雄激素不足等，但仍有50%的病人可以有正常的睾丸功能。女性Noonan綜合征可以有青春期延遲，但最終還有女性第二性徵出現，可有正常的卵巢功能。本徵發病可呈散發性，也有家族性聚集現象，可能是常染色體顯性遺傳，定位於12常染色體長臂（12g22-qter）突變所致。8．雄激素抵抗綜合征（雄激素不敏感綜合征、睾丸女性化） 這是核型為46,xy的有睾丸的男性，但外觀呈女性，發生率在活性男性中估計1：20000。出生和兒童時呈女性，到青春期有女性第二性徵發育，包括有明顯的乳房發育。女性體型和習慣，但呈原發性閉經，陰毛和腋毛稀疏或缺如。患者身材較高，高於平均女性，睾丸定位於陰唇、腹股溝或腹部，缺乏Wolffian管衍生物，陰蒂正常或小，陰道呈盲袋，無Mullerian管衍生物，青春期後血漿LH和T濃度升高，E2升高（男性），FSH正常或稍高，應用外源性雄激素（睾酮）治療無睾酮的代謝作用。這是完全型雄激素抵抗綜合征。大約10%病人出生時外生殖器稍含糊，陰唇陰囊摺折部分融合，中度陰蒂肥大，這是不完全型雄激素抵抗綜合征。青春期可稍有陰蒂肥大和男性化，輕度陰毛腋毛生長，智力正常，甲狀腺和腎上腺皮質功能正常。部分病人外生殖呈「正常」男性，僅為不育症，對外源性睾酮呈部分抵抗。雄激素受體（AR）基因位於xq11-12的人AR已被鑒定和克隆，由2730個核苷酸組成，分別被8個外顯子和7個內含子將基分隔為不同的編碼區，負責編碼AR蛋白。任何編碼區域的缺失或突變均可導致AR結構與功能的異常，引起完全性雄激素抵抗或部分性雄激素抵抗。9．5α-還原酶缺乏症  5α-還原酶催化睾酮（T）轉化為更具生物活性的雙氫睾酮（DHT）。DHT與陰囊和前列腺發育有關，因為外陰的受體結構對DHT能呈最有效結合及產生雄激素效應。只有T而無DHT時外生殖器呈女性傾向。5α-還原酶缺乏症患者因睾酮不能轉化為雙氫睾酮,產生男性假兩性畸形,男嬰呈陰蒂樣尿道下裂的陰莖,分葉狀陰囊,盲袋著陰道開口於尿生殖竇或會陰部。睾丸定位於腹股溝或陰唇陰囊摺折。無Mü-llerian結構，Wolffian結構分化良好。青春期，血漿T升至成年男性範圍，但DHT不成比例的降低。病人有不同程度男性化，無男子乳房發育，聲音低沉，肌肉體積增加，陰莖長度增大至4～8cm，也有性慾，偶有勃起。裂開的陰囊色素沉著，睾丸增大，降至陰唇陰囊皺摺。病人無痤瘡，面部與體部體毛稀疏。目前已知有二種類型的5α-還原酶，分別為1型和2型5α-還原酶。1型5α-還酶基因定位於染色體5P15，基因SRD5A1有5個外顯子和4個內含子，表達於肝臟和非生生殖器皮膚，與本病的發生基本無關。2型5α-還原酶，SRD5A2基因位於染色體2P23，對finasteride（非那雄胺，保列治）抑制作用較敏感，它的缺乏產生本病的典型表現。5α-還原酶α缺乏是常染色體隱性遺傳，SRD5Aα基因缺失或突變復而產生本病，且變異呈多態性，有很多雜合子的攜帶者。本病的確立常需測定血漿T/DHT比值，基礎狀態男嬰為1.7～17，但因T和DHT均低，需作hCG興奮試驗後證實。青春期後T/DHT，正常人為12±3.1本病者可達35-84。比較少用但直接可靠的方法是培養生殖器皮膚成纖維細胞轉化T至DHT的能力，測定血液中的DHT的產生率。（二）常規檢查1．性激素全套  測定早晨空腹血漿LH、FSH、PRL、T、E2、P等，對確定有否男性性腺功能低下及判斷為繼發性或原發性性腺功能低下極有幫助。2．精液常規  精子生成的功能可以通過精液常規檢查直接反映，若病人有射精能力則作精液分析，觀察精子總數（正常>20ｘ106）、每次射精量（正常>2ml）、60%以上精子有活力。嚴重的少精症（<5ｘ106/精液標本）見於原發性或繼發性性腺功能低下症。3．生化全套  包括肝功能、腎功能、血脂及相關檢查，對了解患者全身情況及其他異常有幫助。4．頭顱蝶鞍區影像學檢查  包括CT或MRI，對區別繼發性男性性腺功能低下症的原因很有幫助。5．性染色體檢查  鑒定患者性染色類型，對確定患者染色體性別起決定性作用，若為47,xxy或47,xxy/46,xy則可以診斷為Klinefelter綜合征。6．腕、肘部X線片骨齡  觀察骨齡是否與年齡相一致，間接判斷性腺發育程度。7．垂體前葉（腺垂體）功能測定，包括ACTH-F，TSH-T3、T4、GH等，確定為單純性腺或垂體前葉多系統功能受損。（三）其他1．血漿T、DHT比例測定協助確定5α-還原酶缺乏症之診斷。2．SRY鑒定，確定患者是否「真」男性。3．睾丸活檢，確定小睾丸，異位睾丸病變性質。4．LHRH興奮試驗、hCG興奮試驗協助確定相關靶腺的潛在功能。

LH和FSH均↑T↓LH和FSH↓T↓LH和FSH↓T↓PRL↑↓

圖1-5-4-1男性性腺功能低下症診斷流程三、治療措施（一）雄激素的臨床應用1．適應症  原發性性腺功能減退症，雄激素替代治療，促進男性第二性徵發育和合成代謝；繼發性男性性腺功能低下症，經LHRH脈衝式治療或LH、FSH聯合治療，療效不滿意者；嬰幼兒時期陰莖過小，短期（如2-3個月）應用有利於陰莖發育。2．製劑和方法（1）口服法： 常用十一酸睾酮（安特爾，安雄，Tu），80～160mg/d。（2）肌注法： 丙酸睾酮25～50mg,肌注，2/周；庚酸睾酮（TE），100～200mg，肌注，2～3周1次；Tu（注射劑）200mg，肌注，3～4周1次。（3）皮膚貼劑： 有陰囊貼和非陰囊貼劑。（4）植入睾酮3．安全及副作用問題（1）紅細胞增多症：對多數病人僅輕度增高，不影響治療；但對紅細胞增多症患者禁用。（2）肝臟損害： 烷基化睾酮（如甲基睾丸素）口服有引起膽汁鬱積性黃疸等，甚至發生肝臟腫瘤的報告，現在基本不用。其他製劑對肝臟一般是安全的。（3）前列腺增生和前列腺癌： 睾酮治療可使患者前列腺較治療前稍大，但仍未超過正常男子大小；對已確診為前列腺癌病人則禁用雄激素。（4）血脂代謝： 生理性睾酮治療可降低總膽固醇（TC）和低密度膽固醇（LDL-C），但對高密度膽固醇（HDL-C）可能有降低傾向。一般認為，補充外源性睾酮是安全的。（二）LHRH脈衝式治療或hCG+HMG聯合治療1．適應症  LHRH脈衝式皮下注射適用Kallmann綜合征和IHH；hCG+HMG聯合治療適用於Kallmann綜合征、IHH及垂體性性腺功能低下症。2．製劑和方法（1）LHRH 10ug皮下注射脈衝，每90 min 1次，治療3-6個月以上。（2）hGG 1500u～2000u肌注，每周2次；hCG1500u～2000u+HMG 75u 肌注，每周2次。以上治療3-6個月以上。3．合理性  對Kallmann綜合征及IHH，分別選用用以上方法治療，不僅可能促進患者睾丸產生雄激素，促進男性化，而且還可能促進睾丸曲細精管發育，產生精子而恢復生育功能。4．安全性及副作用  以上兩種治療方法安全，副作用小。（三）原發病和特殊病的處理1．原發病的治療  對於下丘腦、垂體等部位腫瘤、需採用外科手術、γ刀治療或放療；對外源性藥物所致性腺功能低下症需停用相關藥物。2．對完全性雄激素抵抗綜合征，需切除睾丸，用雌激素替代治療促進女性化，並對外生殖器按女性矯形手術。3．對5α-還原酶缺乏症治療，除進行尿道下裂修補外，尚需用DHT治療，爭取嬰幼兒時期治療，但長期治療的後果及副作有尚待觀察。

切除睾丸雌激素治療

皮膚(DHT)貼劑

Noonan征雄激素抵抗征52-還原酶缺陷

46,xy性染色體LH和FSH均↑T↓

手術治療抗炎症

垂體腫瘤惡性腫瘤炎症創傷

HRH脈衝式治療hcG+MMG治療雄激素治療

Kallmann征IHH垂體發育不全

溴隱亭治療手術治療γ-刀治療

垂體泌乳素瘤

頭顱MRI(+)頭顱MRI(-)

頭顱MRI

LH和FSH均↓T↓頭顱MRI(+)PRL↑↑

性激素全套初診：男性第二性徵發育不良

雄激素替代治療

Klinefelter征46,xx男性手術治療γ-刀治療垂體瘤(非泌乳素瘤)溴隱亭治療

特發性高泌乳素血症47,xxy47,xxy/46,xyLH和FSH均↓1T↓PRL↑或↑↑

頭顱MRI(+)PRL↑頭顱MRI(-)PRL↑↑

頭顱MRI

圖1-5-4-2男性性腺功能低下症治療流程圖四、預後評價對繼發性男性性腺功能低下症，首先選用LHRH脈衝式皮下注射治療或hGH+HMG聯合治療。根據作者的研究，對Kallmann和IHH（14例）用LHRH 10ug皮下注射，每90 min 1次脈衝，連續3-12個月以上，總有效率達86%，表現為體力增加，青春發育，睾丸體積增大，陰莖變長，並有2例有精子生成。作者對64例低促性腺激素性男性性腺功能低下症用hCG1500u肌注，2/周，或hCG1500u+HMG75u肌注，2/周，連續治療6個月以上，結果第二性徵改善，性激素升高，以睾丸體積增大為判斷標準，總有效率81.2%， hCG+HMG組伏於hCG組，部分病人有精子生成。對原發性男性性腺功能低下症，用雄激素治療可以明顯改善低雄激素狀態，體力增強，性慾也提高。但對於希望恢復生育力則是不可能。五、最新進展和展望男性性腺功能低下症中，尚有許多疾病的病因和發病機制不清，特別是某些先天性異常綜合征、先天性睾丸發育異常疾病、激素合成異常，雄激素受體及受體後障礙等，隨著分子生物學和基因檢測技術提高而有所發展。有關LHRH脈衝式注射泵治療，因器械和材料等存在著不足之處，故在國內尚難進一步推廣，盼望這方面技術有突破。
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