中國2型糖尿病早期強化降糖策略中磺脲類藥物應用思考

05-30

作者：廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）內分泌科賴水青鄺建

糖尿病治療的主要目標是通過良好的代謝控制預防慢性併發症、提高患者生活質量和延長壽命。2008年以來，多項探討2型糖尿病強化降糖的大型臨床研究及其後續隨訪結果陸續發布，提示早期強化降糖可以顯著降低遠期微血管併發症，並且在一定程度上改善大血管併發症的進展，減緩心血管事件的發生。因此，針對早期或新診斷患者，給予早期強化降糖治療，是優化血糖管理的重要策略之一。

一、強化降糖的內涵與時機

1.強化治療的內涵：

糖尿病強化治療與血糖強化治療、胰島素強化治療三個概念有著密切的內在聯繫。一般而言，廣義的糖尿病強化治療是指以預防和延緩血管併發症為目的，對糖尿病進行全面的強化管理，包括控制血糖、降血壓、調節血脂、抗凝、控制體重等。血糖強化治療是以血糖達標為目的，採取個體化降糖方案，使患者血糖水平盡量接近正常並維持長期理想的血糖控制。胰島素強化治療強調血糖強化治療的方式方法，是其重要組成部分。本文重點討論血糖強化治療即強化降糖。

2.強化降糖的時機：

針對新診斷糖尿病患者的研究證實，空腹血糖（FPG）≥8.3 mmol/L，胰島素分泌逐漸喪失代償能力，餐後分泌水平下降；FPG≥11.1 mmol/L，空腹胰島素水平下降；而FPG超過13.9 mmol/L後，胰島素分泌將被完全抑制。長期高血糖可導致β細胞中胰島素基因的轉錄和表達障礙，同時也影響β細胞特定基因的表達，促進β細胞凋亡或轉化。而短期高血糖暴露僅影響β細胞的胰島素胞吐功能或胰島素儲存，β細胞對葡萄糖的感知能力受損是暫時和可逆的。

另一方面，英國前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）提示在新診斷且無心血管合併症等基礎狀態良好的人群中儘早實施強化降糖，可降低遠期微血管併發症和心血管疾病及死亡風險，而糖尿病治療和血管保護行動:百普樂與達美康緩釋片對照評估研究（Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation，ADVANCE）/控制糖尿病心血管風險行動（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）等研究納入病程較長且基礎狀態較差的患者未觀察到強化降糖的獲益。因此，從保存β細胞功能和預防遠期併發症的角度出發，強化降糖治療應在糖尿病新診斷或病程早期及時啟動。

二、早期強化降糖方案

中國大慶研究、糖尿病患者健康行動(Action for Health in Diabetes, LookAHEAD)研究、UKPDS、甘精胰島素初始干預轉歸研究（Outcomes Reduction with an Initial Glargine Intervention，ORIGIN）等大型臨床研究提供了多種早期強化降糖治療方案參考，包括強化生活方式干預、口服藥方案、胰島素方案以及口服藥聯合胰島素方案。近年來多項研究也在早期患者中驗證了上述幾種不同強化降糖方案的臨床療效。

1.短期強化降糖方案：

Weng等[8]納入新診斷的糖尿病患者（FPG為10.8~11.5 mmol/L），隨機接受胰島素泵（CSII）、每日多次胰島素注射或口服藥強化方案至血糖恢復正常維持2周後停葯，結果顯示三組患者血糖的改善效果相當，均在一定程度上保存了β細胞功能，並且使部分患者達到無葯血糖緩解（1年緩解率51.1%比44.9%比26.7%），胰島素強化治療的緩解率更高。

一項研究納入糖化血紅蛋白（HbA1c）8%~12%的新診斷患者，給予胰島素強化或口服藥方案治療，直至HbA1c<7%、胰島素總量<10 U/d或治療時長達12周後停葯。兩種方案降低HbA1c療效相當，胰島素組血糖控制率更高（1年：58.1%比33.3%，2年：51.4%比21.4%）。Natalia等的研究中平均病程14.6個月的T2DM患者（FPG 6.9 mmol/L，HbA1c 6.6%）採用強化生活方式干預聯合藥物治療（二甲雙胍、阿卡波糖及甘精胰島素）8或16周，相比標準糖尿病治療（標準生活方式干預），在治療8、16周及研究結束後12周糖尿病緩解率均更高。

2.短期強化後續方案：

早期強化治療周期一般為2周~3個月，之後需要結合血糖緩解情況轉換後續方案。Lingvay等探討採用胰島素聯合口服藥強化治療3個月後血糖正常的患者，繼續接受胰島素聯合二甲雙胍或三種口服藥聯用方案維持治療3年，兩種方案均可實現良好血糖控制，β細胞功能保持效果相當。Cheng等研究在47例嚴重高血糖的T2DM患者接受10~14 d短期胰島素強化治療後，隨機分組接受二甲雙胍為基礎的口服藥方案或甘精胰島素治療6個月，兩組HbA1c均顯著降低，兩組β細胞功能改善相當。之後甘精胰島素也轉換為二甲雙胍為基礎的口服藥方案，6個月後兩組血糖均控制良好。但Chen等的研究得到了不同的結論，患者在短期胰島素強化治療後血糖控制不理想，進而轉換為中效胰島素治療，6、12個月後血糖控制優於轉換為口服藥治療。

3.早期強化降糖方案的選擇策略：

如上所述，早期強化降糖策略包括兩個階段：2周~3個月短期強化及強化後續方案。對於早期如新診斷患者一般可根據血糖水平選擇個體化方案，即空腹血糖尚可的患者（FPG<7 mmol/L，HbA1c<7%）,強化生活方式干預有助於改善胰島素抵抗，保存β細胞分泌功能，有效控制血糖；當空腹血糖水平>11 mmol/L（或HbA1c>9%），患者胰島素分泌被明顯抑制，此時啟動胰島素強化方案不僅可以快速糾正高糖狀態解除糖毒性，且有利於部分恢復和保存β細胞功能；血糖水平中度升高的患者（FPG 7~11 mmol/L，或HbA1c7%~9%），可以選擇口服藥單葯、口服藥聯合、口服藥聯合胰島素或胰島素多段/胰島素泵治療。

關於後續方案的選擇，對於強化治療後血糖緩解的患者，僅需要維持飲食運動等生活方式干預，血糖控制仍然不佳但β細胞功能尚可（如C肽≥1.5 nmol/L）的患者，在二甲雙胍基礎上聯合磺脲類，或以磺脲類為主的單葯或聯合治療可作為優選方案。其他後續方案包括序貫胰高血糖素樣肽1受體激動劑治療，甘精胰島素治療等方案的臨床效果（包括血糖控制和β細胞的影響）評估也會陸續揭曉，將對短期強化後續方案的選擇給予更多的啟示。

磺脲類藥物在早期強化治療中佔有重要地位。真實世界研究提示，二甲雙胍和/或磺脲類是早期患者（新診斷或病程<1年，FPG 7.5 mmol/L，HbA1c 7.3%）最常選用的治療方式。

三、磺脲類藥物在中國2型糖尿病早期強化降糖治療中的應用

磺脲類藥物是最為經典的降糖藥物之一，上市60年以來獲得廣泛的臨床驗證，特別在中國2型糖尿病早期強化治療中佔有不可或缺的地位。

1.作用機制：

磺脲類藥物主要通過胰腺內和胰腺外雙重作用機制降低血糖。磺脲類藥物與β細胞膜上的SUR1受體特異性結合，依賴KATP途徑促進內含胰島素原的囊泡內容物外吐完成胰島素分泌過程；研究顯示，格列美脲還可以結合胰島素分泌顆粒膜上的gSUR受體以非KATP依賴的途徑刺激胰島素分泌；體外研究顯示，新型磺脲類藥物可同時改善第一時相和第二時相胰島素分泌。磺脲類的胰腺外作用主要表現為獨特的擬胰島素和胰島素增敏作用。經格列美脲治療的2型糖尿病患者,在血糖控制平穩的情況下，穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）顯著降低。

2.療效與安全性：

磺脲類可強效、快速降糖，單葯治療可降低HbA1c 1.51%,聯合不同作用機制的口服降糖藥物治療可降低HbA1c 1.62%，可在較短時間內解除高糖毒性，特別適宜用於中等程度血糖升高的早期強化降糖方案；總體耐受性良好，新型磺脲類藥物低血糖和體重增加風險較傳統磺脲類更低；磺脲類可使血糖快速達標，且性價比高，因此具有衛生經濟學和依從性優勢。

3.用於中國早期強化治療的循證證據：

UKPDS、ADVANCE等大型臨床研究中，磺脲類藥物是經典的強化降糖用藥，顯示了理想的降糖療效和安全性。中國2型糖尿病患者β細胞功能減退較胰島素抵抗更為明顯，體重較輕，空腹及餐後血糖均較高。在尚留存部分β細胞功能的早期患者中，促泌劑可使血糖儘快達標，快速解除糖毒性，特別對於病程<5年、願意遵循生活方式干預的患者群體。磺脲類藥物在中國2型糖尿病患者早期強化降糖管理中亦積累了豐富的經驗和證據。

（1）單葯治療：格列美脲治療中國2型糖尿病患者療效和安全性（efficacy and safety of glimepiride as initial treatment in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus，GREAT）研究納入391例新診斷2型糖尿病患者（FPG 7.0~10.0 mmol/L，HbA1c 60%~80%），起始格列美脲治療16周，根據空腹血糖水平調整劑量。結果顯示，患者HbA1c水平自8.6%顯著降低至6.9%（P<0.001），60.9%患者血糖達標（HbA1c<7%），空腹血糖和餐後血糖分別降低2.3 mmol/L和4.4 mmol/L（P<0.001）。對人群基線特徵的探索性分析顯示，病程更短、基線血糖水平更低、穩態模型β細胞功能（HOMA-β）和2 h胰島素（2 h INS）更高、HOMA-IR更低的患者血糖達標更容易，提示早期啟動磺脲類治療具有明顯臨床價值。Zhang等對47例新診斷2型糖尿病患者（FPG 7.0~13.9 mmol/L，HbA1c 6.5%~10.0%）起始格列齊特或瑞格列奈治療也可顯著改善空腹血糖、餐後血糖及餐後胰島素分泌（P<0.05）。

（2）聯合治療：如前，Weng等在新診斷的糖尿病患者口服藥強化方案中使用的即為磺脲類和/或二甲雙胍，取得了理想的降糖和β細胞保護效果。汪敏等評估了格列美脲聯合二甲雙胍方案短期內強化治療新診斷T2DM患者[FPG（13.92±2.08）mmol/L，HbA1c（11.82±1.79）%]的療效。12周強化治療後FPG、餐後2 h血糖、HbA1c均顯著下降；HOMA-IR下降、HOMA-β升高；血脂異常改善（均P<0.01）。

Chen等評估新診斷T2DM患者（FPG 7.0~10.0 mmol/L，HbA1c 6.0%~8.0%）隨機接受格列齊特緩釋片聯合二甲雙胍與二甲雙胍單藥方案療效的比較，16周後，兩組降糖效果相似，但聯合治療組改善內皮祖細胞的數量及功能的效果更為顯著（P=0.003）。

上述研究證實磺脲類聯合治療可以作為一個有效的早期強化降糖方案，在短期內解除高糖毒性進而過渡到長期降糖方案中去。

4.用於早期強化後續方案的循證證據：

Yang等進行的一項隨機對照研究納入125例新診斷2型糖尿病患者給予胰島素聯合二甲雙胍強化治療14 d，血糖達標後選擇含胰島素（基礎或預混胰島素）的治療方案或磺脲類單葯後續方案治療3個月後隨訪，三組血糖較基線均明顯改善，磺脲類後續治療組HOMA-β在3個月時由基線1.79%升高至6.34%（P<0.05），且β細胞功能維持至1年，正在進行的相關研究將增加更多的循證證據。

綜上所述，早期強化降糖是2型糖尿病管理的重要策略。口服降糖藥物，尤其磺脲類藥物，是新診斷T2DM早期血糖強化治療方案的有效選擇之一，也是胰島素強化治療後，未緩解或緩解後加重的後續血糖治療方案的重要組成。臨床治療中結合患者實際情況選擇有效、可及、可長期接受和依從性高的強化降糖方案，對持續改善患者血糖控制、達到預防慢性併發症、提高患者生活質量和延長壽命至關重要。

來源：中華糖尿病雜誌,2017,9( 10 ): 662-664.

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